CYP3A5基因多態(tài)性的臨床研究進(jìn)展

羊仙

（浙江省杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院，浙江 杭州 322300）

0 引言

藥物在人體中應(yīng)用包括吸收、代謝和清除三大途徑，人體具有明顯個體差異性，同種藥物在不同人體中起效劑量、藥物作用、用藥風(fēng)險存在一定差異。隨著藥學(xué)科學(xué)發(fā)展，藥物基因以基因、分子水平分析藥物在人體中代謝特點，為臨床用藥發(fā)揮重要指導(dǎo)作用。CYPs在人體中包括CYP1、CYP2、CYP3三種類型，CYP3型為其中最為重要亞群，其中包括CYP3A43、CYP3A7、CYP3A5及CYP3A4四種類型，而CYP3A5、CYP3A4基因共同參與人體中約50%常見藥物代謝[1]。本文將CYP3A5基因多態(tài)性在臨床中與常用藥物研究進(jìn)行綜述如下。

1 CYP3A5基因多態(tài)性

CYP3A5基因在人體第7號常染色體上，包含13個外顯子和502個氨基酸，長度為31.8kb。CYP3A5基因極其所在家族基因多在肝外表達(dá)，常見腎、肺、前列腺、乳腺等。研究指出，CYP3A5基因至少擁有一個CYP3A5 1等位基因才能轉(zhuǎn)錄、編碼出CYP3A5蛋白[2]。CYP3A5基因多態(tài)性以其核酸多態(tài)性為主要表現(xiàn)，于上世紀(jì)末最早被發(fā)現(xiàn)，后在SNP位點相繼發(fā)現(xiàn)在編碼區(qū)相關(guān)位點上存在CYP3A5相關(guān) 2、3、4、6、7、8、9、10型等，其中CYP3A5*3為影響CYP3A5蛋白表達(dá)差異主要基因型，為臨床中研究熱點[3]。CYP3A5基因突變能使CYP3A5基因編碼mRNA更快降解，促使含有PTC的mRNA快速降解，為機(jī)體重要保護(hù)機(jī)制。CYP3A5*3基因突變頻率最高，可達(dá)到27%～90%，且其突變種類差異性也較大，為引起CYP3A5基因多態(tài)性重要原因。研究指出，多種原因能引起CYP3A5基因突變，包括機(jī)體內(nèi)在因素和外界因素，且突變CYP3A5基因所致酶活性差異性較大，可有10～40倍差異[4]。同時有學(xué)者分析CYP3A5基因和CYP3A4基因突變和表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)CYP3A4基因突變程度、頻率顯著低于CYP3A5基因[5]。因此認(rèn)為，CYP3A5基因為造成機(jī)體用藥個體性重要因素，并非CYP3A4基因。

2 CYP3A5基因多態(tài)性和藥物作用

藥物運(yùn)轉(zhuǎn)體、藥物代謝酶相關(guān)基因改變影響其活性和表達(dá)，進(jìn)而引起同種藥物在不同個體中吸收、代謝、分布和消除差異性，為導(dǎo)致個體間藥效和藥物不良反應(yīng)不一主要原因。現(xiàn)將臨床中常用幾種類型藥物與CYP3A5基因作用進(jìn)行分析。

2.1 CYP3A5基因多態(tài)性和質(zhì)子泵抑制劑

質(zhì)子泵抑制劑為臨床中抑制胃酸分泌最常用藥物，常用包括奧美拉唑和蘭索拉唑兩種，奧美拉唑為普通胃病相關(guān)抑酸治療，蘭索拉唑常用于難治性胃病及反流性食管炎等。相關(guān)研究已表明，CYP2C19基因多態(tài)性可影響質(zhì)子泵抑制劑在機(jī)體中清除差異性[6]。由此，ILYANG和TAP制藥公司，根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性合成艾普拉唑，其具有更長代謝半衰期，藥物作用時間更長。但根據(jù)目前臨床相關(guān)研究，CYP3A5基因在質(zhì)子泵抑制劑代謝中并不能決定其在體內(nèi)中代謝，其影響力小于CYP2C19基因。今后還應(yīng)繼續(xù)深入CYP3A5基因與質(zhì)子泵抑制劑相關(guān)研究，分析CYP3A5基因多態(tài)性和質(zhì)子泵抑制劑藥物動力學(xué)變化相關(guān)性。

2.2 CYP3A5基因多態(tài)性和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

阿奇霉素為臨床中常用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有抗菌作用持久、抗菌組織分布廣等作用，特別對支原體感染有重要抗菌效果。阿奇霉素底物為CYP3A，近年研究證實阿奇霉素代謝與多種耐藥基因產(chǎn)生P糖蛋白有相關(guān)性。有學(xué)者研究CYP3A5*3型基因?qū)Π⑵婷顾厮幬飫恿W(xué)影響，發(fā)現(xiàn)CYP3A5*3型基因突變型相對純合子影響更為顯著[7]。同時有學(xué)者研究克拉霉素與CYP3A5*3型基因相關(guān)性，同樣發(fā)現(xiàn)CYP3A5*3型基因?qū)死顾谹UC0-24、藥動學(xué)參數(shù)Pmax等影響均有顯著差異[8]。

2.3 CYP3A5基因多態(tài)性和血脂調(diào)節(jié)藥物

他汀類為臨床中常用調(diào)節(jié)血脂藥物，隨著心血管疾病在臨床中發(fā)病率升高，他汀類藥物應(yīng)用越來越廣泛。他汀類藥物在肝臟中發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂作用需依賴CYP，不同種類他汀藥物有不同CYP代謝途徑。既往臨床研究證實，阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀代謝與CYP3A4有關(guān)，而西立伐他汀、氟伐他汀代謝與CYP2C8、CYP2C9有關(guān)[9]。藥物代謝學(xué)研究指出，在健康自愿者中服用辛伐他汀常規(guī)劑量20mg后12h，CYP3A5*1人群中AUC顯著低于CYP3A5*3人群，而藥物清除率顯著高于CYP3A5*3人群，認(rèn)為辛伐他汀在機(jī)體中分布、清除受到CYP3A5基因多態(tài)性影響，同時也證實辛伐他汀在不同人群中分布差異[10]。國外另有學(xué)者研究阿托伐他汀在機(jī)體中降脂效果與CYP3A5基因相關(guān)性，得出不表達(dá)CYP3A5*3型基因患者低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇下降程度更為顯著，而服用氟伐他汀基因型為CYP3A5*3患者低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇下降程度無顯著差異[11]。認(rèn)為不同他汀類型藥物降脂效果，均與CYP3A5基因多態(tài)性有關(guān)。

2.4 CYP3A5基因多態(tài)性和肝病藥物

雙環(huán)醇為臨床中常用肝炎治療藥物，能有效減輕肝炎病毒對肝細(xì)胞病理性損害，降低天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平。有學(xué)者在肝炎患者中給予雙環(huán)醇長期口服治療，檢測CYP3A5基因型對藥物治療效果影響，發(fā)現(xiàn)CYP3A5*1和CYP3A5*3基因型患者均能獲得顯著治療效果，但CYP3A5*3型基因患者療效更為顯著[12]。另有學(xué)者分析雙環(huán)醇在肝炎患者中治療對肝纖維化指標(biāo)影響與CYP3A5基因多態(tài)性相關(guān)性，同樣得出CYP3A5*3型基因患者層黏連蛋白、透明質(zhì)酸、血清Ⅲ型膠原肽水平相對CYP3A5*1型基因患者下降程度更為顯著[13]。進(jìn)一步證實CYP3A5基因多態(tài)性可影響肝病藥物治療效果。

2.5 CYP3A5基因多態(tài)性和免疫調(diào)節(jié)藥物

他克莫司和環(huán)孢素（CsA）為臨床中免疫調(diào)節(jié)一線用藥，免疫系統(tǒng)疾病及移植患者中應(yīng)用廣泛。在腎移植患者中研究得出，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體活性和代謝酶為影響腎移植患者FK506和CsA藥物動力學(xué)差異重要原因[14]。有學(xué)者腎移植患者中術(shù)后1年研究CYP3A5基因多態(tài)性和CsA用量差異，認(rèn)為兩者無明確相關(guān)性[15]。但此項研究僅研究CYP3A5基因多態(tài)性和CsA濃度相關(guān)性，忽視其他藥物動力學(xué)參數(shù)變化。有學(xué)者回顧性研究中國腎移植患者術(shù)后1月CsA和CYP3A5基因相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)CYP3A5*1型基因患者對CsA劑量調(diào)節(jié)谷濃度偏低，需較大劑量CsA才能獲得治療血藥物濃度[16]。另有學(xué)者在造血干細(xì)胞移植患者中研究CsA與CYP3A5基因多態(tài)性相關(guān)性，得出CYP3A5*3型基因患者在用藥2h后血藥濃度顯著高于CYP3A5*1型基因患者[17]。同樣有學(xué)者在肝移植患者中分析CYP3A5基因多態(tài)性對免疫抑制劑藥物代謝影響，得出相似研究結(jié)果[18]。

2.6 CYP3A5基因多態(tài)性和鎮(zhèn)靜催眠藥物

阿普唑侖、咪達(dá)唑侖為臨床中常用苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物，其藥物代謝動力學(xué)同樣受到CYP3A5基因多態(tài)性影響。有學(xué)者在健康自愿者中給予1mg阿普唑侖口服，在用藥72h后檢測得出，CYP3A5表達(dá)者AUC顯著低于CYP3A5不表達(dá)者，CYP3A5表達(dá)者藥物清除率顯著升高[19]。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5基因多態(tài)性是否對咪達(dá)唑侖藥物動力學(xué)造成影響存在較大爭議，有學(xué)者在CYP3A5基因SNP位點上并未發(fā)現(xiàn)到影響咪達(dá)唑侖藥物動力學(xué)異常參數(shù)，而有學(xué)者研究指出，CYP3A4、CYP3A5基因?qū)溥_(dá)唑侖藥物代謝均有明顯影響[20]。因此，臨床中探究CYP3A5基因多態(tài)性是否對咪達(dá)唑侖藥物動力學(xué)造成影響還需大量實驗研究。

3 小結(jié)

隨著藥物基因?qū)W在臨床中廣泛應(yīng)用，對臨床藥物動力學(xué)影響有深入研究，為指導(dǎo)臨床合理用藥、安全用藥有重要指導(dǎo)價值，同時能促使個體化、針對性用藥，目前部分藥物已經(jīng)將基因?qū)λ幬飫恿W(xué)影響寫入用藥說明書，可有效指導(dǎo)醫(yī)生根據(jù)患者基因表達(dá)情況合理選擇藥物，以幫助患者獲得最大藥物治療效果和最小藥物不良反應(yīng)。CYP3A5基因多態(tài)性對臨床中多種常用藥物代謝造成影響，影響藥物吸收、分布、代謝和清除，雖然目前臨床中不能廣泛性針對患者CYP3A5準(zhǔn)確基因型選擇藥物，但隨著分子科學(xué)、基因組學(xué)發(fā)展，為今后掌握患者CYP3A5基因型合理選擇藥物奠定結(jié)實基礎(chǔ)。