艾滋病疫苗突破需要顛覆性思維

譚曙光 施一 劉軍 高福

當(dāng)智能手機(jī)、互聯(lián)網(wǎng)、人工智能給我們的生活帶來(lái)翻天覆地的變革，當(dāng)靶向治療、免疫治療給腫瘤治療帶來(lái)無(wú)限可能和希望，當(dāng)天花病毒經(jīng)過(guò)疫苗免疫早已被人類消滅，我們愕然發(fā)現(xiàn)人類努力了30余年仍然沒(méi)能在艾滋病疫苗領(lǐng)域取得實(shí)質(zhì)性突破，從而成為《Science》提出的125個(gè)最具挑戰(zhàn)的問(wèn)題之一。自1981年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的艾滋?。╝cquired immunodeficiency syndrome，AIDS）已經(jīng)造成全球范圍內(nèi)6000多萬(wàn)人感染和3000多萬(wàn)人死亡，盡管經(jīng)過(guò)幾十年抗病毒藥物的開(kāi)發(fā)使得HIV已經(jīng)逐漸變成一種可控的慢性疾病，感染者可以長(zhǎng)期帶毒生存，但有效預(yù)防HIV感染的疫苗仍未被開(kāi)發(fā)出來(lái)，這里的科學(xué)問(wèn)題很多，但最根本的還是人類對(duì)病毒與宿主免疫本質(zhì)的認(rèn)識(shí)有限。

1 究竟什么是疫苗

疫苗是一類能夠引起機(jī)體免疫反應(yīng)應(yīng)答的生物制劑，通常為蛋白、多糖或核酸，以單一成分或含有效成分的復(fù)雜顆粒形式，或通過(guò)活的減毒致病原或載體，進(jìn)入機(jī)體后產(chǎn)生破壞或抑制致病原的特異性免疫應(yīng)答來(lái)預(yù)防或治療疾病，或達(dá)到特定醫(yī)學(xué)目的。

通過(guò)接種低風(fēng)險(xiǎn)的滅活疫苗、減毒活疫苗或亞單位疫苗激發(fā)體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)特定病原的特異性免疫反應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)個(gè)體能夠預(yù)防特定病原感染，是目前人類對(duì)抗傳染病的最有效手段之一。中醫(yī)書(shū)籍《醫(yī)宗金鑒》記載，早在16世紀(jì)（我國(guó)明朝），我國(guó)民間就已經(jīng)出現(xiàn)了“鼻苗”，通過(guò)使用人痘預(yù)防天花的方法。18世紀(jì)末，英國(guó)醫(yī)生愛(ài)德華·詹納通過(guò)科學(xué)系統(tǒng)的研究，證明接種牛痘能夠預(yù)防天花，并在全世界范圍內(nèi)得到推廣，從而開(kāi)啟了近代免疫學(xué)的發(fā)展歷程，愛(ài)德華·詹納也由此被譽(yù)為“免疫學(xué)之父”。1980年，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布全球范圍內(nèi)消滅天花，天花成為第一個(gè)因?yàn)橐呙缃臃N而被消滅的傳染病。除天花外，乙肝、白喉、破傷風(fēng)、甲肝、百日咳、脊髓灰質(zhì)炎、麻疹、乙型腦炎、流行性腮腺炎等疫苗都被成功開(kāi)發(fā)出來(lái)，目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)計(jì)劃免疫，對(duì)傳染病的防控發(fā)揮了不可替代的作用。一直被稱為中國(guó)“國(guó)病”的乙型肝炎也通過(guò)疫苗接種得到了有效遏制。不僅如此，近年來(lái)，寨卡病毒、埃博拉病毒和禽流感病毒等新發(fā)突發(fā)傳染病相關(guān)疫苗的研發(fā)也在順利進(jìn)行當(dāng)中。這些不斷被突破的疫苗似乎在告訴人們，可怕的傳染病將很快得到有效的預(yù)防和控制。然而，在一些重要傳染病面前，我們?nèi)匀皇譄o(wú)策，疫苗的成功研發(fā)困難重重，艾滋病疫苗便是其中最為典型的代表。

2 對(duì)HIV感染保護(hù)性免疫的認(rèn)識(shí)

機(jī)體免疫系統(tǒng)由天然免疫和獲得性免疫組成，獲得性免疫包括體液免疫和細(xì)胞免疫。免疫記憶是獲得性免疫的特性，同時(shí)也構(gòu)成了疫苗免疫后持續(xù)性保護(hù)的基礎(chǔ)。HIV病毒主要感染CD4+T細(xì)胞，而CD4+T細(xì)胞對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)的產(chǎn)生、維持及免疫記憶都具有重要作用。天然免疫系統(tǒng)能夠通過(guò)模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRR）識(shí)別HIV感染，進(jìn)而募集一系列免疫細(xì)胞反應(yīng)，對(duì)于控制HIV感染及獲得性免疫反應(yīng)的產(chǎn)生具有重要意義。盡管如此，天然免疫的激發(fā)在疫苗研發(fā)過(guò)程中并未受到足夠的重視。鑒于天然免疫對(duì)于獲得性免疫有著重要的調(diào)節(jié)作用，對(duì)于疫苗免疫效果具有重要影響，在今后的HIV疫苗研發(fā)過(guò)程中應(yīng)該受到關(guān)注。

現(xiàn)有HIV疫苗研發(fā)處于困境的一個(gè)重要原因，在于目前的研究尚未完全明確什么樣的細(xì)胞免疫和/或體液免疫能夠?qū)IV感染提供有效的免疫保護(hù)，并控制HIV感染后的疾病進(jìn)展。由于目前仍然缺乏能夠完全模擬人體感染HIV病理反應(yīng)及疾病進(jìn)展的動(dòng)物模型，對(duì)HIV感染保護(hù)性免疫的研究造成了一定的障礙，而少量的HIV感染長(zhǎng)期不進(jìn)展人群的存在為我們研究HIV感染保護(hù)性免疫的特征提供了重要參考。HIV感染長(zhǎng)期不進(jìn)展一般定義為HIV感染者在不接受抗病毒治療的情況下，至少5年內(nèi)能夠長(zhǎng)期維持＜50病毒拷貝數(shù)/mL血漿的低病毒載量，CD4+T細(xì)胞水平持續(xù)穩(wěn)定。對(duì)于HIV感染LTNPs和HIV感染進(jìn)展人群免疫反應(yīng)水平和特征的比較研究，為我們深入理解HIV保護(hù)性免疫提供了重要信息。

研究表明，LTNPs中HIV特異性的多功能CD4+T細(xì)胞頻率顯著高于HIV感染進(jìn)展人群，提示多功能CD4+T細(xì)胞在HIV感染保護(hù)中可能具有重要作用。CD8+T細(xì)胞由于能夠直接殺傷HIV感染的細(xì)胞，被認(rèn)為在HIV感染控制過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，LTNP人群中HLA-B*5701比例顯著高于基礎(chǔ)人群比例（美國(guó)白種人）的事實(shí)提示 CD8+T細(xì)胞在HIV感染控制中的重要作用。此外，猴免疫缺陷病毒（simian immunodeficiency virus，SIV）感染模型的研究明確表明CD8+T細(xì)胞的缺失能夠?qū)е?SIV病毒水平的顯著升高。然而，HIV感染進(jìn)展人群中同樣含有較高水平的 HIV特異性CD8+T細(xì)胞。進(jìn)一步研究提示，HIV病毒特異性CD8+T細(xì)胞的多功能特征而非數(shù)量水平?jīng)Q定了HIV感染后的疾病進(jìn)程。CD8+T細(xì)胞的功能特征包含多方面信息，包括 T細(xì)胞表面分化相關(guān)分子表達(dá)、T細(xì)胞受體（TCR）多態(tài)性、T細(xì)胞活化閾值及分泌細(xì)胞因子特性、抗病毒活性等。在 LTNP群體中存在更多的多功能CD8+T細(xì)胞，表明這一類T細(xì)胞在HIV感染疾病進(jìn)程控制過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。然而，這些CD8+T細(xì)胞的功能特性究竟是HIV感染進(jìn)程控制的“因”還是“果”目前尚存在爭(zhēng)議。但是一個(gè)事實(shí)是清楚的，HIV感染破壞了CD4+T細(xì)胞，使其逐漸耗竭而使感染者容易繼發(fā)機(jī)會(huì)性感染或其他疾病而導(dǎo)致死亡；CD8+T細(xì)胞盡管不是HIV病毒直接靶細(xì)胞，但其單獨(dú)作用不足以清除HIV感染。

中和抗體，尤其是廣譜中和抗體的存在被認(rèn)為是 LTNP群體得以成功控制疾病進(jìn)程的關(guān)鍵因素之一，因此，能否誘導(dǎo)大量廣譜中和抗體的產(chǎn)生目前被認(rèn)為是HIV疫苗研發(fā)的關(guān)鍵。目前，通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段已經(jīng)解析了多個(gè)HIV廣譜中和抗體的作用位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其主要分布在 HIV病毒表面糖蛋白 Env抗原的5個(gè)區(qū)域，即CD4結(jié)合區(qū)域、V1V2區(qū)域、V3區(qū)域、gp120-gp41接合面區(qū)域和胞外近膜區(qū)域。廣譜中和抗體作用位點(diǎn)的鑒定為反向疫苗學(xué)設(shè)計(jì)提供了重要思路和方向。VRC01是最具代表性的廣譜中和性抗體，能夠靶向Env抗原的CD4受體結(jié)合區(qū)域，阻斷HIV與受體CD4之間的結(jié)合，進(jìn)而抑制HIV病毒入侵 CD4+T細(xì)胞，體外實(shí)驗(yàn)表明其能夠中和目前 90%以上的 HIV流行株。目前，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國(guó)立過(guò)敏反應(yīng)與傳染病研究所（NIAID）正在組織開(kāi)展Ⅱ期臨床試驗(yàn)，通過(guò)多次注射VRC01抗體來(lái)驗(yàn)證過(guò)繼性廣譜中和抗體能否降低HIV感染風(fēng)險(xiǎn)（美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT02568215，NCT02716675）。廣譜中和抗體的產(chǎn)生是病毒與中和抗體在病人體內(nèi)長(zhǎng)期共同進(jìn)化的結(jié)果，在此過(guò)程中，HIV病毒變異與中和抗體的產(chǎn)生和成熟不斷博弈，輪番上演“中和抗體抑制”—“突變逃逸”—“新的中和抗體抑制”過(guò)程，一般需要經(jīng)過(guò) 2～4年甚至更久的時(shí)間才能在15%～20%的個(gè)體中產(chǎn)生能夠?qū)Χ喾N變異毒株具有廣譜中和活性的抗體。然而，目前開(kāi)發(fā)的疫苗在臨床研究中都不能有效激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生大量的廣譜中和抗體。

除中和抗體外，依賴于抗體依賴的細(xì)胞殺傷效應(yīng)（ADCC）發(fā)揮抗病毒作用的非中和抗體的存在對(duì)于HIV感染后的疾病控制也具有重要意義，而非中和抗體與中和抗體，尤其是廣譜中和抗體在HIV感染疾病進(jìn)程中的產(chǎn)生和成熟過(guò)程及其對(duì)HIV感染控制的意義目前仍未完全明晰。擺在我們面前的一個(gè)更為重要科學(xué)問(wèn)題在于，盡管在一些 HIV陽(yáng)性個(gè)體中存在廣譜中和抗體，但不是所有體內(nèi)存在廣譜中和抗體的個(gè)體都能夠保持長(zhǎng)期不進(jìn)展，而這些廣譜中和抗體為什么不能發(fā)揮清除病毒、徹底保護(hù)HIV陽(yáng)性人群呢？

3 HIV疫苗發(fā)展歷程及當(dāng)前研發(fā)方向

在過(guò)去30年，HIV疫苗研發(fā)經(jīng)歷了3個(gè)階段：第一階段，疫苗研發(fā)以激發(fā)體液免疫的產(chǎn)生為主要目標(biāo)，利用現(xiàn)有成功的疫苗開(kāi)發(fā)技術(shù)，以Vaxgen公司的AIDSVAX B/B和AIDSVAX B/E為代表，其 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)的失敗提示只有抗體免疫不能對(duì)HIV感染提供足夠的免疫保護(hù)；第二階段，疫苗開(kāi)發(fā)以激發(fā)T細(xì)胞免疫反應(yīng)為主要目標(biāo)，以默克公司和美國(guó)NIH的MRKAd5 HIV為代表，Ⅲ 期臨床試驗(yàn)表明該疫苗不僅不能對(duì)HIV感染產(chǎn)生有效的免疫保護(hù)，還有增加HIV感染幾率的風(fēng)險(xiǎn)，表明只有 T細(xì)胞免疫也不能提供有效的免疫保護(hù)；第三階段，疫苗開(kāi)發(fā)以同時(shí)激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫為目標(biāo)，以Vaxgen公司AIDSVAX B/E和Aventis Pasteur公司的痘病毒載體疫苗聯(lián)合組成的RV144疫苗為代表，在Ⅲ期臨床研究中表現(xiàn)出31.2%的保護(hù)效率，盡管保護(hù)效果并不盡如人意，但RV144是目前開(kāi)發(fā)的HIV疫苗中唯一一個(gè)明確的在一定比例的人群中產(chǎn)生有效的免疫保護(hù)效果的疫苗，為我們認(rèn)識(shí)HIV疫苗保護(hù)性免疫和進(jìn)一步的疫苗研發(fā)提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)，但仍不足以產(chǎn)生有效的人群保護(hù)。

盡管HIV疫苗研發(fā)道路曲折，目前仍有多個(gè)HIV疫苗在開(kāi)展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。美國(guó)NIH與南非衛(wèi)生部及大型跨國(guó)藥企合作實(shí)施P5計(jì)劃（pox protein public private partnership），以RV144的部分成功經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，在南非開(kāi)展RV144疫苗（所用疫苗抗原來(lái)自南非HIV流行株）的重復(fù)試驗(yàn)（HVTN 702）。強(qiáng)森公司以非復(fù)制型 Ad26病毒為載體的HIV-V-A004/APPROACH疫苗在開(kāi)展Ⅱb期臨床試驗(yàn)。另外還包括中國(guó)疾病預(yù)防控制中心開(kāi)發(fā)的DNA復(fù)制型痘病毒（rTV）載體聯(lián)合Ⅱb期臨床試驗(yàn)。這些臨床研究的開(kāi)展將為新一代疫苗的開(kāi)發(fā)提供重要的參考信息。

近年來(lái)，廣譜中和抗體的發(fā)現(xiàn)及結(jié)合位點(diǎn)的解析促進(jìn)了反向疫苗學(xué)的發(fā)展，反向疫苗學(xué)從微生物基因組或蛋白質(zhì)組出發(fā)，利用生物信息學(xué)、免疫學(xué)等相關(guān)技術(shù)手段，篩選和鑒定出具有一定免疫原性特征的蛋白質(zhì)，作為疫苗抗原。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種策略進(jìn)行HIV反向疫苗學(xué)設(shè)計(jì)，使疫苗能夠更多地產(chǎn)生廣譜中和抗體。這些策略包括：設(shè)計(jì)廣譜中和抗體靶向的最小抗原表位作為免疫原；通過(guò)突變?cè)O(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)更為穩(wěn)定的三聚體 Env抗原，以BG505 SOSIP gp140三聚體疫苗為代表。目前，人們通過(guò)反向疫苗學(xué)對(duì)廣譜中和抗體的產(chǎn)生和演化過(guò)程進(jìn)行了多項(xiàng)研究，并實(shí)現(xiàn)了一定的突破，對(duì)我們理解廣譜中和抗體的產(chǎn)生和進(jìn)一步疫苗研發(fā)提供了重要信息。以BG505 SOSIP三聚體疫苗為基礎(chǔ)，通過(guò)不同突變水平的BG505 SOSIP疫苗序貫免疫廣譜中和抗體 PGT121前體基因的轉(zhuǎn)基因小鼠，能夠在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)V3保守區(qū)的廣譜中和抗體。廣譜中和抗體的產(chǎn)生和成熟需要胚系B細(xì)胞的分化和成熟，而這個(gè)過(guò)程需要活化的T細(xì)胞免疫環(huán)境。腫瘤免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的成功表明通過(guò)調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)信號(hào)能夠打破免疫耐受，激活型免疫檢查點(diǎn)抗體在人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗開(kāi)發(fā)中已經(jīng)被證實(shí)能夠產(chǎn)生具有更好保護(hù)效果的細(xì)胞免疫應(yīng)答，由此推測(cè)激活型免疫檢查點(diǎn)抗體對(duì)HIV廣譜中和抗體胚系 B細(xì)胞的分化和成熟過(guò)程可能也具有重要作用，因此結(jié)合免疫檢查點(diǎn)阻斷療法可能會(huì)給疫苗設(shè)計(jì)或免疫方案提供重要思路。

盡管中和抗體作為HIV感染防御的重要防線對(duì)疫苗效果起關(guān)鍵作用，可是T細(xì)胞免疫對(duì)于清除被感染細(xì)胞及抑制病毒復(fù)制等也具有重要作用。因此，在新型HIV疫苗開(kāi)發(fā)過(guò)程中，T細(xì)胞免疫的產(chǎn)生也是一個(gè)重點(diǎn)環(huán)節(jié)。過(guò)去的 T細(xì)胞疫苗盡管在疫苗接種后能夠產(chǎn)生一定水平的 T細(xì)胞免疫反應(yīng)，但這并不能對(duì)HIV感染提供有效的免疫保護(hù)。最近幾年，美國(guó)Piker及其團(tuán)隊(duì)利用巨細(xì)胞病毒（CMV）載體構(gòu)建了一個(gè)包括除vif基因外所有SIV基因的疫苗，RhCMV68.1，通過(guò)在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中的研究發(fā)現(xiàn)，盡管該疫苗并不能阻止 SIV病毒感染，但令人意外的是該疫苗免疫后55%的動(dòng)物體內(nèi) SIV病毒被完全清除。通過(guò)進(jìn)一步研究表明，發(fā)揮作用的是非常規(guī)的Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合物（MHC-Ⅱ）類限制性或 MHC-E限制性的CD8+T細(xì)胞。盡管在人體臨床研究中的效果仍存在懸念，但這一研究拓展了我們對(duì)于抗病毒感染T細(xì)胞疫的認(rèn)識(shí)，為新型HIV疫苗的開(kāi)發(fā)提供了重要方向。

4 HIV疫苗開(kāi)發(fā)困境和關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題

自HIV發(fā)現(xiàn)至今的30多年時(shí)間里，全球科學(xué)家和產(chǎn)業(yè)界從未停止進(jìn)行 HIV疫苗開(kāi)發(fā)，雖屢戰(zhàn)屢敗，仍屢敗屢戰(zhàn)。從體液免疫到細(xì)胞免疫再到兩者并重，從亞單位疫苗到 DNA疫苗再到病毒載體疫苗直至反向疫苗學(xué)的新設(shè)計(jì)等，HIV疫苗設(shè)計(jì)的各種嘗試不可謂不廣。然而，我們?nèi)晕茨荛_(kāi)發(fā)出普遍有效的HIV疫苗。HIV疫苗的開(kāi)發(fā)瓶頸是多方面的，既有病毒自身的原因，也有思維認(rèn)識(shí)及現(xiàn)有技術(shù)手段局限等因素。

HIV病毒感染與其他病毒相比較有其自身顯著的特點(diǎn)，導(dǎo)致疫苗研發(fā)相對(duì)其他病毒要更加困難。首先，HIV病毒直接感染CD4+T細(xì)胞，這直接導(dǎo)致了感染后機(jī)體免疫機(jī)能的損傷，對(duì)特異性抗體的產(chǎn)生及CD8+T細(xì)胞免疫的功能及分化等均造成不利影響。另一方面，HIV病毒慢性感染條件下的高頻率變異以及多種免疫逃逸策略，使得HIV病毒感染后機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)HIV感染控制能力明顯不足。再次，HIV病毒特殊的復(fù)制周期使其能夠?qū)崿F(xiàn)在體內(nèi)形成不易被清除的病毒儲(chǔ)存庫(kù)，使得病毒完全清除非常困難。不僅如此，不排除HIV病毒感染還有一些目前尚未明晰的免疫逃逸及病毒清除障礙，HIV病毒的這些特性使得針對(duì)其開(kāi)發(fā)預(yù)防性疫苗充滿挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)思維很難研發(fā)出“經(jīng)典”疫苗。

目前我們對(duì)于什么樣的抗體和/或免疫細(xì)胞能夠提供對(duì)HIV感染有效的免疫保護(hù)，以及通過(guò)哪種手段來(lái)獲得這些持久的保護(hù)性免疫，仍然沒(méi)有完全明晰。盡管通過(guò) LTNP人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)了一些線索，多個(gè)研究都明確表明大量廣譜中和抗體的存在對(duì)于控制HIV感染后疾病進(jìn)展具有重要意義，然而這些廣譜中和抗體是如何經(jīng)過(guò)體內(nèi)胚系 B細(xì)胞篩選、分化、成熟產(chǎn)生的，什么樣的抗原及免疫途徑或策略能夠激發(fā)出足夠的、有效的、持久的廣譜中和抗體，這些關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題仍未闡明。此外，哪些CD4+或CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)特性是與HIV感染的疾病進(jìn)展控制相關(guān)的，而這些特征與HIV感染疾病進(jìn)程的因果關(guān)系如何、如何能夠突破HIV感染的免疫耐受和免疫逃逸產(chǎn)生廣譜保護(hù)性T細(xì)胞免疫等，這些重要機(jī)制仍尚待解決。

不僅如此，能夠精確模擬人體感染后病理反應(yīng)及疾病進(jìn)程的動(dòng)物模型的缺失仍然是HIV疫苗研發(fā)的一個(gè)關(guān)鍵性障礙，因此，新型HIV感染動(dòng)物模型的建立對(duì)HIV疫苗的研發(fā)具有重要意義。

5 結(jié)束語(yǔ)

在人類與腫瘤經(jīng)歷了長(zhǎng)期的斗爭(zhēng)后，終于發(fā)現(xiàn)了腫瘤的“阿喀琉斯之踵”，推動(dòng)了近年來(lái)蓬勃發(fā)展的腫瘤免疫治療，為人類最終征服腫瘤帶來(lái)了希望。腫瘤免疫治療的成功也讓人們認(rèn)識(shí)到了機(jī)體免疫系統(tǒng)的強(qiáng)大力量。然而，在人類與HIV戰(zhàn)斗的30余年的時(shí)間里，仍然沒(méi)有找到HIV感染的“阿喀琉斯之踵”。機(jī)體免疫系統(tǒng)高度復(fù)雜，我們對(duì)于HIV感染的免疫保護(hù)機(jī)制仍然有很多未知，需要投入大量的資源和時(shí)間去完全搞清楚這些機(jī)制。HIV疫苗研發(fā)能否突破現(xiàn)有的科研思維和研發(fā)思路是其成功的關(guān)鍵，因此，我們要大膽嘗試新方法新技術(shù)，基因編輯、細(xì)胞治療、免疫治療等相關(guān)技術(shù)和思路都可能為 HIV疫苗開(kāi)發(fā)提供參考，需要運(yùn)用顛覆性科研思維來(lái)進(jìn)行HIV疫苗研發(fā)。

回顧歷史，當(dāng)人類對(duì)于病原細(xì)菌束手無(wú)策時(shí)，弗萊明的偶然發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了青霉素的發(fā)明，而后各種抗生素層出不窮，這在當(dāng)時(shí)就是一種顛覆性思維；詹納對(duì)于疫苗、免疫的科學(xué)發(fā)現(xiàn)也是源于細(xì)心的觀察而導(dǎo)致的有悖于傳統(tǒng)認(rèn)知的發(fā)現(xiàn)。因此，艾滋病疫苗的成功開(kāi)發(fā)可能也需要這樣的一個(gè)“偶然”機(jī)會(huì)的到來(lái)，或許這種“疫苗”與經(jīng)典疫苗沒(méi)有任何關(guān)系，甚至不能被稱為是“疫苗”，而是需要一個(gè)新名詞來(lái)定義它。創(chuàng)造需要新思維，創(chuàng)新需要新膽略。☉