3D-ASL在缺血性腦梗死中的研究進展

陳雛陽，劉 芬，方向軍

腦梗死發(fā)病率逐年升高，具有很高的致死致殘率，一旦發(fā)病，準(zhǔn)確定義疾病所處的時期、搶救缺血半暗帶、爭取責(zé)任血管的再通以及建立良好的側(cè)枝循環(huán)是治療的關(guān)鍵。MRI具有較高的軟組織分辨力，在腦梗死中的應(yīng)用中較其它影像學(xué)方法更具優(yōu)勢。DWI是目前唯一能夠無創(chuàng)性檢測活體組織內(nèi)水分子擴散運動的MRI功能成像技術(shù)，能夠早期發(fā)現(xiàn)病變，但不能顯示腦血流灌注異常；DSC-PWI能夠檢測出腦血流灌注的異常，但因依賴血腦屏障的完整性、需要注入對比劑、磁敏感偽影干擾大等諸多因素使其應(yīng)用受到了一定限制；動脈自旋標(biāo)記技術(shù)(arterialspinlabeling，ASL)由Detre等[2]在1992年首次提出，相比于傳統(tǒng)的灌注成像，采用動脈血中的水分子作為內(nèi)源性示蹤劑，不依賴血腦屏障，可以真實地反映血流灌注狀態(tài)；無創(chuàng)、安全、可重復(fù)性強；3D-ASL是在傳統(tǒng)ASL的基礎(chǔ)上，采用三維容積式掃描，能有效克服平面回波成像(EchoPlanarImaging,EPI)所帶來的運動偽影和磁敏感偽影，較常規(guī)ASL應(yīng)用范圍更廣，定位更精確，信噪比更高[3]。目前主要應(yīng)用在顱內(nèi)腫瘤[4-5]、腦血管疾病[6]、腦功能病變[7]等領(lǐng)域；現(xiàn)主要對3D-ASL在缺血性腦梗死中的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1在缺血性腦梗死診斷中的優(yōu)勢

急性缺血性腦梗死的發(fā)生發(fā)展大致分為三個時期，第一期是局部血液動力學(xué)狀態(tài)的改變，眾所周知，腦血流灌注壓在一定范圍內(nèi)波動時，腦血管可以通過自動調(diào)節(jié)功能維持局部腦血流量的正常穩(wěn)定，腦血管這種通過局部代償性舒張或收縮以維持局部腦血流量相對穩(wěn)定的能力稱為腦循環(huán)儲備力(cerebralcirculationreserve，CCR)，此期由于CCR發(fā)揮作用，幾乎沒有明顯臨床癥狀；第二期是CCR失代償性低灌注造成神經(jīng)元功能改變，局部腦血流量下降超過代償范圍，細胞膜電活動消失，突觸傳遞障礙，進入“貧困灌注”，這一期可持續(xù)數(shù)年，臨床上可表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作(Transientischemicattack,TIA)，部分患者可能在此期出現(xiàn)側(cè)枝循環(huán)；當(dāng)CBF持續(xù)減低，將出現(xiàn)細胞缺血缺氧，腺嘌呤核苷三磷酸(adenosinetriphosphate,ATP)生成減少甚至衰竭，一旦Na+K+泵衰竭，Na+將大量潴留細胞內(nèi)進而導(dǎo)致細胞水腫等一系列瀑布效應(yīng)，此時進入第三期，神經(jīng)元發(fā)生不可逆的形態(tài)學(xué)改變，即腦梗死。有學(xué)者[8]將前兩個時期稱為腦梗死前期，因為腦血液動力學(xué)異常、局部低灌注形成、腦局部缺血和腦梗死的最終發(fā)生是一個整體事件，所以腦梗死前期是相對于腦梗死發(fā)生以后而言的。

常規(guī)的MRI序列在診斷缺血性腦梗死中存在一定的局限性，在超急性期腦梗死無明顯特征性改變。DWI主要用于急性和超急性腦梗死的診斷，有報道稱于腦組織缺血27分鐘即可發(fā)現(xiàn)病灶，但在腦梗死前期[8]，DWI未能顯示異常信號改變；既往我們認(rèn)為腔隙性腦梗死多是由于供血區(qū)域細小血管自身的閉塞所致，隨著臨床及影像學(xué)的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)大動脈粥樣硬化病變也可導(dǎo)致深穿支動脈區(qū)域的腔隙性梗死[9]，即DWI能顯示梗死病灶，但并不能區(qū)分責(zé)任血管。腦梗死時，病灶中心區(qū)域神經(jīng)元細胞完全壞死，而邊緣區(qū)存在一些因缺血短暫功能喪失，但細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)相對完整，仍具有基本代謝功能，經(jīng)治療后有望恢復(fù)功能的神經(jīng)細胞，這部分區(qū)域定義為缺血半暗帶[10](ischemicpenumbra，IP)，DWI無法準(zhǔn)確辨認(rèn)這一區(qū)域。DSC-PWI對于腦血流灌注異常較敏感，可通過四個參數(shù)綜合分析血流動力改變情況，其參數(shù)包括：相對腦血容量(relativecerebralbloodvolume，rCBV)、相對腦血流量(relativecerebralbloodflow，rCBF)、平均通過時間(meantransittime，MTT)及達峰時間(timetopeak，TTP)，但需要引入外源性對比劑，對于對比劑過敏、腎功能不全等有絕對或相對禁忌征的患者，其應(yīng)用受到了限制，且可重復(fù)性差。在血腦屏障(blood-brainbarrier，BBB)受損患者，由于受對比劑滲透性影響，DSC-PWI的準(zhǔn)確性不高，然而腦梗死后再灌注的新生血管缺乏完善的血腦屏障，甚至在TIA患者，尤其是血管狹窄的TIA患者血腦屏障異常亦并不少見[11]，這都使DSC-PWI的診斷準(zhǔn)確性受到影響。

正如ASL技術(shù)的發(fā)明者Detre[6]所說，ASL采用可以自由擴散的水分子作為內(nèi)源性示蹤劑，是唯一可與PET(PositronEmissionComputedTomography，正電子發(fā)射型計算機斷層顯像)15O水相媲美的灌注技術(shù)。國內(nèi)、外多名學(xué)者亦通過大量研究證明ASL技術(shù)在檢測腦組織的血流灌注情況的準(zhǔn)確性，其在腦梗死前期對于腦血流異常灌注的檢出與DSC-PWI無異，但ASL具有更高的敏感性[11]，有助于發(fā)現(xiàn)DWI與MRA均為陰性的灌注異常[12]。張水霞等[13 ]在對32名缺血性腦梗死患者研究中指出ASL顯示異常灌注(低灌注或高灌注)的概率較DSC-PWI高，且主要體現(xiàn)在顯示高灌注中，這可能與病灶區(qū)血腦屏障破壞、新生毛細血管缺乏完整血腦屏障、側(cè)枝循環(huán)開放以及自發(fā)或治療后的血管再通有關(guān)。PET是目前確定IP范圍的金標(biāo)準(zhǔn)[14]。BokkersRP等[15]研究表明ASL所測CBF值與PET結(jié)果相吻合，因此，ASL提示的低灌注區(qū)域與DWI高信號的不匹配區(qū)域可作為急性期確定IP存在的影像學(xué)依據(jù)。標(biāo)記后延遲時間(post-labelingdelay，PLD)是ASL最重要的參數(shù)之一，不同PLD對ASL所測得的CBF值具有一定的影響[16]。選擇稍短的PLD可提高檢查敏感性，更容易發(fā)現(xiàn)病變，選擇稍長的PLD可提高檢查的特異性，更能真實地反映實際灌注血流量，包括側(cè)枝循環(huán)情況[17-18]，與DSC-PWI相比，在BBB被破壞的梗死區(qū)域能夠更真實地顯示再灌注情況。

腦梗死區(qū)域血流量主要由兩部分組成，一為病變血管到達該區(qū)域的血流，通常稱之為前向血流(antegradeflow)；如果有側(cè)支血管開放，則另一部分由交通動脈或者軟腦膜吻合動脈到達該區(qū)域的血流構(gòu)成，因為這種血流方向與正常血流方向相反，所以也稱之為逆向血流(retrogradeflow)[19]。目前對于前向血流以及側(cè)枝循環(huán)的評價均為定性評價或者半定量評價，ASL最突出的優(yōu)點在于可以在無創(chuàng)條件下對腦血流量進行絕對定量，在選擇相對短的PLD時測算的早到血流與DSA前向血流評級具有相關(guān)性，而相對長的PLD情況下測算的延遲到達血流與DSA側(cè)枝循環(huán)評分具有相關(guān)性，因此通過不同PLD的選擇或許可以對前向血流及側(cè)枝循環(huán)進行量化[20]。

2在缺血性腦梗死療效評估及預(yù)后判斷中的應(yīng)用

目前臨床治療過程中，發(fā)病早期于溶栓時間窗內(nèi)進行溶栓治療獲益的患者不足3%[21]。當(dāng)局部血管嚴(yán)重狹窄或閉塞時，并不一定導(dǎo)致神經(jīng)組織的壞死和功能缺失[22]，機體可以通過開放側(cè)枝循環(huán)等方式維持血液動力學(xué)穩(wěn)定，保證局部血氧供應(yīng)，但側(cè)枝循環(huán)新生血管通常需要數(shù)天才能開放。有學(xué)者[21]認(rèn)為側(cè)支循環(huán)良好的患者，即使超過溶栓時間窗，如無明顯溶栓禁忌，仍可酌情進行溶栓治療。Marks與ChenWL等[24-25]研究表明，良好的側(cè)支循環(huán)與梗死區(qū)的最終面積、臨床神經(jīng)功能缺失程度及臨床溶栓治療后發(fā)生再灌注情況密切相關(guān)。

Wang等[11]研究表明：ASL較DSC-PWI能更敏感顯示再灌注信息。在ASL-CBF圖提示的低灌注區(qū)周圍、皮層及皮層下匍匐狀高灌注信號是由于梗死區(qū)域動脈血液流速減慢或血液經(jīng)過冗長的側(cè)枝血管到達該區(qū)域，被標(biāo)記的血液中的水分子滯留于血管內(nèi)而顯示的高灌注假象，即動脈內(nèi)穿行偽影(arterialtransitartifact，ATA)[26]，其反映的是延遲的動脈血液到達。有學(xué)者[27]認(rèn)為ATA的出現(xiàn)與供血血管再通及側(cè)枝循環(huán)均有關(guān)，而另一些學(xué)者[26]則認(rèn)為ATA的高灌注信號有別于再通后的高灌注，而只與側(cè)枝循環(huán)建立有關(guān)，兩者研究結(jié)論有一定出入；從ATA形成的原理來看，責(zé)任動脈發(fā)生病變后導(dǎo)致的血流速度減慢與側(cè)枝血管到達病變區(qū)域時間延長均可表現(xiàn)為ATA，但無論是血管再通還是側(cè)枝建立，均表明缺血區(qū)具有一定量的血液供應(yīng)，大量研究[27-28]表明ATA的出現(xiàn)與近期良好預(yù)后相關(guān)。

然而，Wang等[11]認(rèn)為腦梗死后高灌注增加了出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagictransformation，HT)的風(fēng)險，其反映的是血管受損的情況；但ZhangG等[27]的研究表明急性大面積腦梗死患者出現(xiàn)高灌注，甚至SWI提示小出血灶出現(xiàn)，其預(yù)后仍較低灌注患者好，前者主張將ASL出現(xiàn)高灌注作為臨床停止溶栓治療的一項重要參考指標(biāo)，后者則提倡在出現(xiàn)大面積高灌注和腦出血時，不再采取溶栓及強效抗凝治療。因此不難看出，ASL在急性缺血性腦梗死中對于發(fā)現(xiàn)病灶區(qū)域高灌注具有一定的臨床價值，但目前對于高灌注的具體成因尚存在一定爭議。結(jié)合高灌注出現(xiàn)的時間點及臨床治療經(jīng)過等因素可能有利于更準(zhǔn)確把握高灌注出現(xiàn)的意義。

3在缺血性腦梗死預(yù)防中的應(yīng)用

缺血性腦血管病中約40%短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者最終發(fā)展為腦卒中，而對TIA患者進行早期干預(yù)治療，再發(fā)卒中發(fā)病率可下降約80%[29-30]。但在實際臨床工作中，由于缺乏診斷依據(jù)，部分無明顯器質(zhì)性改變的TIA患者被漏診，但約1/3的TIA患者將進展為腦缺血損害，出現(xiàn)腦梗死。既往我們采用DWI與MRA結(jié)合的方法輔助診斷TIA，但這一方式在無明顯動脈狹窄的TIA患者的診斷中存在缺陷，因為其可能對局部缺血灌注減低存在明顯低估[17]。ASL可以有效評估灌注減低情況，診斷DWI及MRA均為陰性的TIA患者[12]。根據(jù)2011年“短暫性腦缺血發(fā)作的專家共識”，及早對TIA患者進行干預(yù)可以有效降低腦梗死的發(fā)病率。這對于腦卒中的一級預(yù)防至關(guān)重要。

在臨床工作中，我們將病變大小在2～20mm的梗死病灶稱為腔隙性腦梗死，但當(dāng)我們在給出這樣一個影像學(xué)診斷時，往往意味著這樣的梗死是由相應(yīng)供血區(qū)域細小血管自身閉塞所致，即我們通常所說的小血管病變；隨著臨床及影像學(xué)的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死并不都是局部穿支動脈閉塞所致，而有可能是由于這些穿支動脈的載體動脈粥樣硬化導(dǎo)致相應(yīng)穿支動脈口狹窄或閉塞所致[9]，盡管在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為腔隙性腦梗死，但責(zé)任血管卻是大血管。區(qū)分大、小血管病變對于臨床治療意義重大，大血管病變的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，而小血管病變在病理上則是由于血管壁玻璃樣變或纖維素樣壞死，兩者病理基礎(chǔ)不同，治療方式也不同。KohnoN等[31]國內(nèi)外多名學(xué)者的研究表明：腔隙性腦梗死患者ASL大部分呈陰性改變，僅少數(shù)可以發(fā)現(xiàn)局灶性灌注減低，這可能與這一部分腔隙性腦梗死僅累及小血管，而小血管本身血流量少，ASL信噪比較低，不易檢出有關(guān)。其次，也可能與腔隙性腦梗死多發(fā)生于腦白質(zhì)區(qū)域，而腦白質(zhì)血流量少，本身存在生理低灌注有關(guān)[18]。而大血管病變造成的灌注異常通常表現(xiàn)為該血管流域內(nèi)成片的低灌注改變，這在大量研究中得到證實。LouX等[32]學(xué)者在對多名無癥狀及有癥狀的大腦中動脈狹窄患者的腦血流灌注的研究中表明：狹窄側(cè)CBF值較對側(cè)明顯減低，且無癥狀組的大腦中動脈狹窄患者在PLD2.5s所測的CBF值較PLD1.5s所測的CBF值明顯增高，這表明局部存在良好的代償。對于無癥狀組的大腦中動脈狹窄患者而言，他們發(fā)生卒中的風(fēng)險比有癥狀組的大腦中動脈狹窄患者要明顯減低，這可能與側(cè)枝循環(huán)的建立相關(guān)[33]。所以即使DWI上僅提示腔隙性腦梗死甚至正常，ASL仍可以敏感發(fā)現(xiàn)該區(qū)域可能存在大血管病變。因此，通過DWI及ASL聯(lián)合分析，能避免我們僅根據(jù)形態(tài)學(xué)上的腔隙性腦梗死而盲目認(rèn)為僅為小血管病變并采用只針對小血管病變的治療方式，這對于腦卒中的二級預(yù)防意義重大。

4小結(jié)與展望

ASL作為一種無創(chuàng)的灌注成像方式，近年來已逐漸應(yīng)用于臨床并取得初步成果。與傳統(tǒng)的DSC-PWI相比，ASL無需注入對比劑即可反映灌注信息，這對于一些不能使用對比劑的患者具有重要的臨床價值；且ASL不依賴血腦屏障，在一些血腦屏障被破壞的病灶區(qū)域能更真實反映灌注情況。ASL與其他灌注方式相比，最突出的不足是信噪比較低，對于造成局部灌注異常的責(zé)任血管的分辨欠滿意，但隨著近年來新的改良技術(shù)的出現(xiàn)，如血管編碼動脈自旋標(biāo)記技術(shù)、流速選擇性動脈自旋標(biāo)記技術(shù)等[34]，通過對單根血管進行標(biāo)記，能更直觀反映灌注行為，如可分辨ATA血液灌注來源于責(zé)任血管還是側(cè)枝循環(huán)，這都將使ASL在缺血性腦梗死中的應(yīng)用前景更加廣闊。