對比劑腎損傷的評估和預(yù)防的研究進(jìn)展

施 超 周玉杰 秦 政 胡成平

根據(jù)中國大陸冠心病介入治療注冊數(shù)據(jù)，目前每年冠心病介入病例的平均增長率為10%～15%。用于冠狀動脈顯影的對比劑的使用也同時增加，作為并發(fā)癥之一的對比劑腎損傷，其名稱歷經(jīng)對比劑腎病(contrast-induced nephropathy, CIN)、對比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI)，是醫(yī)源性急性腎衰竭的第三大原因，人群總發(fā)生率在0.6%～2.3%，高危人群中可達(dá)40%[1]。近年來對CI-AKI的發(fā)病機(jī)制、評價指標(biāo)和預(yù)防措施，無論是從基礎(chǔ)、還是臨床隨機(jī)對照試驗，都做了很多研究。本文主要就CI-AKI風(fēng)險評估和預(yù)防的相關(guān)研究新進(jìn)展做一綜述。

1.定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)定義 CI-AKI是與應(yīng)用碘對比劑相關(guān)的、突然的腎功能惡化，盡管在大多數(shù)患者中血清肌酐(SCr)的升高是一過性的，但會造成病死率和入院率的增加[2]。

(2)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2012 年歐洲提高腎臟病整體預(yù)后工作組(KDIGO)急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)臨床實踐指南，將CI-AKI定義為：使用對比劑48h 內(nèi)，SCr升高26.52μmol/L或較基礎(chǔ)值升高50%，或尿量在至少6h后<0.5 mL·kg-1·h-1；除外長期行腹膜透析或血液透析的患者，以及其他引起急性腎功能損害的因素[3]。

2.風(fēng)險評估

(1)指標(biāo) 目前臨床上主要采用檢測SCr水平作為CI-AKI的診斷指標(biāo)，但SCr通常在使用對比劑24h后才開始升高；在AKI中，腎臟早期的損傷部位在腎小管，而表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，eGFR)并未受到明顯影響，所以SCr水平往往滯后于腎功能的損傷、不能反映腎臟損傷的實際情況，且SCr極易受到如年齡、性別、體重、肌肉代謝水平、蛋白攝入水平等的影響。因此，尋求早期、特異、靈敏的腎小管損傷標(biāo)志物對臨床診斷CI-AKI有著極為重要的意義。以下為近年來發(fā)現(xiàn)的幾種具有預(yù)測價值的生物標(biāo)志物：

1)胱抑素-C(Cystatin-C，CysC) CysC是一種所有的有核細(xì)胞都能穩(wěn)定產(chǎn)生的小分子量的胱氨酸蛋白酶抑制劑。由于其分子量小，CysC幾乎完全被腎小球濾過，再經(jīng)腎小管重吸收，且腎小管不分泌、也不通過腎小管排泄。已有研究表明[4]，對于eGFR的評估CysC更優(yōu)于SCr，而且CysC能夠更敏感的反應(yīng)腎功能的急性損傷。目前關(guān)于CysC對CI-AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷價值存在不同觀點，Anand等[5]研究發(fā)現(xiàn)，24h內(nèi)CysC升高≥10%是早期識別CI-AKI的可靠指標(biāo)(敏感性100%，特異性77.89%)。

2)中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)運(yùn)載蛋白 (neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL) NGAL屬于載脂蛋白超家族，生理狀態(tài)下腎組織很少表達(dá)，當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞受損時，NGAL則在腎單位表達(dá)增多。Kafkas等[6]針對100例擇期心臟介入治療患者，通過檢測血、尿中NGAL基線值，以及對比劑使用后6h、24h及48h的NGAL標(biāo)本，并同時抽取SCr和血清CysC，研究對比發(fā)現(xiàn)尿液NGAL對早期CI-AKI的診斷價值潛在優(yōu)于SCr。

3)腎損傷因子1(kidney injury molecule 1，KIM-1) KIM-1是位于近曲小管上皮細(xì)胞膜上的一種I型跨膜糖蛋白，正常情況下，KIM-1在腎組織表達(dá)量很少，幾乎檢測不到，但在缺血性和中毒性急性腎損傷動物模型中早期均可在腎近曲小管檢測到其過度表達(dá)。Akdeniz等[7]在對3 200例行冠狀動脈造影患者研究中發(fā)現(xiàn)，相對比SCr，尿KIM-1在CIN組介入治療后6h顯著升高(P<0.01)，而在非CIN組變化幅度小(P=0.107)。由于KIM-1在尿液中可長時間保持穩(wěn)定，是一種很有前景的早期預(yù)測AKI的生物學(xué)指標(biāo)。

(2)風(fēng)險評分 目前公認(rèn)的CI-AKI的危險因素包括：慢性腎功能不全病史[腎小球濾過率(eGFR)<60 mL·min-1·1.73 m-2]、糖尿病、充血性心力衰竭、7d內(nèi)再次接觸碘對比劑、脫水狀態(tài)、低血壓、高齡(>75歲)、使用大劑量對比劑、貧血、合并使用腎毒性藥物等。早在2004年，Mehran等[8]就提出應(yīng)用患者一般特征和相關(guān)操作來對CI-AKI發(fā)生的風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測評估，包括慢性充血性心力衰竭、低血壓、使用IABP各5分，年齡>75歲為4分，貧血、糖尿病各3分，慢性腎病(eGFR在40～60 mL·min-1·1.73 m-2為2分，20～40 mL·min-1·1.73 m-2為4分，<20 mL·min-1·1.73 m-2為6分，對比劑劑量使用每100mL為1分。通過對5 571例入院行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)患者的檢測和隨訪，提出預(yù)測CI-AKI發(fā)生風(fēng)險的Mehran風(fēng)險評分：評分≤5、6～10、11～16和≥16分的發(fā)生風(fēng)險分別為7.5%、14.0%、26.1%、57.3%。近年來，隨著臨床醫(yī)師對CI-AKI的不斷重視，圍術(shù)期充分水化已逐漸成為常規(guī)，通過減少腎毒性藥物的使用和術(shù)后早期監(jiān)測腎功能，CI-AKI的發(fā)生率較前大大降低，尤其是在因冠心病行擇期PCI術(shù)的人群中。但在因急性冠狀動脈綜合征 (acute coronary syndrome,ACS)行急診PCI的患者中，由于預(yù)防措施不充足，適于該類人群的風(fēng)險預(yù)測顯得尤為重要。陳紀(jì)言等[9]比較關(guān)于急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者急診PCI術(shù)后發(fā)生CI-AKI的風(fēng)險評分，包括Mehran、Chen、Gao、ACEF/AGEF(年齡、腎功能、左心室射血分?jǐn)?shù))和全球急性冠狀動脈事件登記(GRACE)評分，通過對442名行急診PCI的患者分別應(yīng)用上述6類評分方法，平均隨訪3年主要心血管不良事件(MACEs)和全因病死率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACEF和AGEF評分(即主要利用左心室射血分?jǐn)?shù))的風(fēng)險預(yù)測價值相對最佳。另一項薈萃分析[10]篩選出16項試驗的10種風(fēng)險預(yù)測模型，通過對各種模型篩選、校正和再分類的檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)目前存在的CI-AKI風(fēng)險模型仍處于早期發(fā)展階段，僅適用于經(jīng)動脈造影的冠狀動脈診療方式中，而行靜脈造影和冠狀動脈CT等使用對比劑的其他人群中CI-AKI的發(fā)生同樣值得高度關(guān)注。目前應(yīng)當(dāng)提高臨床醫(yī)師對風(fēng)險模型更新的關(guān)注和應(yīng)用，在此基礎(chǔ)上通過明確各項評分指標(biāo)，建立起能改善臨床策略和患者預(yù)后的新模型。

3.發(fā)病機(jī)制 CI-AKI的發(fā)病機(jī)制仍未明確。目前認(rèn)為，CI-AKI主要是由于對比劑的使用引起腎臟血流動力學(xué)的改變(腎血管收縮導(dǎo)致的腎髓質(zhì)缺血)以及對腎小管上皮的直接毒性作用。Seeliger等[11]提出CI-AKI形成的學(xué)說：腎髓質(zhì)的高滲環(huán)境把對比劑集聚在腎小管和腎小球血管里，通過增加液體粘度，減少髓質(zhì)腎小管和血管里的液體量；降低的液體流速增加對比劑對腎小管上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮的毒性接觸時間，進(jìn)而破壞細(xì)胞、產(chǎn)生氧自由基。最終，髓質(zhì)血管收縮造成缺氧缺血。

4.預(yù)防措施 目前對CI-AKI尚無特異性的治療手段, 重在預(yù)防。嚴(yán)格掌握造影適應(yīng)證、注意CI-AKI的危險因素、盡量減少對比劑使用劑量、避免短期內(nèi)重復(fù)使用對比劑、嚴(yán)密監(jiān)測患者腎功能、避免同時使用腎毒性藥物、積極糾正心力衰竭、休克等成為重要措施。而對于有高危因素的患者，應(yīng)盡量避免行造影檢查。目前研究廣泛的包括水化(包括0.9%氯化鈉、碳酸氫鈉和N-乙酰半胱氨酸)、他汀類藥物以及其他新藥對CI-AKI的防治。

(1)充分水化 歐美均將圍術(shù)期水化寫入心血管病指南中，水化能使預(yù)防CI-AKI獲益已達(dá)到普遍共識：水化通過增加尿流率，降低對比劑在腎小管中的濃聚，并且加快其排泄，從而減少腎小管上皮細(xì)胞暴露于對比劑的直接毒性環(huán)境[12]。目前主要針對不同的水化方案存在爭議，包括水化溶液的種類、水化劑量和給液速度等。

1)水化溶液的選擇 一項納入353例穩(wěn)定腎病的隨機(jī)對照、單盲試驗顯示，在行冠狀動脈造影的輕-重度腎功能不全的患者中，使用碳酸氫鈉(NaHCO3)靜脈水化并不優(yōu)于氯化鈉(NaCl)[13]。PRESERVE研究[14]為目前最大規(guī)模的針對NaHCO3或/和乙酰半胱氨酸與造影劑相關(guān)腎臟損害的多中心隨機(jī)對照研究，共納入5177例計劃接受血管造影的腎臟并發(fā)癥高?；颊?，2×2析因設(shè)計試驗，隨機(jī)給予靜脈1.26% NaHCO3或靜脈0.9% NaCl，以及口服5天乙酰半胱氨酸或口服安慰劑。結(jié)果顯示：NaHCO3組出現(xiàn)主要終點事件率為4.4%(OR=0.93，P=0.62)，乙酰半胱氨酸組中出現(xiàn)主要終點事件率為4.6%(OR=1.02，P=0.88)，對于存在高危腎損害風(fēng)險的患者，NaHCO3或/和乙酰半胱氨酸并不能降低90天腎損害相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率。N-乙酰半胱氨酸(NAC)以其清除氧自由基和改善內(nèi)皮依賴的血管收縮發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。一項納入3 277例患者、43個隨機(jī)對照試驗的薈萃分析顯示：與對照組相比，NAC組降低CI-AKI風(fēng)險的優(yōu)勢比為66.6%[15]。由于單一藥物并不能對CI-AKI的預(yù)防發(fā)揮顯著作用，近幾年，多項前瞻性的試驗旨在研究聯(lián)合2種藥物的預(yù)防作用。一項跨國、多中心隨機(jī)對照試驗(CONTRAST)旨在研究高劑量口服NAC聯(lián)合NaHCO3靜脈水化對發(fā)生CI-AKI的降低作用，該研究共納入548例行冠狀動脈造影或介入治療的輕度腎功能不全的患者，分為單純口服NAC和靜脈NaHCO3以及聯(lián)合治療，結(jié)果顯示3組治療CI-AKI的發(fā)生率無明顯差異[16]。

2)水化劑量和速度 美國放射學(xué)會和歐洲泌尿系放射學(xué)會發(fā)布的官方指南共同推薦：對AKI高風(fēng)險的患者，應(yīng)給予圍術(shù)期至少6h、1.0～1.5 mL·kg-1·h-1的速度預(yù)防性靜脈水化[17-18]。然而在實際操作時，需要結(jié)合理想的臨床標(biāo)志物指導(dǎo)水化。在POSEIDON研究中，Brar等[19]證實利用左心室舒張末壓指導(dǎo)水化在預(yù)防CI-AKI中的有效性。對于慢性心力衰竭患者，指南推薦控制性水化以避免急性肺水腫的發(fā)生。但水化不充分又會增加CKD患者發(fā)生CI-AKI的幾率。對此陳韻岱等[20]研究證實了利用中心靜脈壓指導(dǎo)水化在CKD和慢性心力衰竭患者中預(yù)防CI-AKI的安全和有效性。在健康受試者中，0.9%氯化鈉溶液以1mL· kg-1·h-1的速度給予12h，則通過腎單位的對比劑量減半；若以5mL·kg-1·h-1的速度，則減至1/10。因此，高流量水化是目前水化研究的新靶點。陳紀(jì)言等牽頭開展的全國多中心前瞻性對照研究(TIME/TIMING)旨在評價高危慢性腎病患者快速短時間水化(3mL·kg-1·h-1術(shù)前1h～術(shù)后4h)、長時間水化(1mL·kg-1·h-1術(shù)前12h～術(shù)后12h)及口服水化的有效性與安全性，該研究目前已完成患者納入，相信結(jié)果將為高?；颊逷CI后預(yù)防CI-AKI的水化策略提供強(qiáng)有力的臨床證據(jù)。

(2)他汀類藥物 在CKD人群中，他汀對腎功能的保護(hù)作用以及降低該人群中心血管事件的發(fā)生已經(jīng)得到證實。近年來，多項臨床隨機(jī)對照試驗表明他汀對CI-AKI的發(fā)生具有保護(hù)作用，可能的機(jī)制為：抑制炎癥反應(yīng)，減少對腎小管細(xì)胞的毒性作用；減少內(nèi)皮素合成，改善腎臟灌注不足；增加NO合成，減少氧自由基，改善內(nèi)皮功能，促進(jìn)腎功能的恢復(fù)；NO還能舒張腎小球出入球小動脈，從而使得腎小球濾過率增加。目前研究重點為觀察早期大劑量他汀類藥物對CI-AKI的預(yù)防保護(hù)作用。在PRATO-ACS研究[21]中，將既往未服用過他汀類藥物、接受PCI的非ST段抬高ACS患者隨機(jī)分為他汀組和對照組：他汀組給予瑞舒伐他汀首劑40mg、20mg/d，對照組住院期間不服用他汀、出院后給予阿托伐他汀40mg/d；結(jié)果表明：他汀組CI-AKI發(fā)病率顯著降低(OR=0.38，95%CI：0.20～0.71，P<0.01)，同時30d后腎功能持續(xù)降低的發(fā)生率更小，6個月后發(fā)生死亡和心肌梗死的概率更低。韓雅玲等[22]在對合并糖尿病和慢性腎臟病患者的CI-AKI研究(TRACK-D)中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，實驗組(造影前2d、后3d給予瑞舒伐他汀10mg)CI-AKI和心力衰竭的發(fā)生率更低。NAPLES II試驗[23-24]發(fā)現(xiàn)：強(qiáng)化他汀治療組CI-AKI發(fā)生率較低(OR=0.22，95%CI：0.07～0.69，P<0.01)。

(3)對比劑的選擇 對比劑滲透壓的發(fā)展歷經(jīng)高滲(約5～7倍于血漿滲透壓)如泛影葡胺、低滲(約2倍于血漿滲透壓)如碘普羅胺、再到等滲(與血漿滲透壓相等)如碘克沙醇。如今，高滲對比劑因其明確劣效性被摒棄。然而，對于高?；颊邔Ρ葎┑倪x擇臨床上仍沒有定論，國際指南和國內(nèi)共識也只是推薦使用二者，卻并未強(qiáng)調(diào)何種。在既往NEPHRIC[25]、RECOVER[26]、CARE[27]、DIRECT[28]等多項前瞻性、隨機(jī)對照試驗研究中發(fā)現(xiàn)，等滲和低滲對比劑在不同人群中預(yù)防CI-AKI的結(jié)果并無定論。隨著對研究CI-AKI的不斷深入，目前人們逐漸把眼光轉(zhuǎn)向?qū)Ρ葎┑恼硿?、分子結(jié)構(gòu)和毒性等綜合理化特性，而這需要更多大型的隨機(jī)對照試驗來指導(dǎo)臨床實踐。

5.展望 綜上所述，目前預(yù)防CI-AKI發(fā)生的確切有效方法仍是減少對比劑的使用劑量和圍術(shù)期水化。加強(qiáng)在中國人群中對短期大劑量他汀類藥的應(yīng)用安全性、強(qiáng)化水化以及相關(guān)新型藥物的大樣本研究，未來有望使CI-AKI的發(fā)生率降至更低。