合成生物學(xué)工業(yè)應(yīng)用的現(xiàn)狀和展望

曾 艷 趙心剛 周 桔

中國科學(xué)院科技促進(jìn)發(fā)展局 北京 100864

化工煉制是工業(yè)社會必需物質(zhì)資源的傳統(tǒng)獲取途徑。但化工煉制以不可再生的石油資源為基礎(chǔ)，很多生產(chǎn)過程存在高能耗、高污染的問題[1]。以綠色清潔的方式實(shí)現(xiàn)化學(xué)品的生產(chǎn)，對于實(shí)現(xiàn)國民經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展至關(guān)重要。通過合成生物學(xué)技術(shù)，可以改造自然界中微生物的合成能力，甚至創(chuàng)造新的合成途徑。通過構(gòu)建高效的細(xì)胞工廠，利用可再生的生物質(zhì)資源為原料生產(chǎn)各種化學(xué)品，發(fā)展生物制造產(chǎn)業(yè)，將有力促進(jìn)國家經(jīng)濟(jì)發(fā)展方式的轉(zhuǎn)變，確保節(jié)能減排的目標(biāo)實(shí)現(xiàn)。

本文對利用合成生物學(xué)技術(shù)構(gòu)建細(xì)胞工廠，以及構(gòu)建多酶分子機(jī)器來生產(chǎn)化學(xué)品的關(guān)鍵因素和典型案例進(jìn)行了綜述，并對合成生物學(xué)技術(shù)工業(yè)應(yīng)用的未來進(jìn)行了展望。

1 合成生物學(xué)技術(shù)構(gòu)建微生物細(xì)胞工廠的技術(shù)路線

轉(zhuǎn)化率、生產(chǎn)速率和產(chǎn)量是決定微生物細(xì)胞工廠是否能實(shí)現(xiàn)工業(yè)應(yīng)用的 3 個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)。通過最優(yōu)合成途徑的設(shè)計(jì)、合成途徑的優(yōu)化和細(xì)胞生理性能優(yōu)化，可以顯著提升微生物細(xì)胞工廠生產(chǎn)化學(xué)品的轉(zhuǎn)化率、生產(chǎn)速率，最終實(shí)現(xiàn)產(chǎn)量增加。

1.1 提高轉(zhuǎn)化率：最優(yōu)合成途徑的設(shè)計(jì)路徑

化學(xué)品生物制造的成本中，原料成本所占比重最大（通常超過50%），因此提升微生物細(xì)胞工廠的轉(zhuǎn)化率是實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用最為關(guān)鍵的因素。轉(zhuǎn)化率越高，生產(chǎn)化學(xué)品所需要消耗的原料越少，成本也就越低。在設(shè)計(jì)最優(yōu)合成途徑時(shí)，底物的碳代謝流和還原力的供給是兩個(gè)關(guān)鍵因素。自然界中微生物的代謝網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜，為了獲得最大的轉(zhuǎn)化率，要改變底物的碳代謝流，使其最大限度地集中于目標(biāo)化學(xué)品的合成。因此，細(xì)胞工廠的構(gòu)建首先需要?jiǎng)?chuàng)建微生物的基因組代謝網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，然后在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)出目標(biāo)化學(xué)品的最優(yōu)合成途徑，避免其他副產(chǎn)物的競爭，使目標(biāo)化學(xué)品的合成途徑在熱力學(xué)上可行，合成過程能量供給充足[2]。除了碳代謝流分布之外，還原力的供給也至關(guān)重要。底物代謝產(chǎn)生的還原力要滿足化學(xué)品合成所需的還原力。

1.2 提高生產(chǎn)速率：合成途徑的優(yōu)化手段

微生物細(xì)胞工廠生產(chǎn)化學(xué)品的生產(chǎn)速率，是決定生物制造成本的另一個(gè)關(guān)鍵因素。生產(chǎn)速率高，發(fā)酵周期就短，成本也就越低。要達(dá)到較高的生產(chǎn)速率，需要保證合成途徑能高效運(yùn)轉(zhuǎn)?；瘜W(xué)品的生物合成途徑通常都是由一系列酶催化反應(yīng)組成。自然狀態(tài)下微生物的合成途徑中，各個(gè)酶的催化效率達(dá)不到非常協(xié)調(diào)的狀態(tài)。有些酶的催化速率慢，成為合成途徑的限速步驟；有些酶的催化速率快，導(dǎo)致中間代謝物積累，對細(xì)胞生長和代謝產(chǎn)生毒性作用。這些都會導(dǎo)致合成途徑的整體效率低，制約了細(xì)胞工廠的生產(chǎn)速率。因此，需要對合成途徑進(jìn)行優(yōu)化，使其達(dá)到平衡協(xié)調(diào)的狀態(tài)，目前主要有 3 種手段。

（1）多基因調(diào)控技術(shù)。多基因調(diào)控技術(shù)通過對染色體上的多個(gè)基因同時(shí)進(jìn)行改造，結(jié)合高通量篩選技術(shù)，可以快速高效地鑒定出最優(yōu)的調(diào)控組合[3]。標(biāo)準(zhǔn)化的調(diào)控元件文庫，如啟動(dòng)子、核糖體結(jié)合位點(diǎn)和信使 RNA 穩(wěn)定區(qū)文庫，為基因改造提供了堅(jiān)實(shí)的元件基礎(chǔ)。基于質(zhì)粒表達(dá)的小分子 RNA 技術(shù)能大規(guī)模調(diào)控目標(biāo)基因的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)合成途徑的精確調(diào)控[4]。

（2）基因動(dòng)態(tài)調(diào)控技術(shù)。根據(jù)基因轉(zhuǎn)錄因子與代謝關(guān)鍵中間物的相互作用，可以開發(fā)出動(dòng)態(tài)感應(yīng)調(diào)控系統(tǒng)（dynamic sensor-regulator system）來調(diào)控基因的表達(dá)。與傳統(tǒng)調(diào)控系統(tǒng)相比，動(dòng)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)具有智能性，可以根據(jù)選定的某種細(xì)胞體內(nèi)代謝信號自動(dòng)調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，從而維持代謝途徑的動(dòng)態(tài)平衡，達(dá)到提高產(chǎn)品合成能力的目標(biāo)[5]。

（3）蛋白骨架技術(shù)。在細(xì)胞體內(nèi)的代謝途徑中，參與反應(yīng)的酶的空間位置是影響代謝途徑效率的一個(gè)重要因素。通過人工合成的蛋白骨架，使酶以特定位置和序列附著在骨架上，可以控制代謝途徑中酶的空間位置，從而使合成途徑相鄰的酶聚集在物理空間比較近的區(qū)域，使底物和酶距離接近，提高生化反應(yīng)的速率[6]。另外，蛋白骨架也可以調(diào)節(jié)酶催化效率，通過這項(xiàng)技術(shù)可以獲得最優(yōu)組合，最終提高細(xì)胞工廠的性能[7]。

1.3 增加產(chǎn)量：細(xì)胞生理性能優(yōu)化方法

合成途徑優(yōu)化之后，可以獲得一個(gè)初步的細(xì)胞工廠。但要讓其實(shí)現(xiàn)工業(yè)應(yīng)用，還需進(jìn)一步優(yōu)化細(xì)胞的生理性能。為了獲得高產(chǎn)量，需要讓細(xì)胞能適應(yīng)高滲透壓。為了能在酸性條件下發(fā)酵生產(chǎn)有機(jī)酸，避免添加中和劑、簡化下游分離提取工藝，需要讓細(xì)胞能適應(yīng)酸性環(huán)境。同時(shí)，為了避免污染和節(jié)約能耗，需要讓細(xì)胞適應(yīng)高溫。進(jìn)化代謝和全局?jǐn)_動(dòng)等技術(shù)的發(fā)展可以有效地提高細(xì)胞的生理性能[8-11]。在此基礎(chǔ)上，使用各種高通量組學(xué)分析技術(shù)可以解析細(xì)胞性能提升的遺傳機(jī)制，并可用于新一輪細(xì)胞工廠的構(gòu)建。

2 微生物細(xì)胞工廠工業(yè)應(yīng)用的代表性案例

使用上述技術(shù)路線，國內(nèi)外研究人員創(chuàng)建出一系列微生物細(xì)胞工廠，實(shí)現(xiàn)了很多以前只能通過化工煉制生產(chǎn)的化學(xué)品的生物制造，提升了很多傳統(tǒng)發(fā)酵產(chǎn)品的技術(shù)水平，在節(jié)能降耗方面效果顯著。

2.1 新型化學(xué)品的生物制造

（1）1,3-丙二醇。1,3- 丙二醇是一種重要的化工原料，廣泛應(yīng)用于聚酯、聚醚、聚氨酯，以及涂料、去污劑、黏合劑等的合成。1,3- 丙二醇與對苯二甲酸縮聚而成的對苯二甲酸丙二醇酯（PTT）不僅可生物降解，還具有尼龍的柔軟性和彈性、腈綸的蓬松性、滌綸的抗污性等特點(diǎn)，是一種性能非常優(yōu)異的新型材料。20 世紀(jì)初期，隨著石油價(jià)格的愈發(fā)波動(dòng)和不斷上漲，一些國際石油化工巨頭開始探索生物制造技術(shù)，以此來部分替代石化制造路線，豐富技術(shù)和產(chǎn)業(yè)鏈條。其中最具代表性的是美國杜邦公司，其代表性生物技術(shù)產(chǎn)品便是 1,3- 丙二醇。自然界中一些微生物能將甘油高效轉(zhuǎn)化為 1,3- 丙二醇。然而甘油原料的成本相對較高，而且由于受到還原力調(diào)控，甘油作為唯一碳源生產(chǎn) 1,3- 丙二醇的理論最大轉(zhuǎn)化率只有 0.75 mol/mol，導(dǎo)致這條生產(chǎn)路線的成本較高。杜邦公司首次設(shè)計(jì)并創(chuàng)建了以葡萄糖為原料生產(chǎn) 1,3- 丙二醇的生物合成途徑。將來自釀酒酵母的甘油合成途徑和來自肺炎克雷伯菌的 1,3- 丙二醇合成途徑導(dǎo)入大腸桿菌，敲除磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)（PTS 系統(tǒng)）并下調(diào)甘油醛 -3- 磷酸脫氫酶減少進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）的碳代謝流，促進(jìn)葡萄糖向甘油的代謝，顯著提高了葡萄糖到 1,3- 丙二醇的轉(zhuǎn)化率。最終構(gòu)建出的細(xì)胞工廠 1,3- 丙二醇產(chǎn)量達(dá) 135 g/L，生產(chǎn)速率達(dá) 3.5g/(L·h)，葡萄糖轉(zhuǎn)化率為 0.83 mol/mol[12]?；谶@一技術(shù)，杜邦公司建立了年產(chǎn) 4.5 萬噸 1,3- 丙二醇的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)線，并開發(fā)了一系列 PTT 衍生材料產(chǎn)品。與傳統(tǒng)石化制造路線相比，生物法 1,3- 丙二醇技術(shù)的能耗降低 40%，CO2排放減少 40%。清華大學(xué)、北京化工大學(xué)、華東理工大學(xué)也開展了以甘油為原料生產(chǎn) 1,3- 丙二醇的研究工作。隨著生物法 1,3- 丙二醇技術(shù)的大獲成功，杜邦公司調(diào)整其戰(zhàn)略投入，不斷加大在生物技術(shù)領(lǐng)域的研發(fā)投入和對生物制造產(chǎn)業(yè)的推動(dòng)。目前，杜邦公司 20% 產(chǎn)值來自生物產(chǎn)業(yè)。

（2）萜類化合物。萜類化合物是植物天然產(chǎn)物中最大的種類，是液體燃料、橡膠、香精香料等的主要成分。萜類化合物不僅是重要的工業(yè)原料，在醫(yī)藥領(lǐng)域也有廣泛用途。美國加州大學(xué)伯克利分校 Jay Keasling 教授與美國 Amyris 公司構(gòu)建了合成生物學(xué)發(fā)展歷史上的第一個(gè)代表性產(chǎn)品——青蒿素，在萜類化合物的細(xì)胞工廠開發(fā)方面作出了重要貢獻(xiàn)。Amyris 公司通過構(gòu)建釀酒酵母細(xì)胞工廠生產(chǎn)瘧疾治療藥物青蒿素的關(guān)鍵前體——青蒿酸，再將青蒿酸轉(zhuǎn)化為青蒿素[13]。2013 年 5 月，世界衛(wèi)生組織批準(zhǔn)細(xì)胞工廠合成的青蒿素作為臨床藥物使用，從而使青蒿素的生產(chǎn)擺脫了傳統(tǒng)植物提取方式的局限，不再受土地、氣候、時(shí)間等植物生長的制約，可以通過發(fā)酵罐實(shí)現(xiàn)青蒿素的工業(yè)化生產(chǎn)，為在世界范圍內(nèi)消除瘧疾提供了可能。

（3）L-丙氨酸。L- 丙氨酸是一種重要的平臺化學(xué)品，用于生產(chǎn)表面活性劑、維生素 B6和氨基酸注射液，全球市場需求在 5 萬噸/年。目前 L- 丙氨酸的生產(chǎn)技術(shù)都是以石油基順酐為原料，制得天冬氨酸后再脫羧生成 L- 丙氨酸。該技術(shù)使用的原料不可再生，生產(chǎn)過程中會排放大量的 CO2。天然微生物雖然有將葡萄糖轉(zhuǎn)化為 L- 丙氨酸的生物合成途徑，但 L- 丙氨酸的產(chǎn)量和轉(zhuǎn)化率都非常低，和酶法路線相比沒有競爭力。中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所通過 L- 丙氨酸最優(yōu)途徑設(shè)計(jì)、合成途徑重建、合成途徑精確調(diào)控和細(xì)胞性能優(yōu)化，構(gòu)建出將葡萄糖高效轉(zhuǎn)化為 L- 丙氨酸的細(xì)胞工廠[14]。目前，該技術(shù)指標(biāo)達(dá)國際最高水平，并且利用該技術(shù)建成年產(chǎn) 3 萬噸 L- 丙氨酸的生產(chǎn)線，在國際上首次實(shí)現(xiàn)發(fā)酵法 L- 丙氨酸的產(chǎn)業(yè)化，生產(chǎn)成本比傳統(tǒng)技術(shù)降低 52%。隨著發(fā)酵法 L- 丙氨酸的量產(chǎn)，以德國巴斯夫公司為首的世界化工巨頭開始以其為原材料制造新型環(huán)保的無磷洗滌劑甲基甘氨酸二乙酸（MGDA）替代傳統(tǒng)的含磷洗滌劑，這一工作對保護(hù)水體生態(tài)環(huán)境意義重大。

2.2 傳統(tǒng)產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)提升

（1）乙醇。纖維素乙醇產(chǎn)業(yè)化的主要瓶頸之一是缺乏能同時(shí)代謝木糖和葡萄糖的酵母。中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心下屬上海工業(yè)生物技術(shù)研發(fā)中心，在諾維信公司和山東大學(xué)的協(xié)助下，在釀酒酵母中導(dǎo)入木糖異構(gòu)酶基因并經(jīng)馴化適配，實(shí)現(xiàn)了玉米秸稈和氣爆處理甘蔗渣的高速發(fā)酵能力[15]。該木糖利用酵母已在美國等多個(gè)國家申請專利，并與國內(nèi)外多個(gè)纖維素乙醇項(xiàng)目簽署酵母供貨協(xié)議。2017 年利用該酵母生產(chǎn) 2 800 萬升纖維素酒精，估計(jì)占全球二代乙醇份額的一半以上。這一成果標(biāo)志著我國的酒精發(fā)酵酵母設(shè)計(jì)與構(gòu)建技術(shù)進(jìn)入國際先進(jìn)行列。

（2）正丁醇。正丁醇是具有多種用途的大宗基礎(chǔ)化工原料，也是一種性能高于乙醇的優(yōu)質(zhì)燃料。以產(chǎn)溶劑梭菌為生產(chǎn)菌的生物法合成正丁醇曾經(jīng)是僅次于乙醇的世界第二大生物制造技術(shù)產(chǎn)業(yè)。中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心最早在國內(nèi)系統(tǒng)性地開展了梭菌正丁醇發(fā)酵研究。通過建立基因編輯的新工具，發(fā)現(xiàn)新的調(diào)控元件和機(jī)制，構(gòu)建高效普適的底盤，以及重構(gòu)新產(chǎn)物途徑等手段，構(gòu)建了新一代能利用多種非糧原料的工程菌株，拓展了梭菌發(fā)酵的底物譜（糖基碳源、木質(zhì)纖維素和氣體碳源），實(shí)現(xiàn)了更高的正丁醇合成能力，表現(xiàn)出優(yōu)良的耐毒和五、六碳糖共發(fā)酵能力[16]。該團(tuán)隊(duì)近期實(shí)現(xiàn)了利用一碳?xì)怏w合成正丁醇的目標(biāo)，并已與企業(yè)開展技術(shù)合作，推進(jìn)新技術(shù)的研發(fā)和應(yīng)用。

（3）賴氨酸。賴氨酸廣泛用于動(dòng)物飼料、醫(yī)藥健康、化工新材料等。我國是賴氨酸生產(chǎn)大國，2017 年產(chǎn)量達(dá) 157 萬 噸，占全球份額的 56.5%。作為傳統(tǒng)大宗發(fā)酵產(chǎn)品，其生產(chǎn)菌種經(jīng)過近半個(gè)世紀(jì)的改造，發(fā)酵水平已經(jīng)很高，繼續(xù)提升難度非常大。但是，由于我國賴氨酸產(chǎn)業(yè)迫切需要升級換代，以提高經(jīng)濟(jì)效益，促進(jìn)節(jié)能減排，增加國際競爭力，因此研發(fā)新一代賴氨酸發(fā)酵菌種已經(jīng)迫在眉睫。通過建立計(jì)算機(jī)菌種設(shè)計(jì)、關(guān)鍵酶理性設(shè)計(jì)、代謝途徑重構(gòu)、菌種智能進(jìn)化篩選等一整套核心菌種研發(fā)體系，中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所成功開發(fā)新一代賴氨酸合成菌種，轉(zhuǎn)化率居世界領(lǐng)先地位，核心專利在中國、日本、美國等國已獲得授權(quán)[17]。

3 多酶分子機(jī)器

化學(xué)品的生物制造一共有兩條技術(shù)路線。除了微生物細(xì)胞工廠這條主要的技術(shù)路線外，多酶分子機(jī)器這條技術(shù)路線近幾年來也得到廣泛關(guān)注。由于很多化學(xué)品對微生物細(xì)胞的毒性較大，因此微生物細(xì)胞工廠在生產(chǎn)這類化學(xué)品時(shí)很難獲得高產(chǎn)量。多酶分子機(jī)器不需要使用微生物細(xì)胞，在生產(chǎn)有毒化學(xué)品時(shí)具有較大優(yōu)勢。該技術(shù)通過在反應(yīng)釜中添加 1 種或多種酶，將生物質(zhì)原料高效轉(zhuǎn)化為化學(xué)品。多酶反應(yīng)的設(shè)計(jì)、酶的挖掘與高效制備是該技術(shù)路線最核心的環(huán)節(jié)。多酶分子機(jī)器生產(chǎn)化學(xué)品最具代表性的案例是氫氣和肌醇的生物制造。

（1）氫氣。氫氣是未來最有前景的清潔能源，并普遍作為燃料電池的動(dòng)力源。目前氫氣制備主要使用水煤氣法和電解水法，這些工藝對設(shè)備要求高，導(dǎo)致制氫的成本較高，并且氫氣不易儲存和運(yùn)輸。美國弗吉尼亞理工大學(xué)的科研人員利用多酶分子機(jī)器技術(shù)，將 14 種酶和 1 種輔酶進(jìn)行適配，利用生物質(zhì)原料，能夠從 1 個(gè)葡萄糖單元獲得 12 個(gè)氫氣分子[18]。該技術(shù)解決了氫氣的儲存和運(yùn)輸問題，為未來氫能汽車提供了能源供應(yīng)方案。

（2）肌醇。肌醇是水溶性 B 維生素的一種，是動(dòng)物與微生物生長的必需物質(zhì)，廣泛應(yīng)用于飼料、醫(yī)藥、食品等行業(yè)。目前國內(nèi)主要采用傳統(tǒng)的高溫加壓水解植酸法生成肌醇。該工藝設(shè)備材質(zhì)要求嚴(yán)格，一次性投資大，原材料利用率低，粗產(chǎn)品精制工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高；并且該工藝會產(chǎn)生大量的磷酸污染物，對水源、環(huán)境污染嚴(yán)重。通過采用多酶分子機(jī)器技術(shù)，中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所研究人員利用 α- 葡聚糖磷酸化酶、葡萄糖磷酸變位酶、肌醇 -3 -磷酸合成酶和肌醇單磷酸酶創(chuàng)建了一條由淀粉到肌醇的體外生物合成路線[19]。該綠色催化工藝能替代傳統(tǒng)高污染、高能耗生產(chǎn)工藝，不僅使肌醇的生產(chǎn)成本降低為傳統(tǒng)植酸水解法的一半，而且大幅減少了環(huán)境污染。

4 合成生物學(xué)工業(yè)應(yīng)用未來展望

近年來世界范圍內(nèi)合成生物學(xué)技術(shù)迅猛發(fā)展，我國在此領(lǐng)域人才儲備不斷擴(kuò)大，技術(shù)能力不斷提升，在整體發(fā)展水平上保持了與國際同行。在合成生物學(xué)技術(shù)的推動(dòng)下，我國生物制造產(chǎn)業(yè)快速進(jìn)步。氨基酸、維生素等傳統(tǒng)產(chǎn)品的技術(shù)升級不斷推進(jìn)，在一些重要產(chǎn)品上已經(jīng)能部分繞開專利封鎖。在新產(chǎn)品開發(fā)上，國外有長鏈醇、1,4- 丁二醇、對苯二甲酸等一系列重要大宗化學(xué)品的生物制造技術(shù)，而我國科學(xué)家在肌醇、3- 羥基丙酸、己二酸等化合物的生物制造技術(shù)上實(shí)現(xiàn)世界領(lǐng)先。在新酶設(shè)計(jì)、新合成途徑設(shè)計(jì)這些最前沿、決定未來產(chǎn)業(yè)布局的研究方向上，保持了與國際并行。

但同時(shí)必須認(rèn)識到，面向國際市場競爭，在我國生物制造產(chǎn)業(yè)中，玉米等重要發(fā)酵原料的高昂成本始終是一大劣勢。因此，要實(shí)現(xiàn)生物制造產(chǎn)業(yè)的突破，打造我國生物制造產(chǎn)業(yè)的國際競爭力，在現(xiàn)有合成生物學(xué)工業(yè)應(yīng)用的基礎(chǔ)上還需大力發(fā)展非糧原料的利用技術(shù)。一方面，要開發(fā)木質(zhì)纖維素利用技術(shù)，使微生物細(xì)胞工廠能高效利用秸稈、木屑等非糧生物質(zhì)；另一方面，可以探索以 CO2等為主要原料的生物技術(shù)，探索全新的碳利用途徑。隨著國家和人民對生態(tài)環(huán)境保護(hù)的日益重視，未來我國的生物制造產(chǎn)業(yè)對廢水廢物的排放將有更高的要求，這就要求我們不斷去提升細(xì)胞工廠技術(shù)，在降低分離提取技術(shù)成本的同時(shí)，最大限度地減少副產(chǎn)品的合成，從而減少對環(huán)境的污染。

合成生物學(xué)現(xiàn)有的發(fā)展多是基于自然界中已有生物合成途徑的化學(xué)品實(shí)現(xiàn)生物制造。然而，絕大部分化學(xué)品是沒有天然生物合成途徑的，這為今后生物制造產(chǎn)業(yè)的發(fā)展帶來很大的挑戰(zhàn)，但也正是合成生物學(xué)真正展現(xiàn)其顛覆性價(jià)值之處。目前能從頭創(chuàng)建化學(xué)品全新生物合成途徑的報(bào)道還非常少，最大的瓶頸之一是新酶設(shè)計(jì)能力。要實(shí)現(xiàn)人工構(gòu)建全新的合成途徑，必須將計(jì)算生物學(xué)、合成化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、蛋白質(zhì)科學(xué)等多學(xué)科進(jìn)行深度的交叉融合，才能在新酶設(shè)計(jì)方面獲得突破。因此，多學(xué)科會聚以及更廣泛合作網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，將是未來合成生物學(xué)發(fā)展的重要特點(diǎn)。

致謝 感謝中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所張學(xué)禮、畢昌昊、孫際賓、鄭平、游淳、田朝光、張大偉、朱欣娜、于勇和中國科學(xué)院上海植物生理生態(tài)研究所楊晟、姜衛(wèi)紅為本文撰寫提供的幫助。