血管外周脂肪組織與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的研究進(jìn)展

杜智超 綜述，姜 睿 審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，四川瀘州 646000）

隨著社會(huì)及經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，人群的膳食結(jié)構(gòu)及生活方式發(fā)生了重大改變，肥胖的患病率急劇上升[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示：肥胖既是獨(dú)立疾病，又是心腦血管疾病、高血壓、糖尿病等慢性病的重要誘因。肥胖患者血管周圍脂肪組織（perivascular adipose tissue，PVAT）明顯高于正常人。PVAT位于血管外膜的外部，生理情況下對(duì)血管有支撐作用，其與外膜之間沒(méi)有結(jié)構(gòu)或組織屏障，有利于分泌物直接向血管內(nèi)皮細(xì)胞滲透。分泌物中包含的脂肪因子通過(guò)不同的信號(hào)途徑和化學(xué)介質(zhì)發(fā)揮作用，例如通過(guò)活化內(nèi)皮衍生因子調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，促進(jìn)血管平滑肌舒張、內(nèi)皮細(xì)胞增生及誘導(dǎo)新生血管生成。病理狀態(tài)下大量堆積的脂肪壓迫血管，對(duì)其造成機(jī)械影響及脂肪因子分泌失衡，影響內(nèi)皮細(xì)胞的合成和分泌，參與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血管氧化應(yīng)激及炎癥。

1 生理狀態(tài)下PVAT對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響

生理狀態(tài)下，PVAT通過(guò)分泌脂肪因子調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，影響血管平滑肌的舒張，且促進(jìn)血管內(nèi)膜損傷后的內(nèi)皮細(xì)胞增生，并有抗炎作用。目前發(fā)現(xiàn)PVAT產(chǎn)生的脂肪因子有50多種，研究較多的脂肪因子包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素及趨化素等。根據(jù)它們對(duì)細(xì)胞因子的作用分為促炎類(如瘦素)和抗炎類(如脂聯(lián)素和腎腺髓質(zhì)素)，但有一些脂肪因子分類不夠明確(如抵抗素)，因?yàn)槠溥€可以由其他類型細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)分泌，參與全身炎癥反應(yīng)。PVAT的分子和細(xì)胞反應(yīng)的炎性變化不同于內(nèi)臟、皮下脂肪組織或外膜，該脂肪組織具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和功能特征。從之前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素的水平降低與人類內(nèi)皮功能障礙相關(guān)。瘦素可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞ERK1/2激活，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移[2]。脂聯(lián)素是一種特異性蛋白質(zhì)，可以通過(guò)與靶細(xì)胞膜上的脂聯(lián)素受體結(jié)合參與多個(gè)生理過(guò)程。

1.1 促進(jìn)血管平滑肌舒張

血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascular endothelium cell，VEC）是血管內(nèi)膜表面的一層單層細(xì)胞，直接接觸血液成分和組織，其分泌的許多活性物質(zhì)，包括一氧化氮（NO）、前列腺素I2(PGI2)、前列腺素E2（PGE2）、內(nèi)皮素（ET）、血管緊張素等均具有調(diào)節(jié)血管平滑肌舒縮的作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌脂溶性的NO通過(guò)彌散方式進(jìn)入血管平滑肌內(nèi)，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使cGMP含量增加，從而通過(guò)對(duì)平滑肌細(xì)胞膜上K+、Ca+通道的調(diào)節(jié)使平滑肌細(xì)胞舒張[3]。

PVAT分泌網(wǎng)膜素通過(guò)激活內(nèi)皮源性NO介導(dǎo)大鼠離體主動(dòng)脈血管平滑肌的舒張從而調(diào)節(jié)血管的功能。用A型脂肪酸抑制劑可改善載脂蛋白(apo)E-/-小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性松弛。脂聯(lián)素通過(guò)其受體AdipoR1和AdipoR2激活磷酸腺苷活化蛋白激腦（AMPK），促進(jìn)eNOS磷酸化使NO生成增多[4]，從而松弛血管平滑肌，降低血管張力，增加微循環(huán)通透性，這有利于基質(zhì)成分的改變和內(nèi)皮細(xì)胞遷移。敲除脂聯(lián)素基因小鼠的主動(dòng)脈血管內(nèi)皮依賴性血管舒張功能降低。

1.2 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生

脂聯(lián)素是重要的血管保護(hù)因子，通過(guò)與四氫生物蝶呤(BH-4)的結(jié)合促進(jìn)eNOS耦合，改善人血管中的氧化還原狀態(tài)，同時(shí)促進(jìn)PI3K/AKT介導(dǎo)的eNOS磷酸化，直接作用動(dòng)脈及靜脈的氧化還原狀態(tài)。血管損傷后氧化應(yīng)激增加導(dǎo)致過(guò)氧化物4-HNE的釋放，通過(guò)過(guò)氧化物酶增生物活化受體-γ(PPAR-γ)依賴機(jī)制增加脂聯(lián)素的表達(dá)。脂聯(lián)素可能通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路在血管內(nèi)膜損傷后促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生[5]：采用小鼠頸總動(dòng)脈血管內(nèi)膜損傷模型，檢測(cè)損傷處血管組織脂聯(lián)素的表達(dá)情況，ELISA顯示血管內(nèi)膜損傷時(shí)脂聯(lián)素升高，阻斷脂聯(lián)素使內(nèi)皮細(xì)胞增生水平下降。由于脂聯(lián)素基因敲除小鼠脂肪細(xì)胞的脂聯(lián)素表達(dá)量較野生型小鼠脂肪細(xì)胞明顯降低，其通過(guò)旁分泌進(jìn)入臨近血管組織的脂聯(lián)素量也明顯下降，血管組織內(nèi)AKT及PI3K的磷酸化產(chǎn)物水平功能明顯降低，提示脂聯(lián)素的促血管內(nèi)皮細(xì)胞增生的作用是通過(guò)上調(diào)PI3K/AKT信號(hào)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

1.3 誘導(dǎo)新生血管形成

內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的CMKLR1受腫瘤壞死因子-α、IL-1β和IL-6等促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，CMKLR1和PVAT分泌的趨化素（Chemerin）促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和毛細(xì)血管形成，它們是生成新生血管的關(guān)鍵。Chemerin/CMKLR1通過(guò)促進(jìn)P38絲裂原活化蛋白激酶、ERK1/2和蛋白激酶B的磷酸化，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和新生血管的形成[6]。Chemerin還能增加基質(zhì)金屬白蛋酶活性，使其降解細(xì)胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)人血管內(nèi)皮功能性血管生成。

2 不同病理狀態(tài)下PVAT對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能影響

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙指內(nèi)皮細(xì)胞在病理因素（如高血脂、氧自由基、吸煙、高血流切應(yīng)力等）刺激下發(fā)生內(nèi)皮功能異常，主要表現(xiàn)為血管張力調(diào)節(jié)障礙和黏附分子的表達(dá)異常[7]。內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放的內(nèi)皮衍生松弛因子（endothelium derived relaxing factor，EDRF）發(fā)生改變時(shí)引起血管內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)減弱甚至消失。EDRF的主要成分NO合成分泌減少或活性降低，可引起血管痙攣、異常收縮、血栓形成及血管增生。黏附分子表達(dá)異?？蓪?dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表面的高黏附性，黏附于內(nèi)皮的單核細(xì)胞遷移至動(dòng)脈內(nèi)皮下間隙，分化、攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，這與動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2.1 動(dòng)脈粥樣硬化

病理狀態(tài)下，PVAT的脂肪細(xì)胞擴(kuò)張、缺氧，使其分泌功能異常，異常分泌的脂肪因子通過(guò)彌散方式進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能。通過(guò)NK/MAPK活化的幾種脂肪因子可明顯損害血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能：抵抗素可以通過(guò)氧化應(yīng)激、p38途徑顯著降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)和NO的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[8]。血漿A型脂肪酸可能通過(guò)脂質(zhì)損傷eNOS激活加重血管內(nèi)皮功能障礙[9]。脂聯(lián)素可減少通過(guò)腫瘤壞死因子(TNF)-α刺激表達(dá)的內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子與單核細(xì)胞的黏附，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中棕櫚酸誘導(dǎo)生產(chǎn)的超氧陰離子或過(guò)氧化氫(ROS)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS磷酸化[10]，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，減少其NO的合成和分泌，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞舒張障礙。由PVAT分泌的Chemerin，是一種趨化蛋白，作用于人急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞系-1源性巨噬細(xì)胞后，與細(xì)胞膽固醇代謝相關(guān)的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1和CD36基因及蛋白的表達(dá)均受抑制，細(xì)胞內(nèi)總膽固醇含量和脂質(zhì)小滴的數(shù)量明顯增加，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提示Chemerin可促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)皮部位，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞、引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、參與動(dòng)脈粥樣硬化的起始階段。

2.2 肥胖

肥胖患者伴隨慢性系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)PVAT中炎性基因的表達(dá)，減少抗炎脂肪因子的生成，加重血管的炎癥反應(yīng)。PVAT通過(guò)傳遞信號(hào)到內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)血管炎癥。A型脂肪酸是血管炎癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)增強(qiáng)血脂誘發(fā)的炎癥在肥胖相關(guān)的心血管疾病中發(fā)揮作用。過(guò)度表達(dá)的瘦素能升高AS炎癥生物標(biāo)志物的表達(dá)而增加亞臨床系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的AS風(fēng)險(xiǎn)[11]。高脂喂食的肥胖大鼠存在主動(dòng)脈血管重構(gòu)，PVAT來(lái)源的瘦素通過(guò)激活ERK1/2級(jí)p38信號(hào)通路導(dǎo)致血管平滑肌增殖，參與血管重塑，引起肥胖相關(guān)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[12]。此外PVAT通過(guò)分泌脂聯(lián)素，減少TNF-α表達(dá)，使體內(nèi)ROS表達(dá)增加，導(dǎo)致體內(nèi)過(guò)多氧自由基形成，介導(dǎo)血管氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷。增加旁分泌因子如抗蛋白，瘦素，細(xì)胞因子（IL-6和TNF-α）和趨化因子的產(chǎn)生，這些脂肪細(xì)胞衍生因子啟動(dòng)和協(xié)調(diào)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、減少血管保護(hù)性因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。

2.3 高血壓

自發(fā)性高血壓的PVAT對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用減弱，PVAT這種功能異?？赡苁歉哐獕翰⊙芄δ墚惓５牟±砘A(chǔ)之一。高血壓時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)形態(tài)學(xué)和功能學(xué)的改變：數(shù)目、容量、大小、形態(tài)均有所改變，PVAT釋放的舒張因子減少且降低了內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)收縮物質(zhì)的反應(yīng)性，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的舒張功能減退[13]：通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)比在苯腎上腺素的同等刺激下，正常血壓大鼠PVAT組的收縮力明顯低于裸血管組，可見(jiàn)PVAT能降低血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)收縮物質(zhì)的反應(yīng)性；而高血壓組大鼠在苯腎上腺素的刺激下，PVAT亞組的收縮力與裸血管組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），由此推斷高血壓時(shí)PVAT對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的舒張功能的保護(hù)作用受損。

2.4 糖尿病

糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞直接與循環(huán)中高糖、血脂紊亂等代謝異常接觸，產(chǎn)生損傷，激活炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，表達(dá)各種黏附因子和細(xì)胞因子，促進(jìn)AS的發(fā)展[14]。PVAT分泌的多種脂肪因子與內(nèi)皮細(xì)胞激活相關(guān)：脂聯(lián)素基因敲除小鼠的動(dòng)脈內(nèi)膜損傷后的重塑過(guò)程中，通過(guò)PVAT給予重組脂聯(lián)素，能夠明顯抑制損傷動(dòng)脈新生內(nèi)膜的形成[15]，且動(dòng)脈內(nèi)膜損傷小鼠和大鼠動(dòng)脈內(nèi)膜均可上調(diào)PVAT的TNF-α、IL-6、PAL-1和MCP-1等炎性反應(yīng)因子的表達(dá)水平，說(shuō)明PVAT與內(nèi)管內(nèi)皮細(xì)胞的作用是相互的，內(nèi)皮功能障礙可以誘導(dǎo)PVAT分泌功能的異常，發(fā)生炎性反應(yīng)的PVAT又能加重內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。

3 PVAT與勃起功能障礙的關(guān)系

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是指陰莖不能達(dá)到和維持足夠勃起以獲得滿意的性生活[16]。器質(zhì)性ED的危險(xiǎn)因素包括：高血壓、高血脂、糖尿病、冠狀動(dòng)脈和外周血管疾病等。PVAT與血管內(nèi)皮細(xì)胞關(guān)系緊密，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能狀況又與多種心血管疾病有聯(lián)系，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，引起內(nèi)皮細(xì)胞層滲透增強(qiáng)、增加白細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的黏附、增加內(nèi)皮下膽固醇積累，伴隨生長(zhǎng)因子和趨化因子增多等一系列反應(yīng)導(dǎo)致血管收縮和平滑肌增生可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，而動(dòng)脈粥樣硬化能導(dǎo)致陰莖海綿體動(dòng)脈血流減少，是引起勃起功能障礙發(fā)病的重要機(jī)制[17]。此外，目前已有研究發(fā)現(xiàn)肥胖狀態(tài)下機(jī)體下丘腦弓狀核促性腺激素（GnRH）分泌呈下降趨勢(shì)[18]，通過(guò)下丘腦-垂體-睪丸軸（HPT軸）影響雄性生殖功能導(dǎo)致ED[19]。因此，盡管目前缺乏PVAT與ED直接聯(lián)系的證據(jù)，但進(jìn)一步了解PVAT在不同生理、病理狀態(tài)下對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響機(jī)制，可能有助于深入了解ED發(fā)生機(jī)制。

4 結(jié) 論

PVAT作為一種特殊的脂肪組織通過(guò)分泌脂肪因子調(diào)節(jié)和影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能及結(jié)構(gòu)，生理狀態(tài)下可促進(jìn)血管平滑肌舒張、內(nèi)皮細(xì)胞增生及誘導(dǎo)新生血管生成，不同病理狀態(tài)下PVAT通過(guò)分泌脂肪因子影響內(nèi)皮細(xì)胞功能參與相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展，這為將來(lái)治療包括ED在內(nèi)的多種疾病提供一個(gè)新的研究方向。

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