生物技術(shù)藥物發(fā)展迅猛，突破性療法認(rèn)證推動(dòng)藥物創(chuàng)新
——2017年新藥研發(fā)熱點(diǎn)回眸

李子艷 黃瑤慶 周映紅 毛艷艷 高柳濱

2017年是新藥研發(fā)領(lǐng)域取得重要突破與進(jìn)展的一年：腫瘤免疫療法熱度不減，免疫檢查點(diǎn)抑制劑再添新成員，全球首款細(xì)胞免疫CAR-T療法正式獲批上市，全球首個(gè)按生物標(biāo)記物而非腫瘤來源區(qū)分的抗腫瘤療法獲批，基因編輯技術(shù)快速發(fā)展助力新藥研發(fā)，基因治療迎來新進(jìn)展前景可期；人工智能領(lǐng)域的突破性進(jìn)展或?yàn)樾滤幯邪l(fā)領(lǐng)域注入新活力，革新新藥研發(fā)現(xiàn)狀。此外，2017年又是新藥研發(fā)領(lǐng)域成果豐碩的一年：美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）新藥獲批數(shù)量創(chuàng)歷史新高，突破性療法認(rèn)證推動(dòng)藥物創(chuàng)新，多個(gè)全球首款藥物加速獲批；在中國，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）改革新政頻出，鼓勵(lì)創(chuàng)新接軌國際，新藥研發(fā)迎來重大發(fā)展機(jī)遇，也面臨更多挑戰(zhàn)。

1 腫瘤治療領(lǐng)域迎來新突破

2017年初，美國癌癥學(xué)會(huì)發(fā)表了《2017年癌癥統(tǒng)計(jì)年度報(bào)告》，報(bào)告指出，在過去20余年中，美國的癌癥總死亡率下降了25%，這主要得益于腫瘤治療領(lǐng)域科學(xué)的發(fā)展。近年來，在腫瘤治療領(lǐng)域，人們?cè)絹碓蕉嗟刂铝τ诶米陨砻庖呦到y(tǒng)來抵御腫瘤，這種通過調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)，抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的方法稱為腫瘤免疫治療。腫瘤免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的研究方向，包括細(xì)胞免疫療法、腫瘤疫苗及免疫檢查點(diǎn)抑制劑等研究熱點(diǎn)，當(dāng)前已取得了很多具有應(yīng)用前景的研究成果。2017年，腫瘤免疫療法迎來新突破，免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1抑制劑又添新丁，細(xì)胞免疫CAR-T療法首次獲批上市。此外，首款按生物標(biāo)記物而非腫瘤來源區(qū)分的腫瘤個(gè)性化藥物獲批，成為里程碑式的新進(jìn)展，為腫瘤治療領(lǐng)域帶來新希望。

1.1 PD-1/PD-L1抑制劑再添新成員

免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoint）是指免疫系統(tǒng)中存在的一些抑制性信號(hào)通路，如細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（Cytotoxic T-lymphocyte Associated Antigen-4，CTLA-4）、細(xì)胞程序性死亡受體1（Programmed Death1，PD-1）和細(xì)胞程序性死亡配體1（Programmed DeathLigand-1，PD-L1）。機(jī)體在正常情況下，免疫檢查點(diǎn)可以通過調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)的強(qiáng)度來維持免疫耐受，但機(jī)體在受到腫瘤侵襲時(shí)，免疫檢查點(diǎn)的激活可抑制自身免疫，有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和逃逸。其中，PD-1是一種誘導(dǎo)表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等表面的共刺激分子，2個(gè)天然配體分別為PD-L1和PDL2，表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞。激活PD-1/PDL通路對(duì)已活化的T細(xì)胞有反向調(diào)控作用，降低T細(xì)胞活性，甚至誘導(dǎo)其凋亡。反之，阻斷PD-1/PD-L通路可以增強(qiáng)T細(xì)胞活性以達(dá)到腫瘤免疫治療的效果。PD-1/PD-L1抑制劑是近年來腫瘤免疫治療的重點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域，目前獲批的腫瘤適應(yīng)癥包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌等。2017年FDA又批準(zhǔn)了兩個(gè)PD-L1抑制劑，分別是默克/輝瑞的Bavencio（avelumab）和阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）。截至目前，共有6個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批上市。

盡管當(dāng)前PD-1/PD-L1抑制劑的研究如火如荼，但最新的研究進(jìn)展卻給這一方向敲響了警鐘：抑制PD-1蛋白可激活T細(xì)胞啟動(dòng)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，但是小鼠研究表明，這種免疫療法加劇了T細(xì)胞參與的癌癥進(jìn)程；PD-1抑制劑對(duì)T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（T cell non-Hodgkin lymphomas，T-NHL）非但沒有改善，反而有惡化效果，小鼠體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果顯示，基因敲除PD-1或使用PD-L1抑制劑都顯著縮短T-NHL小鼠的壽命；在2017年癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)上，耶魯大學(xué)免疫學(xué)專家Kevan Herold指出，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在挽救癌癥病人生命的同時(shí)會(huì)引起諸如甲狀腺疾病、結(jié)腸炎和1型糖尿病等疾病的快速發(fā)病，或是源于對(duì)患者自身組織的免疫攻擊。因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用應(yīng)考量藥物劑量與準(zhǔn)確度、用藥周期等因素，針對(duì)不同的腫瘤類型、不同患者的特殊生物標(biāo)記物開展聯(lián)合用藥。當(dāng)前，多個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合用藥項(xiàng)目已進(jìn)入臨床研究階段，尤其是IDO抑制劑和PD-1藥物的聯(lián)用，正在進(jìn)行的臨床研究發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)用可以降低藥物毒性。此外，健康的腸道菌群和免疫功能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效至關(guān)重要，PD-L1/PD-1治療期間，廣譜抗生素的使用大幅降低藥物療效。

1.2 全球首款CAR-T免疫療法獲批上市

2017年藥物研發(fā)領(lǐng)域的重大熱門事件中，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-Cell immunotherapy，CAR-T）取得的巨大突破名列其中。CAR-T免疫療法是過繼性T細(xì)胞治療方法中的一種，通過對(duì)患者（自體）或供體（異源）的T細(xì)胞在體外進(jìn)行改造，再注入患者體內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，靶向抗原特異性的腫瘤細(xì)胞，以改善其對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。其他重要的過繼性T細(xì)胞治療還包括T細(xì)胞受體（TCR）和新興的嵌合抗原受體NK細(xì)胞（CAR-NK）等技術(shù)。

2017年8月30日，全球首款CAR-T產(chǎn)品——諾華公司的Kymriah（tisagenlecleucel，CTL-019）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性兒童、青少年（25歲以下）B-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukaemia，ALL）。FDA于2017年3月29日受理Kymriah的上市申請(qǐng)，并授予優(yōu)先審批資格，2017年7月12日，基于一項(xiàng)開放性、多中心、單臂II期臨床研究（ELI-ANA研究，NCT02435849）結(jié)果，F(xiàn)DA腫瘤藥物專家咨詢委員會(huì)以10∶0全票同意批準(zhǔn)。

2017年10月18日，CAR-T療法再次迎來重磅消息，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了全球第2個(gè)CAR-T產(chǎn)品——Kite Pharma公司的Yescarta（axicabtagene ciloleucel，KTEC19）。Yescarta靶向CD19，用于在接受至少2種其他治療方案后無響應(yīng)或復(fù)發(fā)的特定類型的大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者的治療。值得一提的是，Yescarta是首款獲批用于治療特定類型非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的療法。2017年無疑已成為CAR-T療法發(fā)展中至關(guān)重要的一年，當(dāng)前還有多個(gè)潛力產(chǎn)品正在研發(fā)。盡管兩款療法的上市給行業(yè)帶來極大的信心，但CAR-T療法依然存在諸多挑戰(zhàn)，如業(yè)界對(duì)其在非血液腫瘤領(lǐng)域如實(shí)體瘤中的療效、產(chǎn)品的安全性、產(chǎn)品的制造工藝等持謹(jǐn)慎的態(tài)度，CAR-T療法尚需更多研究與論證，從而確保能有效治療更廣泛的人群，并減少副作用。

1.3 全球首款按生物標(biāo)記物而非腫瘤來源區(qū)分的抗腫瘤療法獲批

2017年5月23日，美國FDA批準(zhǔn)默沙東的Keytruda（pembrolizumab）針對(duì)特定生物標(biāo)志物（帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（microsatellite instability-high，MSI- H）或 錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repairdeficient，dMMR）的DNA）實(shí)體腫瘤患者的治療。Keytruda最早于2014年9月被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，后又獲批用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸癌、難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤或是尿路上皮癌的特定患者的治療。值得一提的是，這是美國FDA批準(zhǔn)的首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義。

微衛(wèi)星（microsatellite，MS）是存在于整個(gè)基因組中的短重復(fù)序列。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）是由于在細(xì)胞分裂過程中由于細(xì)胞在修復(fù)錯(cuò)誤的DNA序列方面存在缺陷，導(dǎo)致微衛(wèi)星重復(fù)序列的特征性變化。MSI是腫瘤常見的遺傳改變之一，這種超突變表型通常是由于DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)（mismatchrepair，MMR）缺陷所導(dǎo)致的復(fù)制錯(cuò)誤。MSI-H/dMMR缺陷腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷異常敏感，許多隨機(jī)突變產(chǎn)生的蛋白被機(jī)體T細(xì)胞識(shí)別為外源蛋白開啟免疫反應(yīng)，腫瘤細(xì)胞為了躲避免疫系統(tǒng)，啟動(dòng)了PD-1/PD-L1信號(hào)通路，Keytruda作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑——PD-1抗體，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，讓免疫系統(tǒng)恢復(fù)功能，DNA的“錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）”在癌細(xì)胞的表面產(chǎn)生了突變蛋白。當(dāng)沒有進(jìn)行免疫治療時(shí)，PD-1/PD-L1通路暢通，免疫細(xì)胞不會(huì)攻擊癌細(xì)胞；當(dāng)PD-1抗體（比如Keytruda）存在時(shí)，PD-1/PD-L1通路被抑制，免疫細(xì)胞被激活，殺死癌細(xì)胞。帶有MSI-H/dMMR缺陷的腫瘤分布非常廣泛，研究顯示，至少有25種腫瘤存在MSI-H。因此，通過遺傳變異特征而非病發(fā)部位來區(qū)分這些癌癥，對(duì)于治療有著更好的指導(dǎo)意義。此次Keytruda針對(duì)特定生物標(biāo)志物MSI-H/dMMR獲批用于實(shí)體瘤患者的治療，是基于一項(xiàng)有149位腫瘤患者（涉及15種實(shí)體瘤，均帶有MSI-H/dMMR標(biāo)記）參與的臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，試驗(yàn)中患者的總體客觀緩解率（objective response rate）達(dá)到了39.6%，結(jié)直腸癌患者為36%，其他14種癌癥患者的總體客觀緩解率為46%；其中部分緩解者有48人，完全緩解者有11人，而癥狀緩解患者中超過78%療效持續(xù)6個(gè)月以上，該療法成為腫瘤精準(zhǔn)治療的突破性進(jìn)展。

2 基因編輯技術(shù)快速發(fā)展帶來新機(jī)遇

基因編輯是近年來發(fā)展起來的可以對(duì)基因組完成精確修飾的一種技術(shù)，可完成基因定點(diǎn)突變、敲入、多位點(diǎn)同時(shí)突變和小片段的刪失等，可在基因組水平上進(jìn)行精確的基因編輯。常用技術(shù)有鋅指核酸酶（zinc finger nuclease，ZFN）、轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)因子核酸酶（transcription activator-like effector nuclease，TALEN），新興技術(shù)有成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated proteins，CRISPR/Cas）——CRISPR/Cas系統(tǒng)。CRISPR-Cas系統(tǒng)劃分為兩大類，第一大類CRISPR-Cas系統(tǒng)由多亞基組成的效應(yīng)復(fù)合物發(fā)揮功能；第二大類是由單個(gè)效應(yīng)蛋白（如Cas9、Cpf1、C2c1、C2c2等）來發(fā)揮功能。其中、Cas9、Cpf1、C2c1均具有RNA介導(dǎo)的DNA核酸內(nèi)切酶活性，而C2c2是一種以RNA為導(dǎo)向靶向和降解RNA的核酸內(nèi)切酶，有望被開發(fā)作為RNA研究的工具，擴(kuò)展CRISPR系統(tǒng)在基因編輯方面的運(yùn)用。

2.1 CRISPR/Cas技術(shù)推動(dòng)高價(jià)值藥物靶點(diǎn)與高可信度生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)

2017年，基因編輯CRISPR領(lǐng)域再次迎來研發(fā)熱潮，全球科學(xué)家利用該技術(shù)在國際重磅科技期刊《Cell》《Nature》《Science》上發(fā)表數(shù)篇重要成果，其中包括：利用CRISPR-Cas9技術(shù)構(gòu)建更有效的CAR-T細(xì)胞，并在小鼠中增強(qiáng)了腫瘤抑制作用；確定癌癥免疫療法中的關(guān)鍵基因；通過CRISPR技術(shù)發(fā)現(xiàn)ENL蛋白質(zhì)在白血病進(jìn)程中的重要作用，并指出利用BET抑制劑或可有效治療急性髓性白血??；借助CRISPR/Cas9開發(fā)的新型方法篩選小鼠中數(shù)以千計(jì)腫瘤基因的功能，找到了一個(gè)有望增強(qiáng)PD-1檢查點(diǎn)抑制劑有效性的新藥物靶點(diǎn)——Ptpn2；此外，2017年初，美國國家科學(xué)院發(fā)布《人類基因組編輯：科學(xué)、倫理和管理》報(bào)告，首度對(duì)基因編輯人類松口?？茖W(xué)家和管理者建議，在“嚴(yán)格的監(jiān)管和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估下”，基因編輯技術(shù)可以用來改造人類的生殖細(xì)胞和胚胎。2017年8月，多國科學(xué)家合作第一次成功地利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)在人類早期胚胎中對(duì)導(dǎo)致肥厚型心肌病的基因突變進(jìn)行了安全修復(fù)。被譽(yù)為“世紀(jì)發(fā)現(xiàn)”的基因編輯工具革新了生物醫(yī)學(xué)研究，將會(huì)為基因疾病及其它疾病如乙肝、帕金森綜合征等的治療帶來新的突破。

2.2 CRISPR技術(shù)助力合成致死基因篩選加速腫瘤靶向藥物開發(fā)

對(duì)于細(xì)胞中的兩個(gè)基因，其中任何一個(gè)單獨(dú)突變都不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而兩者同時(shí)突變就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這種現(xiàn)象就稱為合成致死。近年來，合成致死逐漸成為開發(fā)新一代腫瘤靶向藥物的潛在策略。當(dāng)腫瘤細(xì)胞中某一條特定通路發(fā)生突變，抑制其合成致死相關(guān)分子的活性會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。阿斯利康聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑Olaparib（奧拉帕尼）的成功上市，為合成致死走向臨床應(yīng)用帶來突破性進(jìn)展。2017年3月27日，由Tesaro公司研發(fā)的Zejula（niraparib）獲美國FDA批準(zhǔn)，用于接收鉑類藥物治療后完全應(yīng)答或部分應(yīng)答的復(fù)發(fā)性成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者的維持治療。Niraparib是第3個(gè)走向市場(chǎng)的PARP抑制劑，它是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)無需BRCA突變或其他生物標(biāo)志物檢測(cè)，就可用于治療的PARP抑制劑。

CRISPR基因編輯技術(shù)啟動(dòng)的合成致死基因篩選可加速癌癥靶向藥物開發(fā)。有科研人員利用CRISPR技術(shù)在急性骨髓性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了致癌基因Ras的合成致死伙伴基因，成功鑒定出了癌細(xì)胞增殖和生存的必要基因圖譜；近期，有研究人員利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在小鼠模型中篩選出46個(gè)與AML細(xì)胞生存密切相關(guān)的潛在基因，其中METTL3基因最為關(guān)鍵，而它對(duì)于正常細(xì)胞卻非必須，成為合成致死的靶向基因，可成為AML治療新藥的重要靶標(biāo)。

3 基因療法取得新進(jìn)展前景可期

2017年2月21日，《MIT Technology Review》中國地區(qū)獨(dú)家合作伙伴DeepTech深科技公布了“《麻省理工科技評(píng)論》2017年全球十大突破性技術(shù)”榜單，基因療法2.0（Gene Therapy 2.0）入選其中?；虔煼ǖ幕靖拍钍峭ㄟ^引入正確功能基因或阻斷錯(cuò)誤基因的表達(dá)來操控有缺陷的DNA的表達(dá)。10多年前，人們就開始了基因療法的嘗試，但效果并不理想。近年來，基因編輯技術(shù)的飛速發(fā)展推動(dòng)基因治療領(lǐng)域的進(jìn)展。

2017年7月，美國FDA接受Spark Therapeutic公司的Luxturna（voretigene neparvovec）的生物制劑申請(qǐng)?jiān)S可，并授予其優(yōu)先評(píng)審資格。該藥是首款針對(duì)眼科遺傳疾病的基因療法，用于雙等位基因RPE65突變導(dǎo)致的遺傳性視網(wǎng)膜病變（IRD）視力喪失的患者的治療。2017年10月中旬FDA獨(dú)立專家小組基于其臨床試驗(yàn)結(jié)果以16∶0投票通過對(duì)Luxturna的評(píng)審，將在2018年1月12日之前就這款新藥能否上市作出批復(fù)。這是首款體內(nèi)矯正人類基因缺陷的療法，利用經(jīng)過改造的腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus，AAV），將健康的RPE65基因引入患者體內(nèi)，讓患者生成具有正常功能的蛋白，改善視力。

2017年11月15日，Sangamo Therapeutics公司啟動(dòng)SB-913首例人體臨床試驗(yàn)，嘗試通過體內(nèi)基因編輯技術(shù)徹底治愈遺傳性疾病亨特氏綜合征（mucopolysaccharidosis type II，MPS II）。亨特氏綜合征患者體內(nèi)缺乏艾杜糖醛酸硫酸酯酶（iduronate-2-sulfatase，IDS）基因，該基因負(fù)責(zé)編碼分解有毒碳水化合物的酶——艾杜糖醛酸硫酸酯酶。由于IDS基因缺失，導(dǎo)致細(xì)胞有毒代謝物累積聚集，繼而損傷患者各臟器。SB-913由AAV、鋅指核酸酶（zinc finger nucleases，ZFN）和遺傳性疾病缺失的IDS基因3部分組成。在治療過程中，AAV作為載體，攜帶兩個(gè)鋅指核酸酶和一個(gè)正常IDS基因直達(dá)人體肝細(xì)胞。到達(dá)肝部細(xì)胞內(nèi)部后，鋅指核酸酶特異地在肝細(xì)胞內(nèi)啟動(dòng)，識(shí)別、結(jié)合、切斷內(nèi)源性白蛋白基因位點(diǎn)（endogenous albumin gene locus）。利用細(xì)胞天生的DNA修復(fù)機(jī)制，肝細(xì)胞可以把編碼正常IDS的基因插入到該位點(diǎn)，完成單個(gè)細(xì)胞修復(fù)。SB-913被設(shè)計(jì)為單次治療策略，目的是為患者一生提供穩(wěn)定、持續(xù)的IDS酶。目前，SB-913已經(jīng)獲得FDA授予的孤兒藥和罕見兒科病認(rèn)定，也被FDA授予快速通道及一項(xiàng)名為CHAMPIONS（NCT03041324）的I/II期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。按計(jì)劃，該臨床試驗(yàn)將對(duì)9名男性患者進(jìn)行治療，用于觀察SB-913的安全性、耐受性及初步有效性。

Luxturna的獲批將給基因療法領(lǐng)域帶來新的轉(zhuǎn)機(jī)，該藥有望成為美國首個(gè)用于遺傳病的基因療法；SB-913的臨床研究結(jié)果令人期待，但也有業(yè)內(nèi)人士對(duì)其安全性表示擔(dān)憂。此外，AveXis公司的AVXS-101采用AAV9載體用于1型脊髓性肌萎縮癥（Spinal muscular atrophy type 1，SMA）治療也在臨床試驗(yàn)中取得突破性進(jìn)展。需要指出的是，盡管當(dāng)前的進(jìn)展令人驚喜，多個(gè)基因療法獲得FDA突破性療法認(rèn)定，但在技術(shù)層面，基因療法還面臨諸多挑戰(zhàn)，如載體的選擇、衣殼蛋白的選擇、表達(dá)盒制造、啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)基因等。對(duì)于特定療法而言，上述因素都可以導(dǎo)致整體效力或生物分布的改善，技術(shù)改進(jìn)也可以擴(kuò)大基因治療的疾病范圍或遺傳靶標(biāo)。此外，昂貴的定價(jià)和過于罕見的患者人群讓基因療法的商業(yè)化之路充滿風(fēng)險(xiǎn)。

4 人工智能突破性進(jìn)展或變革藥物研發(fā)

2017年，人工智能（artificial intelligence，AI）領(lǐng)域出現(xiàn)重大突破，英國自然科學(xué)領(lǐng)域權(quán)威雜志《Nature》發(fā)表重磅論文，報(bào)道了“阿法元（AlphaGo Zero）”計(jì)算機(jī)程序只通過3天的學(xué)習(xí)，就以100∶0擊敗上一代AI產(chǎn)品“阿法狗（AlphaGo）”，而后者曾經(jīng)以4∶1擊敗人類世界圍棋冠軍。該論文的發(fā)表在科學(xué)界掀起軒然大波。藥學(xué)科研人員關(guān)心的是，“阿法元”使用的深度學(xué)習(xí)（deep mind）方法及后續(xù)可能出現(xiàn)的更高級(jí)的算法，能否在藥物研發(fā)等非結(jié)構(gòu)化的領(lǐng)域大顯身手，甚至完全取代人類。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為一種計(jì)算的模型理論，其基本特點(diǎn)是試圖模仿人腦的神經(jīng)元之間傳遞和處理信息的模式。早在1970年，Hiller等就將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)，他們使用Rosenblatt發(fā)明的perception算法來區(qū)分取代的1,3-二惡烷是否有生理活性。到了20世紀(jì)90年代，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥物分子與受體之間的定量構(gòu)象關(guān)系（quantitative structure-activity relationship，QSAR）研究中大顯身手，如今應(yīng)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不僅可以預(yù)測(cè)不同類型化合物的生物活性，而且在化合物理化性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)方面也有較為成熟的應(yīng)用。2006年，Hinton提出“深度學(xué)習(xí)”神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的概念，深度學(xué)習(xí)是目前解決機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能問題的最為流行的算法，鑒于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在量子化學(xué)計(jì)算、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用模擬、熱力學(xué)或動(dòng)力學(xué)參數(shù)模擬等領(lǐng)域的重要作用，AI（特別是深度學(xué)習(xí)）在藥物研發(fā)領(lǐng)域存在廣闊的應(yīng)用空間。

此外，識(shí)別潛在藥物也是AI在藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要應(yīng)用方向。與傳統(tǒng)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法相比，深度學(xué)習(xí)的優(yōu)勢(shì)在于善于利用大數(shù)據(jù)和研究經(jīng)驗(yàn)，不斷自我調(diào)適、了解和預(yù)測(cè)，通過學(xué)習(xí)化合物與藥物靶標(biāo)的結(jié)合方式，發(fā)現(xiàn)人眼不可見或無法簡(jiǎn)單理解的結(jié)合模式?？偛课挥诿绹又菖f金山的Atomwise公司，致力于開發(fā)可應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)的人工智能平臺(tái)，如目前開發(fā)的AtomNet技術(shù)平臺(tái)，通過深度學(xué)習(xí)、海量數(shù)據(jù)分析來篩選潛力化合物。2017年4月，Atomwise公司推出人工智能分子篩選（artificial intelligence molecular screening，AIMS）獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃，篩選多個(gè)疾病領(lǐng)域的潛在藥物，進(jìn)一步測(cè)試AtomNet技術(shù)平臺(tái)。目前，Atomwise公司合作的科研機(jī)構(gòu)和制藥公司超過20家，包括斯坦福大學(xué)、IBM、默沙東制藥等。除了識(shí)別潛在藥物之外，AI算法還可以幫助藥物開發(fā)者早日決定哪些化合物可以被排除，可能有助于改善制藥行業(yè)最大的問題——臨床失敗率。生物醫(yī)藥大數(shù)據(jù)的蓬勃發(fā)展也激發(fā)了制藥界對(duì)AI的興趣，2017年有多個(gè)AI公司與制藥公司開展項(xiàng)目合作，AI的突破性進(jìn)展或?qū)樗幬镅邪l(fā)領(lǐng)域帶來革命性改變。

5 FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量創(chuàng)歷史新高

截至2017年11月底，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了40個(gè)新分子實(shí)體（New Molecular Entity），創(chuàng)歷史新高。2016年全年僅有22款新藥獲批，2017年上半年批準(zhǔn)的新藥數(shù)量就已超過2016全年批準(zhǔn)的藥物總和。除文中已提及的腫瘤領(lǐng)域熱門藥物PD-1/PD-L1抑制劑、CAR-T療法、PARP抑制劑外，還有多個(gè)首款藥物值得回顧。

首個(gè)成人原發(fā)進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥藥物Ocrevus。2017年3月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)羅氏與基因泰克合作開發(fā)的Ocrevus（ocrelizumab）用于成人原發(fā)進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥（primary progressive multiple sclerosis，PPMS）的治療。Ocrevus是一種全人源化CD20抗體，是FDA批準(zhǔn)的首款用于治療PPMS的藥物，其劑型為靜脈滴注劑。

首個(gè)氘代藥物Austedo。2017年4月3日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Teva制藥公司的亨廷頓舞蹈癥（Huntington disease，HD）治療藥物Austedo（deuterabenazine）。Austedo是一種靶向VMAT-2的小分子口服抑制劑，是已上市HD藥物Xenazine（tetrabenazine）的氘代物，通過氘代改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征，延長(zhǎng)半衰期，從而減少藥物治療劑量，降低不良反應(yīng)。Austedo是FDA首次批準(zhǔn)的氘代產(chǎn)品，也是第2款針對(duì)HD的藥物。

25年來首個(gè)急性髓性白血病靶向藥物Rydapt。2017年4月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華公司抗白血病新藥Rydapt（Midostaurin）上市，與化療聯(lián)合使用治療FLT3陽性的急性髓性白血?。╝cute myelogenous leukaemia，AML）初治患者。在該適應(yīng)癥上，Midostaurin是25年來的首款新藥，也是第一款與化療藥物聯(lián)用治療AML的靶向療法。

20多年來首個(gè)肌萎縮側(cè)索硬化癥藥物Radicava。2017年5月5日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了三菱田邊（Mitsubishi Tanabe）制藥公司的Radicava（edaravone，依達(dá)拉奉），該藥靜脈滴注劑用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。肌萎縮側(cè)索硬化癥又稱“漸凍人癥”，是一種罕見疾病，大多數(shù)患者在初始癥狀出現(xiàn)后的3～5年內(nèi)死于呼吸衰竭。Radicava是FDA多年來批準(zhǔn)的第一個(gè)治療肌萎縮側(cè)索硬化癥新藥，具有孤兒藥資格。

首個(gè)針對(duì)IDH2基因突變的AML口服抑制劑Idhifa。2017年8月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了新基（Celgene）公司和Agios制藥公司聯(lián)合開發(fā)的口服制劑Idhifa（enasidenib），用于治療罕見基因——異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase2，IDH2）基因突變的急性骨髓性白血?。ˋML）患者。IDH2陽性患者僅占全部AML患者的8%～19%，因此Idhifa曾獲得優(yōu)先評(píng)審資格和孤兒藥認(rèn)定，該藥是首個(gè)上市的致癌代謝物合成抑制劑。

25年來首個(gè)新的乙肝疫苗Heplisav-B：2017年11月9日，美國Dynavax公司的乙肝疫苗Heplisav-B獲FDA上市批準(zhǔn)，用于預(yù)防所有已知的HBV亞型引起的18歲以上成年人感染。Heplisav-B是美國25年來第一個(gè)新的乙肝疫苗，同時(shí)也是唯一一個(gè)用于成人的雙劑量乙肝疫苗，預(yù)計(jì)將于2018年第一季度在美國上市。

此外，從目前FDA已批準(zhǔn)的40款新藥來看，共計(jì)30個(gè)藥物為全球首次批準(zhǔn)，19個(gè)藥物獲得優(yōu)先評(píng)審資格，13個(gè)藥物獲得突破性療法認(rèn)定，17個(gè)藥物獲得孤兒藥資格，除生物制品外，只有10個(gè)產(chǎn)品是標(biāo)準(zhǔn)審批。由此可見，針對(duì)常見病和多發(fā)病的“重磅炸彈”式藥物已經(jīng)不是當(dāng)前藥物研發(fā)的重點(diǎn)，而臨床上未滿足的需求才是亟需解決的問題，F(xiàn)DA正在推動(dòng)更多的創(chuàng)新藥物加速上市。以孤兒藥為例，科技進(jìn)展讓罕見病遺傳特征的鑒定更為明確，出現(xiàn)了更多針對(duì)具有不同分子亞型疾病靶向治療的新方法。隨著基因組學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，F(xiàn)DA需要考慮這些新的科技進(jìn)展，在孤兒藥認(rèn)定和批準(zhǔn)時(shí)明確“疾病或適應(yīng)癥”的具體構(gòu)成。幸運(yùn)的是，目前的規(guī)則和監(jiān)管框架為FDA提供了進(jìn)行科學(xué)決策所需的靈活性。

6 CFDA政策頻出革新中國新藥研發(fā)

2017年可謂是中國藥品管理改革的政策年，鼓勵(lì)創(chuàng)新改革全面提速。2017年3月17日，CFDA發(fā)布44號(hào)文《CFDA關(guān)于調(diào)整進(jìn)口藥品注冊(cè)管理有關(guān)事項(xiàng)的決定（征求意見稿）》，降低國外新藥進(jìn)入中國的政策門檻，實(shí)現(xiàn)中國新藥研發(fā)和上市與全球同步。此次CFDA改革以注冊(cè)為切入點(diǎn)，帶動(dòng)研發(fā)、生產(chǎn)、流通和使用等多個(gè)環(huán)節(jié)，在效率和質(zhì)量?jī)煞矫嫱瑫r(shí)發(fā)力。其中，44號(hào)文強(qiáng)調(diào)進(jìn)口藥品注冊(cè)管理改革、52號(hào)文強(qiáng)調(diào)加快新藥上市審評(píng)審批、53號(hào)文改革臨床試驗(yàn)管理、54號(hào)文涉及藥品全生命周期管理、55號(hào)文設(shè)立保護(hù)創(chuàng)新者權(quán)益的相關(guān)政策等。中國這一輪醫(yī)藥改革的核心訴求是與國際接軌，這是近幾年中國藥物研發(fā)行業(yè)高速發(fā)展的必然結(jié)果。2017年6月，中國加入“人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會(huì)議”（簡(jiǎn)稱ICH），此次與國際標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)指南同步后，中國的藥品審評(píng)、審批標(biāo)準(zhǔn)將越來越接近發(fā)達(dá)國家和地區(qū)，新藥審評(píng)審批速度有望進(jìn)一步加快，國內(nèi)患者有望同步用上更多更好的藥品。

7 結(jié)論

2017年，全球新藥研發(fā)保持快速增長(zhǎng)勢(shì)頭，多個(gè)前沿領(lǐng)域迎來突破性進(jìn)展，新的疾病治療手段與藥物研發(fā)技術(shù)不斷涌現(xiàn)，生物技術(shù)藥物發(fā)展異常迅猛，多個(gè)全球首款新藥獲批上市。全球新藥研發(fā)在創(chuàng)新中不斷前行，更好地解決未滿足的臨床需求成為行業(yè)追求的一致目標(biāo)。當(dāng)前，中國加入ICH將開啟新藥研發(fā)全球化新格局，中國也將成為跨國藥企的核心戰(zhàn)略市場(chǎng)，面對(duì)日新月異的新技術(shù)與新理念，靈活多樣的研發(fā)模式和研發(fā)策略，把握當(dāng)下，著眼未來，中國的藥物研發(fā)將迎來挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存的新時(shí)代。

（摘自《科技導(dǎo)報(bào)》2018年1期）