亞臨床甲狀腺功能減退與冠心病危險因素相關性研究進展

張婷婷+張亞萍

【摘要】流行病學顯示亞臨床甲狀腺功能減退的患病人數(shù)逐年上升，并且已有研究論證了亞臨床甲狀腺功能減退與冠心病存在相關性。本文通過分析亞臨床甲狀腺功能減退對血壓、血糖、凝血系統(tǒng)、血脂、血管的影響來評估其在冠心病發(fā)生、發(fā)展進程中的作用，結果顯示亞臨床甲狀腺功能減退不僅能夠影響上述冠心病相關危險因素，而且可能使冠心病的患病率及死亡率升高。

【關鍵詞】亞臨床甲狀腺功能減退；冠心??；高血壓；糖尿??；凝血系統(tǒng)；血脂代謝；血管；心衰；患病率及死亡率

【中圖分類號】R541.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.26..03

甲狀腺激素調節(jié)心血管系統(tǒng)的每一個組成部分，是心血管系統(tǒng)發(fā)育和發(fā)揮正常功能所必需的。冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。┦切难芟到y(tǒng)疾病中導致人類死亡的主要殺手，有研究證明，甲狀腺功能減退時冠心病的發(fā)生率會隨著年齡增長而上升，且甲狀腺功能減退程度與冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化的風險呈正相關，亞臨床甲減（SCH）的根本生理過程為甲狀腺激素合成或釋放障礙，導致血清中甲狀腺激素水平降低，負反饋調節(jié)引起促甲狀腺激素（TSH）升高。SCH是否同臨床甲減一樣對冠心病的發(fā)生、發(fā)展起著重要作用，目前尚無統(tǒng)一認識，為了使醫(yī)療工作者對冠心病合并亞臨床甲減患者進行正確的評估和治療，本文對亞臨床甲減和冠心病的相關性作一綜述。

1 SCH亞臨床甲減與高血壓病的關系

目前就SCH與高血壓病之間的關系沒有一致的結論，但大多數(shù)學者認為SCH會引起血壓升高，如Adrees等[1-2]研究顯示隨著 TSH水平的升高，收縮壓與舒張壓均會升高，且與TSH水平呈線性正相關，尤其TSH≥10 uIU/mL時，收縮壓會顯著升高，經(jīng)替代治療后，患者的血壓水平會下降。Alfredo等[3]研究發(fā)現(xiàn)不論在正?；顒舆€是在夜間休息狀態(tài)下，SCH患者的24 h動態(tài)血壓監(jiān)測結果也顯示SCH對血壓有影響。還有研究表明SCH對收縮壓和舒張壓沒有影響，但能增加高血壓并發(fā)癥的風險。近年來有研究發(fā)現(xiàn)[4]，輕度的血清TSH水平異常，即使在正常范圍內也可以導致舒張壓升高，這說明正常范圍內的TSH水平改變也可能對血壓產生影響。

目前公認的SCH導致血壓升高的主要發(fā)病機制是使動脈發(fā)生粥樣硬化，使血液流通阻力增加，且可通過影響心輸出量、腎臟的血流、水鈉平衡及血液粘度等多種因素導致血壓升高。比如亞臨床甲減可使1.腎內血管收縮，使腎血流量減少，進而引起腎小球濾過率和肌酐清除率降低，破壞機體平衡的內環(huán)境，致使血壓升高；2.血液粘稠度增加，血流速度減慢，導致腎血流量相對減少，腎小球濾過率代償性升高，水鈉潴留等多種因素引起血壓升高。并且，眾所周知，T3可通過降低血管緊張素（Ang）Ⅱ受體的表達、減少Ca2+細胞內流、通過PI3-K/Akt通路刺激一氧化氮（NO）活化等多種原因對血管平滑肌細胞產生直接的促進松弛作用，而SCH時上述作用均會減弱，間接導致血壓升高。有研究顯示TSH受體的多樣性和2型脫碘酶基因均參與了血壓的調節(jié)。

綜上所述，SCH可作為高血壓的獨立危險因素通過多種途徑導致血壓升高，給予臨床干預尤其是TSH明顯增高（≥10 uIU/mL）時對于降低血壓及延緩動脈粥樣硬化的進展具有重要的意義。

2 SCH與糖尿病的關系

冠心病的一個重要危險因素就是糖尿病。TSH增高與糖耐量異常在心血管疾病發(fā)生中扮演著舉足輕重的角色，糖耐量異常人群對TSH增高所介導的心血管疾病敏感性增高，而TSH水平增高易會引起糖代謝紊亂，并加重糖尿病患者微血管病變程度[5]，研究顯示隨著TSH水平升高，胰島素水平及胰島素抵抗程度均會隨之升高，TSH水平在參考范圍內與冠心病事件呈線性正相關，且女性患者死亡率較男性患者死亡率高[6]。有調查顯示2型糖尿病合并SCH時罹患冠心病的風險顯著高于對照組。

SCH引起糖代謝紊亂可能通過以下機制：1.葡萄糖轉運體4易位導致葡萄糖轉運率降低；2.炎癥；3.機體對胰島素的敏感性下降。Kara等[7]研究顯示SCH時腸道葡萄糖吸收率降低，腎上腺素能活性下降導致肝臟和肌肉中糖原分解及糖異生下降，但機體酶活性下降，且酶合成不足，導致血糖分解量下降，并且機體此時處于低代謝狀態(tài)，對碳水化合物的消耗減少，另一方面，胰島素的合成速度也會下降，最終結果使血糖升高。有研究顯示合并有亞臨床甲減的糖尿病腎病患者，與未合并者相比，其冠心病患病率要高，且TSH水平與冠脈病變程度呈正相關。

3 SCH與凝血系統(tǒng)的關系

凝血功能異常及血小板活化和聚集可促使血栓形成和發(fā)展，是冠狀動脈粥樣硬化形成的重要機制之一。多項研究指出研究[8]指出，SCH患者血小板分布寬度及血小板平均體積（MPV）值比正常對照組更高，SCH患者MPV與TPO抗體陽性顯著相關，表明SCH患者血小板更易被激活，增加血栓形成風險。

Muller等研究顯示SCH時Ⅶ因子活性顯著升高，Ⅶ因子激活并使血液處于高凝狀態(tài)，尤其TSH>6 uIU/mL時，Ⅶ因子激活程度更明顯[9]。SCH患者抗凝酶的活性降低，而纖維蛋白原、纖溶酶的活性增高，使血液處于高凝狀態(tài)，導致血管內膜受損，且SCH可誘使血清中血脂水平升高，增大血液粘稠度，使血液中的纖維蛋白原與血小板粘連，形成血栓，以上因素均可促進動脈粥樣硬化的形成[10]，給與甲狀腺激素替代治療后血液的高凝狀態(tài)能得到改善，延緩動脈硬化的發(fā)展。

4 SCH與血脂代謝的關系

脂質浸潤學說為動脈粥樣硬化發(fā)病機制中最重要的一點，現(xiàn)有許多文獻表明，SCH與脂質紊亂密切相關，其主要表現(xiàn)為總膽固醇（Tc）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）三者的增高以及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的降低，即使輕微的TSH水平變化易可引起脂質代謝紊亂。Razvi S等[11-13]對73例SCH合并冠心病的患者檢測其血脂及甲功，結果示實驗組的TG、TC、LDL-C水平較高，脂蛋白（a）水平在SCH患者中也較高，endprint

當TSH>10 uIU/mL，SCH組血脂水平明顯高于甲狀腺功能正常組。經(jīng)甲狀腺激素替代治療后，脂蛋白（a）水平明顯減低，Tc水平降低0.21 mmol/L，LDL-C水平降低

0.21 mmol/L。有學者通過冠狀動脈造影術了解病變與TSH水平的關系，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內粥樣斑塊數(shù)量與TSH水平呈正相關[14]。

甲狀腺激素能增強骨骼肌中脂蛋白酯酶的活性，加快血清TG清除的速度，可促進Tc生成膽汁酸和加強組織對兒茶酚胺與胰高血糖素的敏感性從而促進脂質的分解，SCH時上述功能減弱，最終結果使血脂濃度上升[15]，血液中大量脂質物質游離和沉積，并通過氧化作用形成脂質過氧化自由基，游離在血漿或粘附在血管壁上，損害血管內皮細胞導致血管壁硬化，增加冠心病的發(fā)生率。

5 SCH與血管的關系

血管內皮細胞（VEC）在血流刺激、損傷應激、炎癥改變、血管壓力作用下可以合成和分泌數(shù)十種血管活性物質。包括一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）等內皮依賴性舒張因子；血管內皮素（ET-1）、纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）等內皮依賴的收縮因子，正常情況下，內皮細胞所分泌的各種因子處于平衡狀態(tài)[16]；甲狀腺激素對血管的影響，一般會導致血管張力降低和維持正常的動脈重構。眾所周知，T3對血管平滑肌細胞產生直接的促進松弛作用，其機制主要有：T3通過降低AngII受體的表達、減少Ca2+細胞內流、通過內皮一氧化氮合酶（eNOS）介導

PI3-K/Akt通路刺激NO形成。而高TSH水平可誘導內皮細胞功能的紊亂，導致內皮細胞NO的形成和分泌減少，PGI2分泌下降[17]。研究表明[18]，T3也促進血管生成和增加小動脈密度，包括冠狀動脈，在冠狀動脈嚴重缺血及心肌缺血修復過程中T3會刺激冠脈小動脈重塑，而SCH情況下T3作用減弱，并且紅細胞內2，3-DPG水平在甲狀腺功能減退時是下降的，導致其攜氧能力下降，內皮功能受損，血小板聚集、粘附能力增加[19]。在Vlzke的研究[20]中顯示，TSH在3～4.5 mU/L以后發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退可能性高，TSH在2.0～4.0 mU/L者已存在血管內皮損傷，心血管疾病發(fā)病率增加。

6 SCH與心力衰竭

心臟是甲狀腺激素主要靶器官之一，甲狀腺功能影響心臟的每一個結構及其專門的傳導系統(tǒng)，心肌的舒張功能基本取決于甲狀腺素水平，SCH時心肌細胞的形態(tài)、功能以及心肌收縮和舒張?zhí)匦园l(fā)生改變，心肌的舒張速度取決于Ca2+降低的水平，心肌細胞中，降低Ca2+水平主要是通過Ca2+泵將Ca2+泵入肌漿網(wǎng)中，在甲狀腺功能減退的動物模型上的實驗研究結果表明甲減時Ca2+泵水平及活性明顯下降，而抑制蛋白增加，這些Ca2+泵和相應蛋白的變化導致心肌舒張率降低[21]，且SCH可通過抑制Na+-K+泵、β1受體還有其他許多通道，引起心功能受損[22]，但這種受損是可逆的，通過甲狀腺素替代治療后可以逆轉[23]。Cooper DS[24]等對超過3000名受試者進行12年的心血管疾病隨訪發(fā)現(xiàn)SCH患者會增加心力衰竭的風險，并且心臟超聲結果異常概率更大，尤其TSH大于10 uIU/mL時，代表舒張功能指標的E波速度及影響舒張功能非常重要的左室質量均隨之上升，但此項研究中提到SCH不能預測心力衰竭風險。健康人休息時左室射血分數(shù)為65%，給與甲狀腺素替代治療后無明顯變化，而SCH患者運動后射血分數(shù)61%，予甲狀腺素替代治療后可增至68%，并且沒有明顯提升心率、增加心肌耗氧量。心功能受損時可加重心肌缺血、缺氧，導致冠心病死亡率明顯升高。

7 SCH與冠心病的患病率及死亡率

Coceani等[25-26]在調整傳統(tǒng)冠心病危險因素后，發(fā)現(xiàn)高TSH水平與冠心病患病率呈正相關。Ertas等[27]對119例穩(wěn)定型心絞痛患者進行冠狀動脈造影術發(fā)現(xiàn)TSH水平與冠心病的發(fā)生及嚴重程度呈正相關。研究顯示[28]，合并冠心病比沒有冠心病患者的TSH水平明顯增高[（7±0.7）比（5±0.6）uIU/mL，P<0.001]，且TSH水平越高，冠狀動脈病變程度越重。TSH大于10 uIU/mL時預測冠心病的敏感性為69%，特異性為71%（下面積曲線0.744，95%

CI 0.653-0.834，P<0.001），而在冠心病嚴重程度上其敏感性和特異性分別為75%、67%，（曲線下面積0.733，95%

CI 0.642～0.824，P<0.001）。一項Meta分析顯示，當

TSH水平<10 uIU/mL時，冠心病事件的發(fā)生率及死亡率比TSH水平在10.0～19.9 mIU/L時明顯下降[29]。Grais M[30]在20年里對超過2000例進行隨訪發(fā)現(xiàn)對合并冠心病的SCH患者進行替代治療其死亡率會下降。綜上我們可看出SCH與冠心病患病率及死亡密切相關，給與替代治療后其死亡率會隨之下降。

8 結 論

甲狀腺激素在維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)上起著基石作用，毫無疑問，甲狀腺疾病會導致嚴重的心血管疾病，大量研究表明SCH的臨床表現(xiàn)不是那么鮮明，即使甲減患者單純從臨床癥狀體征易很難診斷，其記憶力減退、疲乏無力、神情淡漠、體重增加、大便硬結等癥狀也經(jīng)常在甲狀腺功能正常的老年人中看到，因心血管表現(xiàn)比較隱匿，即使輕微的甲狀腺激素水平變化均會影響心血管疾病的發(fā)生和預后，并且SCH導致的病理改變多可通過替代治療逆轉，這是SCH一大特點，因此大部分專家建議對于冠心病高危人群進行甲狀腺功能的測定，提高SCH的篩查率，從而為冠心病的早期干預提供靶點。

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