項目管理在新藥研發(fā)中的應用

何小琳

（北京協(xié)和藥廠，北京 102600）

項目是指在一定資源約束下，為創(chuàng)造獨特的產(chǎn)品或服務而進行的一次性努力。具有整體性、一次性、獨特性、生命周期性、約束性特征[1]。項目管理是管理學的一個應用分支學科，需要多學科協(xié)作，實質(zhì)就是在有限的資源條件下，以最高效的方式完成特定的任務，通過各種方法、系統(tǒng)、人員結(jié)合在一起，在規(guī)定的時間、預算和質(zhì)量目標范圍內(nèi)完成項目的各項工作[2]。項目管理將復雜事情化繁為簡，應用于新藥研發(fā)時，可按項目管理協(xié)會（PMI）定義的流程之一執(zhí)行：啟動、計劃、執(zhí)行、控制、關(guān)閉，即項目啟動、項目計劃、項目執(zhí)行、項目控制、項目完結(jié)。

1 項目啟動

總則：以市場為導向，結(jié)合自身實際，篩選項目。彼得·杜拉克曾說過：“產(chǎn)品研發(fā)是一個企業(yè)不斷發(fā)展壯大的力量源泉，產(chǎn)品研發(fā)的價值不在其本身內(nèi)容的新奇，而在于其在市場中的成功與否”。產(chǎn)品研發(fā)主要將眼光放在顧客的需求上，并把這種需求與公司的技術(shù)與技能結(jié)合起來，然后把機遇轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品。

2016年國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布化學藥品注冊分類改革工作方案，為鼓勵新藥創(chuàng)制，嚴格審評審批，提高藥品質(zhì)量，促進產(chǎn)業(yè)升級，對當前化學藥品注冊分類進行改革，對新藥進行重新分類，1類：境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥。指含有新的結(jié)構(gòu)明確、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。2類：境內(nèi)外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成份的基礎上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應證等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。對新藥的審評審批，在物質(zhì)基礎原創(chuàng)性和新穎性基礎上，強調(diào)臨床價值的要求，其中改良型新藥要求比改良前具有明顯的臨床優(yōu)勢中括號[3]。這份文件，為企業(yè)產(chǎn)品立項指明了方向，需以臨床需求為導向。有臨床需求，就有市場。因為新藥研發(fā)耗損率非常高，周期長，投資大，風險高，大多數(shù)新藥開發(fā)都以失敗告終，所以做好研發(fā)第一步，項目可行性分析至關(guān)重要，可從立項調(diào)研和知識產(chǎn)權(quán)角度出發(fā)，保證產(chǎn)品立項可實施性。

1.1 產(chǎn)品立項調(diào)研管理 目前臨床熱門藥用領(lǐng)域，按人群可分為兒童用藥、特殊人群用藥；按用途可分抗腫瘤抗癌藥物、神經(jīng)性疾病藥物、心腦血管藥物、抗感染抗炎藥物。企業(yè)需面向市場，做好市場調(diào)研。市場調(diào)研具體展開為產(chǎn)品功效、適應證、安全性、質(zhì)量可控性、價格、包裝、品牌等。結(jié)合藥品的開發(fā)周期和開發(fā)難度，內(nèi)部團隊能力和外部助力，確定產(chǎn)品可執(zhí)行性。目前改良型新藥占新藥申報比例絕大多數(shù)，在市場上已有一定基礎的1類新藥基礎上開發(fā)，其難度，周期、成本等均有優(yōu)勢，既能降低開發(fā)失敗率，又能迅速打開市場，不失為企業(yè)優(yōu)先考慮的方向。

1.2 產(chǎn)品知識產(chǎn)權(quán)管理 近幾年，隨著總局進行大刀闊斧改革和創(chuàng)新，中國醫(yī)藥行業(yè)進行發(fā)展新時代。2017年，中國加入ICH，專利鏈接制度、橙皮書、專利期限補償、數(shù)據(jù)保護制度，開始為中國醫(yī)藥人所熟知。進入2018年，國務院常務會議于4月12日明確了藥品數(shù)據(jù)保護制度和專利期限補償制度，又于4月26日發(fā)布了數(shù)據(jù)保護實施辦法的征求意見稿。專利鏈接制度由專利挑戰(zhàn)和侵權(quán)訴訟兩條主線構(gòu)成，既通過獎勵政策鼓勵仿制藥廠發(fā)起專利挑戰(zhàn)，又通過批準等待期制度為原研藥一方贏得利益。企業(yè)在新藥研發(fā)中重視新藥研發(fā)的專利申請和數(shù)據(jù)保護，將產(chǎn)品的無形資產(chǎn)最大化，保證產(chǎn)品在研發(fā)或者上市后經(jīng)濟價值，同時，對于已有專利或數(shù)據(jù)的，做好規(guī)避，避免后期可能出現(xiàn)的糾紛，為產(chǎn)品研發(fā)順利進行保駕護航。

2 項目計劃

總則：按相關(guān)要求，制訂項目戰(zhàn)略計劃，包括項目進度和項目質(zhì)量管理計劃，以確定項目的整體框架和關(guān)鍵質(zhì)量考核指標及時間指標等。

2.1 項目進度計劃 制訂一個完善的項目計劃，有必要對項目進行逐級分解，將項目不斷分化，直至最小目標為止。“工作分解結(jié)構(gòu)”（WBS）是分解項目常用的方法。新藥研發(fā)完整的生命周期分4個階段：藥學研究、非臨床研究、臨床研究、新藥申報及后續(xù)工作。藥學研究包括產(chǎn)品信息調(diào)研、前期設備物料等準備、處方篩選、工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究；新藥臨床前研究，具體包括藥理、毒理、藥代謝等；臨床研究包括I期臨床試驗、II期臨床試驗、III期臨床試驗、IV期臨床試驗；通過WBS進行計劃拆分，并從中設立里程碑事件，作為項目的重要節(jié)點。以WBS為基礎，以項目的特點、技術(shù)經(jīng)濟條件、估計的活動時間、資源需求等作為依據(jù)，就可以制定出項目進度計劃[4]。

2.2 項目質(zhì)量管理計劃 建立完善的質(zhì)量標準體系，有助于新藥研發(fā)的各個環(huán)節(jié)提供嚴謹?shù)募夹g(shù)指導。與新藥研發(fā)相關(guān)的技術(shù)指導文件，包括ICH指導原則Q系類（質(zhì)量），S系類（安全）、E系類（有效性）、M系類（綜合學科）；各國藥典-中國藥典、美國藥典、歐洲藥典等；各項技術(shù)指導原則，如《化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導原則》、《化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導原則》等；《藥品管理法》中相關(guān)規(guī)定、GLP、GCP等。這些是建立新藥研發(fā)質(zhì)量管理計劃的依據(jù)。在項目的不同階段，參考不同的質(zhì)量管理文件，提高開發(fā)效率。

3 項目執(zhí)行

總則：以注冊法規(guī)貫穿藥品生命周期。藥品是一種特殊的商品，安全、有效、質(zhì)量可控是核心要求，其生命周期有自身的規(guī)律性，ICH質(zhì)量部分指南“藥物開發(fā)”（第2版（Q8（R2））對生命周期的定義為：“一個產(chǎn)品從開始研發(fā)到上市，直至產(chǎn)品終止的所有階段”[5]。注冊不是被動的等待試驗結(jié)果，應與研發(fā)負責人員一起用注冊的標準規(guī)劃和指導研發(fā)[6]。藥品研究機構(gòu)以實現(xiàn)注冊法規(guī)貫穿藥品研發(fā)的生命周期的方式，通過注冊人員在企業(yè)與監(jiān)管部門之間搭建溝通的橋梁，實現(xiàn)政策法規(guī)及時傳遞與解答，協(xié)助藥品研究人員與國家藥品審評專家、藥品注冊管理部門溝通，有助于藥品研發(fā)有的放矢，以法規(guī)為依托，在符合法規(guī)要求前提下，不走彎路，縮短研發(fā)時間，降低研發(fā)成本，提高研發(fā)成功率。

4 項目控制

總則：采用項目風險管理理念，結(jié)合有效的人員組織管理體系，控制項目進度。

4.1 研發(fā)過程的風險管理 項目啟動前應分析確定質(zhì)量目標檔案（QTPP），質(zhì)量目標即質(zhì)量風險，可通過組織質(zhì)量風險評估活動，系統(tǒng)地識別和確定QTPP，并識別影響QTPP實現(xiàn)的因素，對潛在的風險因素進行分析，確定藥品的CQAs（關(guān)鍵質(zhì)量屬性），如含量測定，含量均一性，溶出度、有關(guān)物質(zhì)；CPPs（關(guān)鍵工藝參數(shù)），如生產(chǎn)設備，工藝過程控制等。同時對影響CQAs/CPPs的因素進行風險管理，如原輔料理化性質(zhì)（溶解性、晶型、粒度、吸濕性、流動性等），原輔料配比、原輔料之間的相容性和與包裝材料之間的相容性、包裝密封系統(tǒng)地材質(zhì)、規(guī)格等特性。同時在研發(fā)階段引入GMP管理，尤其對研發(fā)階段發(fā)生的偏差及變更進行詳細追蹤、調(diào)查并記錄，形成完整的調(diào)查體系，并制定風險評估調(diào)查報告，便于工藝和質(zhì)量追蹤及再評估。

4.2 人員組織構(gòu)建管理 組建研發(fā)產(chǎn)品的多功能小組，按工作介入情況，分為小組組長、核心小組成員、外圍小組成員?？刹捎寐氊煼峙渚仃噲D幫助明確人員職責，組長負責領(lǐng)導管理項目，制定項目計劃及預算，確定項目小組成員及職責，合理分配項目組員工作任務；同時定期與管理層匯報項目組工作計劃完成情況，計劃執(zhí)行過程中出現(xiàn)的問題及協(xié)調(diào)、處置情況，尤其在“里程碑事件”完成之后對整個項目進行總體評審。核心小組成員，負責研發(fā)過程具體實施，制定任務目標，定期向組長匯報項目進展。外圍小組成員，對項目開發(fā)提供輔助資源，如物料采購、設備咨詢、財務管理等，協(xié)同配合項目實施。組員之間實現(xiàn)橫向和縱向的有效溝通，共同推進項目進展。同時項目組應建立項目績效考核制度，合理制定評估項，做到公平公正，激發(fā)組員積極性。

5 項目完結(jié)

總則：建立健全的文件管理體系，確保項目研發(fā)生命周期可追溯性。項目的最后階段為資料歸檔和總結(jié)。建立系統(tǒng)的文件管理、技術(shù)檔案管理、質(zhì)量記錄管理體系，通過對研發(fā)生命周期記錄的管理，保證原始記錄的真實性、可靠性、完整性，更好地用于注冊文件的收集匯總。項目完結(jié)時，做好總結(jié)歸納，為后期的項目管理提供經(jīng)驗和借鑒。

6 結(jié)語

新藥研發(fā)任重而道遠，要研發(fā)成功，需企業(yè)的技術(shù)儲備和技術(shù)積累，而不是“突發(fā)奇想”，需要企業(yè)長期研發(fā)過程，而不是“一時沖動”，需要企業(yè)團隊合作，而不是“單打獨斗”，需要企業(yè)的科學規(guī)范化系統(tǒng)，而不是“人治為主”，所以，建立一套合理合適的項目管理體系是必不可少的。實踐證明，項目管理應用于藥品研發(fā)可幫助企業(yè)清晰明了地從整體上把控項目，為企業(yè)研發(fā)助力，為醫(yī)藥行業(yè)助力，為人類健康事業(yè)助力。