內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與高血壓和代謝性疾病的關(guān)系

張娜

（國家衛(wèi)生計生委衛(wèi)生發(fā)展研究中心，北京 100191）

0 引言

近年來對高血壓和代謝性疾病發(fā)病機制的研究表明，細(xì)胞在受到各種信號刺激后可以激活特定的信號通路，從而引起高血壓、肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、動脈粥樣硬化等代謝性疾病。其中，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的未折疊蛋白反應(yīng)是許多疾病的重要發(fā)病機制。本文主要闡述了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在高血壓和代謝性疾病發(fā)病機制方面的研究進(jìn)展，進(jìn)一步加深了人們對高血壓和代謝性疾病發(fā)病機制的了解，并且能夠為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Endoplasmic Reticulum，ER）是一個多功能的細(xì)胞器，參與幾乎所有的哺乳動物細(xì)胞包括心肌細(xì)胞的必須過程。ER有許多功能，包括蛋白質(zhì)合成、跨膜轉(zhuǎn)運、磷脂和類固醇合成以及調(diào)節(jié)Ca2+的體內(nèi)平衡[1]，其中任何一個功能障礙都能導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）通路中復(fù)雜細(xì)胞質(zhì)和核信號通路的活化，我們把它們統(tǒng)稱為未折疊蛋白反應(yīng)（或錯誤折疊蛋白反應(yīng)unfolded protein response，UPR）[2]。

如果ERS加重或持續(xù)存在，UPR就會引起細(xì)胞凋亡，其顯著特征是缺氧和缺血或再灌注損傷。UPR和許多人類疾病[2]有關(guān)，并且在心血管疾病的病理生理學(xué)中起有重要作用[3]。

UPR的活化有三個步驟：①在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中減少蛋白翻譯以避免積累更多的錯誤折疊蛋白；②分子伴侶和蛋白折疊基因的轉(zhuǎn)錄激活；③在試圖修正錯誤折疊蛋白累積的過程中產(chǎn)生的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)依賴性退化[3]。dsRNA-activated protein kinase–like ER kinase（PERK）、 inositol-requiring kinase （IRE）1和activating transcription factor（ATF）6這三個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶BiP/GRP78相結(jié)合是引起ERS的主要機制。它們能夠降低蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的初生蛋白減少、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶表達(dá)增加、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)需處理更多的錯誤折疊蛋白以及更多的蛋白質(zhì)產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)依賴性凋亡[4]。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與高血壓

近年來臨床和實驗研究表明，ERS與高血壓、心力衰竭、動脈粥樣硬化、局部缺血性心臟病等心血管疾病密切相關(guān)[5]。近期研究表明，ERS與高血壓動物模型的心臟重構(gòu)有關(guān)，而且抑制ERS能夠減弱醛固酮-鹽治療大鼠的心血管重構(gòu)[6]。但是，ERS在高血壓大鼠的血管功能障礙和心血管損傷中的作用機制仍不明確。心臟損傷與血管功能紊亂在高血壓的發(fā)病率和死亡率中起重要作用。Modar Kassan對Nox和轉(zhuǎn)化生長因子 -b1（transforming growth factor-b1 ，TGF-b1）通路進(jìn)行了研究。研究結(jié)果表明，高血壓誘導(dǎo)的主動脈內(nèi)皮細(xì)胞的ERS能夠增強主動脈內(nèi)皮細(xì)胞中TGF-b1的活性。向小鼠注入衣霉素誘導(dǎo)主動脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ERS，而其又能夠通過TGF-b1依賴機制緩解主動脈的EDR[7]。因此，改善ERS能夠抑制高血壓引起的心臟損傷和血管功能障礙。

3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與肥胖和糖尿病

ER在許多生理調(diào)控過程中起重要作用。越來越多的證據(jù)表明，病理條件干擾ER的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定能引起UPR的長期活化，從而導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生發(fā)展，而這些疾病包括Ⅱ型糖尿病、動脈粥樣硬化、肝臟疾病和癌癥等[8]。

脂肪組織胰島素抵抗指胰島素在脂肪組織作用降低，導(dǎo)致血游離脂肪酸增高，F(xiàn)FA 和它的一些代謝產(chǎn)物可以作為信號分子激活某些蛋白激酶，這些激酶通過增加胰島素受體底物-1(IRS-1)的絲氨酸磷酸化來抑制胰島素信號通路。ERS條件下，持續(xù)或過度的未折疊蛋白反應(yīng)可通過IRE1a 導(dǎo)致胰島素抵抗，這一現(xiàn)象在肥胖或糖尿病個體的肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞尤其明顯[9]。

肥胖導(dǎo)致的Ⅱ型糖尿病(T2D)的特點是產(chǎn)生外周胰島素抵抗、肝葡萄糖生成紊亂和胰腺β細(xì)胞分泌胰島素不足[10]。最近的研究表明， ERS能夠通過磷酸化的胰島素受體底物-1（IRS1）把JNK通路的活化與胰島素抵抗聯(lián)系起來，從而導(dǎo)致酪氨酸磷酸化減少和IRS1活化減少。更重要的是在具有胰島素抵抗的非胰島素肥胖病人的肝和脂肪組織中，GRP78和XBP1s等ERS標(biāo)記物明顯增加，而通過腎旁路減肥后，這些標(biāo)記物則顯著減少[12]。

在Ⅱ型糖尿病的進(jìn)程中，為了彌補持續(xù)的胰島素抵抗，機體在胰島素的生成中對細(xì)胞的需求增加[13]。最近的研究已表明在胰島素抵抗和b細(xì)胞凋亡的小鼠模型的胰島細(xì)胞中，磷酸化eIF2a水平增加、XBP1mRNA剪接作用增強以及CHOP和Grp78蛋白表達(dá)水平增加。而且，從Ⅱ型糖尿病患者的胰島細(xì)胞中可以檢測出CHOP和Grp78蛋白表達(dá)水平增加。多發(fā)性Ⅱ型糖尿病小鼠模型的論證實驗已表明CHOP基因的消融會導(dǎo)致血糖水平升高和b細(xì)胞群的擴大，從而通過降低ERS而引起氧化應(yīng)激反應(yīng)[11]。因此，動物模型的研究數(shù)據(jù)以及人類的相關(guān)研究表明，UPR在正常血糖平衡中起生理性作用，但是當(dāng)長期營養(yǎng)過剩時，UPR會促進(jìn)Ⅱ型糖尿病患者和肥胖患者產(chǎn)生胰島素抵抗和高血糖的病理生理學(xué)改變。

總之，ERS在高血壓、肥胖和Ⅱ型糖尿病的發(fā)生機制中起重要作用，多種細(xì)胞因子都可以引起ERS，而ERS則能誘導(dǎo)胰島素抵抗，但其具體的分子機制扔不明確。隨著研究的深入，詳細(xì)了解高血壓和代謝性疾病所涉及的機制及結(jié)果對于我們把理論轉(zhuǎn)變?yōu)橹委煼椒ㄊ欠浅Ｖ匾模貏e是ERS在這些疾病的發(fā)病機制中的研究對于臨床治療和預(yù)防有重要作用。