• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    艾滋病疫苗突破需要顛覆性思維

    2018-02-09 01:41:03譚曙光施一劉軍高福

    譚曙光 施一 劉軍 高福

    當(dāng)智能手機(jī)、互聯(lián)網(wǎng)、人工智能給我們的生活帶來(lái)翻天覆地的變革,當(dāng)靶向治療、免疫治療給腫瘤治療帶來(lái)無(wú)限可能和希望,當(dāng)天花病毒經(jīng)過(guò)疫苗免疫早已被人類(lèi)消滅,我們愕然發(fā)現(xiàn)人類(lèi)努力了30余年仍然沒(méi)能在艾滋病疫苗領(lǐng)域取得實(shí)質(zhì)性突破,從而成為《Science》提出的125個(gè)最具挑戰(zhàn)的問(wèn)題之一。自1981年被發(fā)現(xiàn)以來(lái),人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)已經(jīng)造成全球范圍內(nèi)6000多萬(wàn)人感染和3000多萬(wàn)人死亡,盡管經(jīng)過(guò)幾十年抗病毒藥物的開(kāi)發(fā)使得HIV已經(jīng)逐漸變成一種可控的慢性疾病,感染者可以長(zhǎng)期帶毒生存,但有效預(yù)防HIV感染的疫苗仍未被開(kāi)發(fā)出來(lái),這里的科學(xué)問(wèn)題很多,但最根本的還是人類(lèi)對(duì)病毒與宿主免疫本質(zhì)的認(rèn)識(shí)有限。

    1 究竟什么是疫苗

    疫苗是一類(lèi)能夠引起機(jī)體免疫反應(yīng)應(yīng)答的生物制劑,通常為蛋白、多糖或核酸,以單一成分或含有效成分的復(fù)雜顆粒形式,或通過(guò)活的減毒致病原或載體,進(jìn)入機(jī)體后產(chǎn)生破壞或抑制致病原的特異性免疫應(yīng)答來(lái)預(yù)防或治療疾病,或達(dá)到特定醫(yī)學(xué)目的。

    通過(guò)接種低風(fēng)險(xiǎn)的滅活疫苗、減毒活疫苗或亞單位疫苗激發(fā)體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)特定病原的特異性免疫反應(yīng),進(jìn)而保護(hù)個(gè)體能夠預(yù)防特定病原感染,是目前人類(lèi)對(duì)抗傳染病的最有效手段之一。中醫(yī)書(shū)籍《醫(yī)宗金鑒》記載,早在16世紀(jì)(我國(guó)明朝),我國(guó)民間就已經(jīng)出現(xiàn)了“鼻苗”,通過(guò)使用人痘預(yù)防天花的方法。18世紀(jì)末,英國(guó)醫(yī)生愛(ài)德華·詹納通過(guò)科學(xué)系統(tǒng)的研究,證明接種牛痘能夠預(yù)防天花,并在全世界范圍內(nèi)得到推廣,從而開(kāi)啟了近代免疫學(xué)的發(fā)展歷程,愛(ài)德華·詹納也由此被譽(yù)為“免疫學(xué)之父”。1980年,世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布全球范圍內(nèi)消滅天花,天花成為第一個(gè)因?yàn)橐呙缃臃N而被消滅的傳染病。除天花外,乙肝、白喉、破傷風(fēng)、甲肝、百日咳、脊髓灰質(zhì)炎、麻疹、乙型腦炎、流行性腮腺炎等疫苗都被成功開(kāi)發(fā)出來(lái),目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)計(jì)劃免疫,對(duì)傳染病的防控發(fā)揮了不可替代的作用。一直被稱(chēng)為中國(guó)“國(guó)病”的乙型肝炎也通過(guò)疫苗接種得到了有效遏制。不僅如此,近年來(lái),寨卡病毒、埃博拉病毒和禽流感病毒等新發(fā)突發(fā)傳染病相關(guān)疫苗的研發(fā)也在順利進(jìn)行當(dāng)中。這些不斷被突破的疫苗似乎在告訴人們,可怕的傳染病將很快得到有效的預(yù)防和控制。然而,在一些重要傳染病面前,我們?nèi)匀皇譄o(wú)策,疫苗的成功研發(fā)困難重重,艾滋病疫苗便是其中最為典型的代表。

    2 對(duì)HIV感染保護(hù)性免疫的認(rèn)識(shí)

    機(jī)體免疫系統(tǒng)由天然免疫和獲得性免疫組成,獲得性免疫包括體液免疫和細(xì)胞免疫。免疫記憶是獲得性免疫的特性,同時(shí)也構(gòu)成了疫苗免疫后持續(xù)性保護(hù)的基礎(chǔ)。HIV病毒主要感染CD4+T細(xì)胞,而CD4+T細(xì)胞對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)的產(chǎn)生、維持及免疫記憶都具有重要作用。天然免疫系統(tǒng)能夠通過(guò)模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors,PRR)識(shí)別HIV感染,進(jìn)而募集一系列免疫細(xì)胞反應(yīng),對(duì)于控制HIV感染及獲得性免疫反應(yīng)的產(chǎn)生具有重要意義。盡管如此,天然免疫的激發(fā)在疫苗研發(fā)過(guò)程中并未受到足夠的重視。鑒于天然免疫對(duì)于獲得性免疫有著重要的調(diào)節(jié)作用,對(duì)于疫苗免疫效果具有重要影響,在今后的HIV疫苗研發(fā)過(guò)程中應(yīng)該受到關(guān)注。

    現(xiàn)有HIV疫苗研發(fā)處于困境的一個(gè)重要原因,在于目前的研究尚未完全明確什么樣的細(xì)胞免疫和/或體液免疫能夠?qū)IV感染提供有效的免疫保護(hù),并控制HIV感染后的疾病進(jìn)展。由于目前仍然缺乏能夠完全模擬人體感染HIV病理反應(yīng)及疾病進(jìn)展的動(dòng)物模型,對(duì)HIV感染保護(hù)性免疫的研究造成了一定的障礙,而少量的HIV感染長(zhǎng)期不進(jìn)展人群的存在為我們研究HIV感染保護(hù)性免疫的特征提供了重要參考。HIV感染長(zhǎng)期不進(jìn)展一般定義為HIV感染者在不接受抗病毒治療的情況下,至少5年內(nèi)能夠長(zhǎng)期維持<50病毒拷貝數(shù)/mL血漿的低病毒載量,CD4+T細(xì)胞水平持續(xù)穩(wěn)定。對(duì)于HIV感染LTNPs和HIV感染進(jìn)展人群免疫反應(yīng)水平和特征的比較研究,為我們深入理解HIV保護(hù)性免疫提供了重要信息。

    研究表明,LTNPs中HIV特異性的多功能CD4+T細(xì)胞頻率顯著高于HIV感染進(jìn)展人群,提示多功能CD4+T細(xì)胞在HIV感染保護(hù)中可能具有重要作用。CD8+T細(xì)胞由于能夠直接殺傷HIV感染的細(xì)胞,被認(rèn)為在HIV感染控制過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用,LTNP人群中HLA-B*5701比例顯著高于基礎(chǔ)人群比例(美國(guó)白種人)的事實(shí)提示 CD8+T細(xì)胞在HIV感染控制中的重要作用。此外,猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus,SIV)感染模型的研究明確表明CD8+T細(xì)胞的缺失能夠?qū)е?SIV病毒水平的顯著升高。然而,HIV感染進(jìn)展人群中同樣含有較高水平的 HIV特異性CD8+T細(xì)胞。進(jìn)一步研究提示,HIV病毒特異性CD8+T細(xì)胞的多功能特征而非數(shù)量水平?jīng)Q定了HIV感染后的疾病進(jìn)程。CD8+T細(xì)胞的功能特征包含多方面信息,包括 T細(xì)胞表面分化相關(guān)分子表達(dá)、T細(xì)胞受體(TCR)多態(tài)性、T細(xì)胞活化閾值及分泌細(xì)胞因子特性、抗病毒活性等。在 LTNP群體中存在更多的多功能CD8+T細(xì)胞,表明這一類(lèi)T細(xì)胞在HIV感染疾病進(jìn)程控制過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。然而,這些CD8+T細(xì)胞的功能特性究竟是HIV感染進(jìn)程控制的“因”還是“果”目前尚存在爭(zhēng)議。但是一個(gè)事實(shí)是清楚的,HIV感染破壞了CD4+T細(xì)胞,使其逐漸耗竭而使感染者容易繼發(fā)機(jī)會(huì)性感染或其他疾病而導(dǎo)致死亡;CD8+T細(xì)胞盡管不是HIV病毒直接靶細(xì)胞,但其單獨(dú)作用不足以清除HIV感染。

    中和抗體,尤其是廣譜中和抗體的存在被認(rèn)為是 LTNP群體得以成功控制疾病進(jìn)程的關(guān)鍵因素之一,因此,能否誘導(dǎo)大量廣譜中和抗體的產(chǎn)生目前被認(rèn)為是HIV疫苗研發(fā)的關(guān)鍵。目前,通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段已經(jīng)解析了多個(gè)HIV廣譜中和抗體的作用位點(diǎn),發(fā)現(xiàn)其主要分布在 HIV病毒表面糖蛋白 Env抗原的5個(gè)區(qū)域,即CD4結(jié)合區(qū)域、V1V2區(qū)域、V3區(qū)域、gp120-gp41接合面區(qū)域和胞外近膜區(qū)域。廣譜中和抗體作用位點(diǎn)的鑒定為反向疫苗學(xué)設(shè)計(jì)提供了重要思路和方向。VRC01是最具代表性的廣譜中和性抗體,能夠靶向Env抗原的CD4受體結(jié)合區(qū)域,阻斷HIV與受體CD4之間的結(jié)合,進(jìn)而抑制HIV病毒入侵 CD4+T細(xì)胞,體外實(shí)驗(yàn)表明其能夠中和目前 90%以上的 HIV流行株。目前,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)下屬的國(guó)立過(guò)敏反應(yīng)與傳染病研究所(NIAID)正在組織開(kāi)展Ⅱ期臨床試驗(yàn),通過(guò)多次注射VRC01抗體來(lái)驗(yàn)證過(guò)繼性廣譜中和抗體能否降低HIV感染風(fēng)險(xiǎn)(美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào):NCT02568215,NCT02716675)。廣譜中和抗體的產(chǎn)生是病毒與中和抗體在病人體內(nèi)長(zhǎng)期共同進(jìn)化的結(jié)果,在此過(guò)程中,HIV病毒變異與中和抗體的產(chǎn)生和成熟不斷博弈,輪番上演“中和抗體抑制”—“突變逃逸”—“新的中和抗體抑制”過(guò)程,一般需要經(jīng)過(guò) 2~4年甚至更久的時(shí)間才能在15%~20%的個(gè)體中產(chǎn)生能夠?qū)Χ喾N變異毒株具有廣譜中和活性的抗體。然而,目前開(kāi)發(fā)的疫苗在臨床研究中都不能有效激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生大量的廣譜中和抗體。

    除中和抗體外,依賴(lài)于抗體依賴(lài)的細(xì)胞殺傷效應(yīng)(ADCC)發(fā)揮抗病毒作用的非中和抗體的存在對(duì)于HIV感染后的疾病控制也具有重要意義,而非中和抗體與中和抗體,尤其是廣譜中和抗體在HIV感染疾病進(jìn)程中的產(chǎn)生和成熟過(guò)程及其對(duì)HIV感染控制的意義目前仍未完全明晰。擺在我們面前的一個(gè)更為重要科學(xué)問(wèn)題在于,盡管在一些 HIV陽(yáng)性個(gè)體中存在廣譜中和抗體,但不是所有體內(nèi)存在廣譜中和抗體的個(gè)體都能夠保持長(zhǎng)期不進(jìn)展,而這些廣譜中和抗體為什么不能發(fā)揮清除病毒、徹底保護(hù)HIV陽(yáng)性人群呢?

    3 HIV疫苗發(fā)展歷程及當(dāng)前研發(fā)方向

    在過(guò)去30年,HIV疫苗研發(fā)經(jīng)歷了3個(gè)階段:第一階段,疫苗研發(fā)以激發(fā)體液免疫的產(chǎn)生為主要目標(biāo),利用現(xiàn)有成功的疫苗開(kāi)發(fā)技術(shù),以Vaxgen公司的AIDSVAX B/B和AIDSVAX B/E為代表,其 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)的失敗提示只有抗體免疫不能對(duì)HIV感染提供足夠的免疫保護(hù);第二階段,疫苗開(kāi)發(fā)以激發(fā)T細(xì)胞免疫反應(yīng)為主要目標(biāo),以默克公司和美國(guó)NIH的MRKAd5 HIV為代表,Ⅲ 期臨床試驗(yàn)表明該疫苗不僅不能對(duì)HIV感染產(chǎn)生有效的免疫保護(hù),還有增加HIV感染幾率的風(fēng)險(xiǎn),表明只有 T細(xì)胞免疫也不能提供有效的免疫保護(hù);第三階段,疫苗開(kāi)發(fā)以同時(shí)激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫為目標(biāo),以Vaxgen公司AIDSVAX B/E和Aventis Pasteur公司的痘病毒載體疫苗聯(lián)合組成的RV144疫苗為代表,在Ⅲ期臨床研究中表現(xiàn)出31.2%的保護(hù)效率,盡管保護(hù)效果并不盡如人意,但RV144是目前開(kāi)發(fā)的HIV疫苗中唯一一個(gè)明確的在一定比例的人群中產(chǎn)生有效的免疫保護(hù)效果的疫苗,為我們認(rèn)識(shí)HIV疫苗保護(hù)性免疫和進(jìn)一步的疫苗研發(fā)提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn),但仍不足以產(chǎn)生有效的人群保護(hù)。

    盡管HIV疫苗研發(fā)道路曲折,目前仍有多個(gè)HIV疫苗在開(kāi)展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。美國(guó)NIH與南非衛(wèi)生部及大型跨國(guó)藥企合作實(shí)施P5計(jì)劃(pox protein public private partnership),以RV144的部分成功經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ),在南非開(kāi)展RV144疫苗(所用疫苗抗原來(lái)自南非HIV流行株)的重復(fù)試驗(yàn)(HVTN 702)。強(qiáng)森公司以非復(fù)制型 Ad26病毒為載體的HIV-V-A004/APPROACH疫苗在開(kāi)展Ⅱb期臨床試驗(yàn)。另外還包括中國(guó)疾病預(yù)防控制中心開(kāi)發(fā)的DNA復(fù)制型痘病毒(rTV)載體聯(lián)合Ⅱb期臨床試驗(yàn)。這些臨床研究的開(kāi)展將為新一代疫苗的開(kāi)發(fā)提供重要的參考信息。

    近年來(lái),廣譜中和抗體的發(fā)現(xiàn)及結(jié)合位點(diǎn)的解析促進(jìn)了反向疫苗學(xué)的發(fā)展,反向疫苗學(xué)從微生物基因組或蛋白質(zhì)組出發(fā),利用生物信息學(xué)、免疫學(xué)等相關(guān)技術(shù)手段,篩選和鑒定出具有一定免疫原性特征的蛋白質(zhì),作為疫苗抗原。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種策略進(jìn)行HIV反向疫苗學(xué)設(shè)計(jì),使疫苗能夠更多地產(chǎn)生廣譜中和抗體。這些策略包括:設(shè)計(jì)廣譜中和抗體靶向的最小抗原表位作為免疫原;通過(guò)突變?cè)O(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)更為穩(wěn)定的三聚體 Env抗原,以BG505 SOSIP gp140三聚體疫苗為代表。目前,人們通過(guò)反向疫苗學(xué)對(duì)廣譜中和抗體的產(chǎn)生和演化過(guò)程進(jìn)行了多項(xiàng)研究,并實(shí)現(xiàn)了一定的突破,對(duì)我們理解廣譜中和抗體的產(chǎn)生和進(jìn)一步疫苗研發(fā)提供了重要信息。以BG505 SOSIP三聚體疫苗為基礎(chǔ),通過(guò)不同突變水平的BG505 SOSIP疫苗序貫免疫廣譜中和抗體 PGT121前體基因的轉(zhuǎn)基因小鼠,能夠在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)V3保守區(qū)的廣譜中和抗體。廣譜中和抗體的產(chǎn)生和成熟需要胚系B細(xì)胞的分化和成熟,而這個(gè)過(guò)程需要活化的T細(xì)胞免疫環(huán)境。腫瘤免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的成功表明通過(guò)調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)信號(hào)能夠打破免疫耐受,激活型免疫檢查點(diǎn)抗體在人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗開(kāi)發(fā)中已經(jīng)被證實(shí)能夠產(chǎn)生具有更好保護(hù)效果的細(xì)胞免疫應(yīng)答,由此推測(cè)激活型免疫檢查點(diǎn)抗體對(duì)HIV廣譜中和抗體胚系 B細(xì)胞的分化和成熟過(guò)程可能也具有重要作用,因此結(jié)合免疫檢查點(diǎn)阻斷療法可能會(huì)給疫苗設(shè)計(jì)或免疫方案提供重要思路。

    盡管中和抗體作為HIV感染防御的重要防線(xiàn)對(duì)疫苗效果起關(guān)鍵作用,可是T細(xì)胞免疫對(duì)于清除被感染細(xì)胞及抑制病毒復(fù)制等也具有重要作用。因此,在新型HIV疫苗開(kāi)發(fā)過(guò)程中,T細(xì)胞免疫的產(chǎn)生也是一個(gè)重點(diǎn)環(huán)節(jié)。過(guò)去的 T細(xì)胞疫苗盡管在疫苗接種后能夠產(chǎn)生一定水平的 T細(xì)胞免疫反應(yīng),但這并不能對(duì)HIV感染提供有效的免疫保護(hù)。最近幾年,美國(guó)Piker及其團(tuán)隊(duì)利用巨細(xì)胞病毒(CMV)載體構(gòu)建了一個(gè)包括除vif基因外所有SIV基因的疫苗,RhCMV68.1,通過(guò)在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型中的研究發(fā)現(xiàn),盡管該疫苗并不能阻止 SIV病毒感染,但令人意外的是該疫苗免疫后55%的動(dòng)物體內(nèi) SIV病毒被完全清除。通過(guò)進(jìn)一步研究表明,發(fā)揮作用的是非常規(guī)的Ⅱ類(lèi)主要組織相容性復(fù)合物(MHC-Ⅱ)類(lèi)限制性或 MHC-E限制性的CD8+T細(xì)胞。盡管在人體臨床研究中的效果仍存在懸念,但這一研究拓展了我們對(duì)于抗病毒感染T細(xì)胞疫的認(rèn)識(shí),為新型HIV疫苗的開(kāi)發(fā)提供了重要方向。

    4 HIV疫苗開(kāi)發(fā)困境和關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題

    自HIV發(fā)現(xiàn)至今的30多年時(shí)間里,全球科學(xué)家和產(chǎn)業(yè)界從未停止進(jìn)行 HIV疫苗開(kāi)發(fā),雖屢戰(zhàn)屢敗,仍屢敗屢戰(zhàn)。從體液免疫到細(xì)胞免疫再到兩者并重,從亞單位疫苗到 DNA疫苗再到病毒載體疫苗直至反向疫苗學(xué)的新設(shè)計(jì)等,HIV疫苗設(shè)計(jì)的各種嘗試不可謂不廣。然而,我們?nèi)晕茨荛_(kāi)發(fā)出普遍有效的HIV疫苗。HIV疫苗的開(kāi)發(fā)瓶頸是多方面的,既有病毒自身的原因,也有思維認(rèn)識(shí)及現(xiàn)有技術(shù)手段局限等因素。

    HIV病毒感染與其他病毒相比較有其自身顯著的特點(diǎn),導(dǎo)致疫苗研發(fā)相對(duì)其他病毒要更加困難。首先,HIV病毒直接感染CD4+T細(xì)胞,這直接導(dǎo)致了感染后機(jī)體免疫機(jī)能的損傷,對(duì)特異性抗體的產(chǎn)生及CD8+T細(xì)胞免疫的功能及分化等均造成不利影響。另一方面,HIV病毒慢性感染條件下的高頻率變異以及多種免疫逃逸策略,使得HIV病毒感染后機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)HIV感染控制能力明顯不足。再次,HIV病毒特殊的復(fù)制周期使其能夠?qū)崿F(xiàn)在體內(nèi)形成不易被清除的病毒儲(chǔ)存庫(kù),使得病毒完全清除非常困難。不僅如此,不排除HIV病毒感染還有一些目前尚未明晰的免疫逃逸及病毒清除障礙,HIV病毒的這些特性使得針對(duì)其開(kāi)發(fā)預(yù)防性疫苗充滿(mǎn)挑戰(zhàn),傳統(tǒng)思維很難研發(fā)出“經(jīng)典”疫苗。

    目前我們對(duì)于什么樣的抗體和/或免疫細(xì)胞能夠提供對(duì)HIV感染有效的免疫保護(hù),以及通過(guò)哪種手段來(lái)獲得這些持久的保護(hù)性免疫,仍然沒(méi)有完全明晰。盡管通過(guò) LTNP人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)了一些線(xiàn)索,多個(gè)研究都明確表明大量廣譜中和抗體的存在對(duì)于控制HIV感染后疾病進(jìn)展具有重要意義,然而這些廣譜中和抗體是如何經(jīng)過(guò)體內(nèi)胚系 B細(xì)胞篩選、分化、成熟產(chǎn)生的,什么樣的抗原及免疫途徑或策略能夠激發(fā)出足夠的、有效的、持久的廣譜中和抗體,這些關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題仍未闡明。此外,哪些CD4+或CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)特性是與HIV感染的疾病進(jìn)展控制相關(guān)的,而這些特征與HIV感染疾病進(jìn)程的因果關(guān)系如何、如何能夠突破HIV感染的免疫耐受和免疫逃逸產(chǎn)生廣譜保護(hù)性T細(xì)胞免疫等,這些重要機(jī)制仍尚待解決。

    不僅如此,能夠精確模擬人體感染后病理反應(yīng)及疾病進(jìn)程的動(dòng)物模型的缺失仍然是HIV疫苗研發(fā)的一個(gè)關(guān)鍵性障礙,因此,新型HIV感染動(dòng)物模型的建立對(duì)HIV疫苗的研發(fā)具有重要意義。

    5 結(jié)束語(yǔ)

    在人類(lèi)與腫瘤經(jīng)歷了長(zhǎng)期的斗爭(zhēng)后,終于發(fā)現(xiàn)了腫瘤的“阿喀琉斯之踵”,推動(dòng)了近年來(lái)蓬勃發(fā)展的腫瘤免疫治療,為人類(lèi)最終征服腫瘤帶來(lái)了希望。腫瘤免疫治療的成功也讓人們認(rèn)識(shí)到了機(jī)體免疫系統(tǒng)的強(qiáng)大力量。然而,在人類(lèi)與HIV戰(zhàn)斗的30余年的時(shí)間里,仍然沒(méi)有找到HIV感染的“阿喀琉斯之踵”。機(jī)體免疫系統(tǒng)高度復(fù)雜,我們對(duì)于HIV感染的免疫保護(hù)機(jī)制仍然有很多未知,需要投入大量的資源和時(shí)間去完全搞清楚這些機(jī)制。HIV疫苗研發(fā)能否突破現(xiàn)有的科研思維和研發(fā)思路是其成功的關(guān)鍵,因此,我們要大膽嘗試新方法新技術(shù),基因編輯、細(xì)胞治療、免疫治療等相關(guān)技術(shù)和思路都可能為 HIV疫苗開(kāi)發(fā)提供參考,需要運(yùn)用顛覆性科研思維來(lái)進(jìn)行HIV疫苗研發(fā)。

    回顧歷史,當(dāng)人類(lèi)對(duì)于病原細(xì)菌束手無(wú)策時(shí),弗萊明的偶然發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了青霉素的發(fā)明,而后各種抗生素層出不窮,這在當(dāng)時(shí)就是一種顛覆性思維;詹納對(duì)于疫苗、免疫的科學(xué)發(fā)現(xiàn)也是源于細(xì)心的觀察而導(dǎo)致的有悖于傳統(tǒng)認(rèn)知的發(fā)現(xiàn)。因此,艾滋病疫苗的成功開(kāi)發(fā)可能也需要這樣的一個(gè)“偶然”機(jī)會(huì)的到來(lái),或許這種“疫苗”與經(jīng)典疫苗沒(méi)有任何關(guān)系,甚至不能被稱(chēng)為是“疫苗”,而是需要一個(gè)新名詞來(lái)定義它。創(chuàng)造需要新思維,創(chuàng)新需要新膽略。☉

    夫妻午夜视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 午夜福利在线观看吧| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 国产精品电影一区二区三区 | 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 国产成人免费观看mmmm| 国产亚洲精品一区二区www | 国产精品av久久久久免费| 亚洲熟女精品中文字幕| 精品少妇久久久久久888优播| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产亚洲精品第一综合不卡| 天天添夜夜摸| 桃花免费在线播放| 高清欧美精品videossex| 成人国产一区最新在线观看| 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 黄色丝袜av网址大全| 色老头精品视频在线观看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 啦啦啦 在线观看视频| 国产精品成人在线| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 热re99久久精品国产66热6| 热99久久久久精品小说推荐| 麻豆av在线久日| 国产男女内射视频| a级毛片黄视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 狠狠狠狠99中文字幕| 成人国产av品久久久| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 国产黄色免费在线视频| 精品第一国产精品| 亚洲精品中文字幕在线视频| 一二三四社区在线视频社区8| 又大又爽又粗| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 久久婷婷成人综合色麻豆| 亚洲第一青青草原| 精品国产国语对白av| 精品国产国语对白av| 高潮久久久久久久久久久不卡| 香蕉丝袜av| 国产伦人伦偷精品视频| 精品国产乱码久久久久久男人| 51午夜福利影视在线观看| 男女边摸边吃奶| 国产97色在线日韩免费| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 欧美乱码精品一区二区三区| 蜜桃国产av成人99| 亚洲专区中文字幕在线| 一进一出好大好爽视频| 国产精品.久久久| 女同久久另类99精品国产91| 色婷婷av一区二区三区视频| 成年女人毛片免费观看观看9 | 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲美女黄片视频| 亚洲专区字幕在线| 成人影院久久| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 国产伦人伦偷精品视频| 黄色视频不卡| 考比视频在线观看| 一个人免费看片子| 老熟妇仑乱视频hdxx| 午夜免费成人在线视频| h视频一区二区三区| 一进一出好大好爽视频| 日韩欧美免费精品| 男人操女人黄网站| 极品人妻少妇av视频| 亚洲成国产人片在线观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 欧美中文综合在线视频| 丝袜美足系列| 激情视频va一区二区三区| 午夜视频精品福利| 在线观看人妻少妇| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产免费福利视频在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲成a人片在线一区二区| netflix在线观看网站| 亚洲精品在线观看二区| 国产成人精品久久二区二区91| 久久久久国产一级毛片高清牌| 高清欧美精品videossex| 丁香欧美五月| 久久久久久久久久久久大奶| 国产精品一区二区免费欧美| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产亚洲精品久久久久5区| 91麻豆av在线| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产不卡av网站在线观看| 亚洲人成电影观看| 在线观看免费高清a一片| 欧美+亚洲+日韩+国产| 91成年电影在线观看| 黄色片一级片一级黄色片| 一区二区三区国产精品乱码| 国产又爽黄色视频| 国产色视频综合| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产亚洲精品久久久久5区| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲精品久久午夜乱码| 91成人精品电影| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 免费av中文字幕在线| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 亚洲成人国产一区在线观看| 国产成人av教育| 久久国产亚洲av麻豆专区| 又紧又爽又黄一区二区| 成年动漫av网址| 国产精品亚洲一级av第二区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产淫语在线视频| 欧美精品亚洲一区二区| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 免费观看a级毛片全部| 日本av免费视频播放| 亚洲人成电影免费在线| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 超碰成人久久| 久久久久久久大尺度免费视频| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 51午夜福利影视在线观看| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 丝袜美足系列| 日韩一区二区三区影片| 久久精品人人爽人人爽视色| 国产精品免费大片| 三上悠亚av全集在线观看| 老司机影院毛片| 亚洲精品乱久久久久久| 下体分泌物呈黄色| 国产在线免费精品| 国产精品久久电影中文字幕 | 三上悠亚av全集在线观看| 叶爱在线成人免费视频播放| 欧美精品av麻豆av| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 亚洲综合色网址| 一边摸一边做爽爽视频免费| 免费高清在线观看日韩| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产精品一区二区在线观看99| 大码成人一级视频| 国产一区二区三区视频了| 国产成人精品在线电影| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产精品亚洲一级av第二区| av有码第一页| 久久久久精品国产欧美久久久| 不卡一级毛片| 久久久久久久精品吃奶| 日日爽夜夜爽网站| 在线观看免费视频网站a站| 高清毛片免费观看视频网站 | 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲av片天天在线观看| 久久毛片免费看一区二区三区| 日韩大码丰满熟妇| 一本色道久久久久久精品综合| 一进一出好大好爽视频| 亚洲成人免费av在线播放| 国产成人系列免费观看| 男女之事视频高清在线观看| 桃花免费在线播放| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 日韩成人在线观看一区二区三区| 老汉色av国产亚洲站长工具| 久久九九热精品免费| 成人18禁在线播放| 少妇 在线观看| 他把我摸到了高潮在线观看 | 国产精品免费大片| 国产精品1区2区在线观看. | 操出白浆在线播放| 十八禁网站网址无遮挡| 亚洲九九香蕉| 久久免费观看电影| 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 午夜福利,免费看| 一进一出好大好爽视频| 精品免费久久久久久久清纯 | av不卡在线播放| 欧美精品亚洲一区二区| 热99久久久久精品小说推荐| 人成视频在线观看免费观看| 在线av久久热| 国产福利在线免费观看视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| a级毛片在线看网站| 大香蕉久久网| 亚洲第一av免费看| 热re99久久精品国产66热6| 91大片在线观看| 日日夜夜操网爽| 中文字幕高清在线视频| 国产精品国产高清国产av | 丝袜人妻中文字幕| 美女主播在线视频| 成年女人毛片免费观看观看9 | 久久人妻福利社区极品人妻图片| 五月开心婷婷网| 中文字幕人妻丝袜制服| 视频在线观看一区二区三区| 日本av免费视频播放| 无人区码免费观看不卡 | 国产精品98久久久久久宅男小说| 五月天丁香电影| 动漫黄色视频在线观看| 国产亚洲一区二区精品| 少妇粗大呻吟视频| www.自偷自拍.com| 91成人精品电影| 精品视频人人做人人爽| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 捣出白浆h1v1| 国产精品av久久久久免费| 亚洲av日韩在线播放| 91国产中文字幕| 亚洲五月婷婷丁香| 在线观看免费日韩欧美大片| 99精品久久久久人妻精品| 国产欧美日韩一区二区精品| 视频区图区小说| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 十分钟在线观看高清视频www| 伦理电影免费视频| 一级毛片女人18水好多| 成年人午夜在线观看视频| 麻豆成人av在线观看| 悠悠久久av| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 欧美精品一区二区大全| 狠狠狠狠99中文字幕| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲成人国产一区在线观看| 成年人免费黄色播放视频| 亚洲九九香蕉| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 十八禁网站网址无遮挡| 欧美日本中文国产一区发布| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 性高湖久久久久久久久免费观看| 午夜福利,免费看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 精品乱码久久久久久99久播| 色94色欧美一区二区| 久久久国产精品麻豆| 国产免费现黄频在线看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲人成电影免费在线| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲色图综合在线观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 久久人人97超碰香蕉20202| 黄片小视频在线播放| 欧美在线一区亚洲| 国产精品亚洲av一区麻豆| 日韩一区二区三区影片| tube8黄色片| 国产精品一区二区在线观看99| 两性夫妻黄色片| 9色porny在线观看| 久久久久网色| 国产主播在线观看一区二区| 久久久久久久精品吃奶| 国产黄频视频在线观看| 国产男女内射视频| 国产av国产精品国产| 一级黄色大片毛片| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产伦理片在线播放av一区| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲人成电影免费在线| 亚洲欧洲日产国产| 无限看片的www在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久热这里只有精品99| 国产有黄有色有爽视频| 日韩有码中文字幕| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 黑人操中国人逼视频| 国产日韩欧美视频二区| 男女午夜视频在线观看| 精品国产一区二区三区四区第35| 成人免费观看视频高清| 超色免费av| 操美女的视频在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 麻豆成人av在线观看| av在线播放免费不卡| 久久人妻熟女aⅴ| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 丁香六月天网| 日韩三级视频一区二区三区| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲色图综合在线观看| 老司机靠b影院| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| www.熟女人妻精品国产| 色婷婷久久久亚洲欧美| 欧美+亚洲+日韩+国产| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| tocl精华| 最新美女视频免费是黄的| 日韩一区二区三区影片| 在线永久观看黄色视频| 中文字幕人妻丝袜制服| 99热国产这里只有精品6| 我的亚洲天堂| 国产精品1区2区在线观看. | 大片电影免费在线观看免费| 大片免费播放器 马上看| 国产亚洲精品一区二区www | av福利片在线| 热99re8久久精品国产| 777米奇影视久久| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 精品第一国产精品| 极品人妻少妇av视频| 午夜精品久久久久久毛片777| 国产免费福利视频在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 老汉色av国产亚洲站长工具| 美女午夜性视频免费| 一进一出好大好爽视频| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲第一av免费看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产精品二区激情视频| 国产av又大| 9色porny在线观看| 妹子高潮喷水视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 欧美乱码精品一区二区三区| 一个人免费看片子| av超薄肉色丝袜交足视频| 人人澡人人妻人| 国产一区二区三区视频了| 国产三级黄色录像| 性少妇av在线| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 午夜精品国产一区二区电影| 91精品三级在线观看| 国产一区二区在线观看av| 午夜91福利影院| 国产深夜福利视频在线观看| 色94色欧美一区二区| 色婷婷av一区二区三区视频| 午夜福利影视在线免费观看| 国产精品久久久av美女十八| 久久国产精品大桥未久av| 两人在一起打扑克的视频| 又黄又粗又硬又大视频| 在线观看一区二区三区激情| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 我要看黄色一级片免费的| 亚洲第一av免费看| 一级片免费观看大全| 久久国产精品人妻蜜桃| 老汉色∧v一级毛片| 美女高潮到喷水免费观看| 两人在一起打扑克的视频| 激情在线观看视频在线高清 | 热re99久久精品国产66热6| 90打野战视频偷拍视频| 日本vs欧美在线观看视频| 一本综合久久免费| 少妇精品久久久久久久| 免费观看人在逋| av网站在线播放免费| 乱人伦中国视频| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 成人影院久久| www.自偷自拍.com| 久久99一区二区三区| 正在播放国产对白刺激| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 黄色视频,在线免费观看| 大片电影免费在线观看免费| 亚洲欧美激情在线| 视频区欧美日本亚洲| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 午夜福利乱码中文字幕| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久久精品免费免费高清| 亚洲av第一区精品v没综合| 欧美黄色淫秽网站| 一本大道久久a久久精品| 日本五十路高清| 中文字幕人妻丝袜制服| 99久久精品国产亚洲精品| 在线观看免费视频日本深夜| 黑丝袜美女国产一区| 午夜免费鲁丝| 国产主播在线观看一区二区| 99热网站在线观看| 精品高清国产在线一区| 日韩免费av在线播放| av网站免费在线观看视频| 亚洲综合色网址| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 一区二区日韩欧美中文字幕| 电影成人av| 黄色怎么调成土黄色| 欧美精品高潮呻吟av久久| 99riav亚洲国产免费| 国产亚洲精品一区二区www | 无遮挡黄片免费观看| 亚洲五月婷婷丁香| 丰满少妇做爰视频| av视频免费观看在线观看| 免费在线观看黄色视频的| 在线 av 中文字幕| 久久中文看片网| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲九九香蕉| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 丝袜喷水一区| 这个男人来自地球电影免费观看| 日日夜夜操网爽| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲人成电影观看| 亚洲国产欧美网| 一区福利在线观看| 久久久国产成人免费| 激情在线观看视频在线高清 | 在线观看一区二区三区激情| 欧美日韩成人在线一区二区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 两个人免费观看高清视频| 69精品国产乱码久久久| 久久久久网色| 一区二区三区精品91| 正在播放国产对白刺激| 中文字幕制服av| cao死你这个sao货| 日日摸夜夜添夜夜添小说| av欧美777| e午夜精品久久久久久久| 精品国产亚洲在线| 性色av乱码一区二区三区2| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 精品一区二区三卡| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产精品99久久99久久久不卡| videosex国产| 久久影院123| 波多野结衣av一区二区av| 波多野结衣一区麻豆| 亚洲色图av天堂| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 成人三级做爰电影| 国产亚洲av高清不卡| 日韩视频一区二区在线观看| 最新美女视频免费是黄的| 新久久久久国产一级毛片| 国产熟女午夜一区二区三区| 久久国产精品影院| 国产亚洲精品久久久久5区| 99精品在免费线老司机午夜| 一区二区日韩欧美中文字幕| 极品人妻少妇av视频| 中文亚洲av片在线观看爽 | 亚洲中文av在线| 最新美女视频免费是黄的| 美女午夜性视频免费| 一区二区av电影网| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲av欧美aⅴ国产| netflix在线观看网站| www.999成人在线观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 老熟妇仑乱视频hdxx| 麻豆av在线久日| 超碰成人久久| 90打野战视频偷拍视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 一区二区日韩欧美中文字幕| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲中文字幕日韩| 大陆偷拍与自拍| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 99久久人妻综合| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲av片天天在线观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲成人手机| 久久天堂一区二区三区四区| 大片电影免费在线观看免费| 香蕉丝袜av| 人妻久久中文字幕网| 亚洲全国av大片| 久久午夜亚洲精品久久| 精品福利观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 91九色精品人成在线观看| 国产在线免费精品| 久久久久久久久免费视频了| 欧美变态另类bdsm刘玥| 欧美一级毛片孕妇| 97在线人人人人妻| 亚洲人成伊人成综合网2020| 纯流量卡能插随身wifi吗| 欧美乱妇无乱码| 午夜激情av网站| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 一本久久精品| 国产男女超爽视频在线观看| 丁香六月欧美| www.999成人在线观看| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲精品一二三| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 他把我摸到了高潮在线观看 | 一区二区三区激情视频| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 欧美精品啪啪一区二区三区| 黑丝袜美女国产一区| 亚洲成人手机| 亚洲精品粉嫩美女一区| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲,欧美精品.| 伦理电影免费视频| 国产高清激情床上av| 2018国产大陆天天弄谢| 丁香欧美五月| 中文字幕色久视频| 少妇精品久久久久久久| 成人国语在线视频| 涩涩av久久男人的天堂| 操美女的视频在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产成人av教育| 国产高清视频在线播放一区| 成人手机av| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 成人国产一区最新在线观看| 国产成人av教育| 亚洲第一av免费看| 午夜成年电影在线免费观看| 两个人免费观看高清视频| 国产精品免费大片| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 两人在一起打扑克的视频| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 一区二区av电影网| 老熟女久久久| 黄色片一级片一级黄色片| 国产深夜福利视频在线观看| 日本wwww免费看| 国产男靠女视频免费网站| 免费不卡黄色视频| 新久久久久国产一级毛片| 国产区一区二久久| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 久9热在线精品视频| 欧美亚洲日本最大视频资源| 中文欧美无线码| 亚洲精品国产区一区二| 后天国语完整版免费观看| 欧美亚洲日本最大视频资源| 免费在线观看黄色视频的| 日韩欧美国产一区二区入口| 人人妻人人澡人人看| 国产精品影院久久| 国产97色在线日韩免费| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 少妇的丰满在线观看| 在线观看免费视频网站a站| www.精华液| 一进一出好大好爽视频| 久久国产精品人妻蜜桃| 一二三四社区在线视频社区8| 国产av国产精品国产| 色94色欧美一区二区| 午夜福利影视在线免费观看|