治療肺癌，到底什么樣的免疫治療有效

■ 文/李治中

免疫治療作為新興療法，在肺癌臨床實(shí)踐中有重要的應(yīng)用，但是也存在很多“未解之謎”。

談到癌癥治療，必然離不開的話題就是免疫治療。自從英國《自然》（Nature）雜志發(fā)表了《免疫治療的時代已經(jīng)到來》的署名文章，美國《紐約時報》（The New York Times）和《科學(xué)》（Science）雜志將腫瘤免疫治療評為“重大突破”后，免疫治療不僅成為學(xué)術(shù)界的研究熱點(diǎn)，同時也成為患者和患者家屬的關(guān)注焦點(diǎn)。免疫藥物給癌癥治療帶來了橫跨多種癌癥的突破性進(jìn)展，使一些不同類型的晚期癌癥患者可以長期存活，甚至臨床治愈。

肺癌是中國癌癥中的第一殺手，無論發(fā)病人數(shù)還是死亡人數(shù)都排第一。但是，肺癌的發(fā)病原因并不都一樣。早期肺癌與晚期肺癌是不同的，即使都是晚期肺癌，它們也不是一種病，而是很多種不同疾病的組合。按照顯微鏡下的形態(tài)來區(qū)分（也叫病理分型），肺癌可以分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，而非小細(xì)胞肺癌又可以進(jìn)一步分為鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌。

肺癌的免疫治療有哪些

從100多年前的“科利毒素”開始，免疫治療已經(jīng)有很長的歷史，形式也是多種多樣。腫瘤的免疫治療可以分為主動免疫治療和被動免疫治療兩大類，很多都還在臨床試驗(yàn)中。那么，在肺癌治療中，到底什么樣的免疫療法有效呢？

主動免疫治療直接作用于患者自身的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)對抗腫瘤的免疫反應(yīng)，其特點(diǎn)是可產(chǎn)生免疫記憶，抗腫瘤作用較持久。目前已在國際上廣泛使用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制劑等），都屬于主動免疫治療。

被動免疫治療則作用于腫瘤細(xì)胞，被動性地將具有抗腫瘤活性的免疫制劑或細(xì)胞傳輸給腫瘤患者，以達(dá)到治療腫瘤的目的，但無法調(diào)動患者自身的免疫系統(tǒng)進(jìn)行針對腫瘤的反應(yīng)。CAR-T屬于被動免疫治療。目前證明有效的肺癌的免疫治療，就是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制劑等）。其他的免疫療法，包括在其他癌種里展現(xiàn)效果的CAR-T等，都還沒有證明對肺癌的療效。

PD-1和PD-L1免疫治療在肺癌中療效如何

從目前公布的數(shù)據(jù)來看，如果不做患者篩選，整體看來，無論是非小細(xì)胞肺癌還是小細(xì)胞肺癌，使用免疫療法后，10%～20%的患者腫瘤會顯著縮小。比如，在非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)中，百時美施貴寶公司的Nivolumab對鱗癌的客觀緩解率是20%，非鱗癌是19%。在小細(xì)胞肺癌試驗(yàn)中，Nivolumab單獨(dú)使用客觀緩解率是11%，和CTLA-4抑制劑聯(lián)合使用后上升到25%，其他免疫藥物的結(jié)果類似。

客觀緩解率是指患者中腫瘤縮小30%及以上的比例，可以理解為“腫瘤顯著縮小的患者比例”。由于10%～20%的客觀緩解率不夠高，因此，科學(xué)家一直在尋找“生物標(biāo)志物”來預(yù)測哪些患者更可能從免疫療法中受益，目前有一些初步進(jìn)展。

整體來說，如果腫瘤組織的PD-L1蛋白表達(dá)越高，客觀緩解率就會越高。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，如果一位患者超過50%的腫瘤細(xì)胞都表達(dá)PD-L1，那么他/她有接近50%的機(jī)會腫瘤會縮小。對于這些患者，免疫療法從各方面都明顯優(yōu)于化療。另外，如果癌細(xì)胞的腫瘤突變負(fù)荷(TMB)高，那么免疫療法效果也更好。

從100多年前的“科利毒素”開始，免疫治療已經(jīng)有很長的歷史，形式也是多種多樣。

在對化療耐藥的小細(xì)胞肺癌中，Nivolumab的整體客觀緩解率是11%。如果是腫瘤突變負(fù)荷高的患者，那么客觀緩解率可以達(dá)到21%，幾乎增加了一倍。如果用Nivolumab配合CTLA-4抑制劑Ipilimumab，那么，在腫瘤突變負(fù)荷高的小細(xì)胞肺癌患者里，客觀緩解率會高達(dá)46%，又增加了一倍！有證據(jù)顯示，如果PD-L1表達(dá)量和腫瘤突變負(fù)荷（TMB）這兩個生物標(biāo)志物都高，那么響應(yīng)免疫療法的可能性還會進(jìn)一步提高。

EGFR突變患者可用免疫療法嗎？目前的答案是“不推薦”。根據(jù)已有的研究數(shù)據(jù)，無論是PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑，免疫治療在EGFR突變患者中整體效果不佳，間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變患者看起來治療效果也不理想。因此，對于EGFR和ALK突變患者，一線治療目前仍然推薦使用靶向藥物。但是，最終耐藥以后該如何選擇，是使用免疫藥物還是化療，或者是二者聯(lián)合，目前沒有定論。

很多人擔(dān)心免疫治療會有不良反應(yīng)，事實(shí)上，任何治療都有毒副作用，兩害相權(quán)取其輕。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是主動免疫治療，利用自己的免疫系統(tǒng)抗擊癌癥，相對于傳統(tǒng)治療其毒副作用較小。最常見的相關(guān)不良反應(yīng)包括乏力、惡心、食欲下降、衰弱和腹瀉等，多數(shù)患者不需要停藥。確實(shí)有極少數(shù)患者會發(fā)生比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者可能需要停止治療并且接受大劑量的皮質(zhì)類固醇來抑制免疫系統(tǒng)。

相對于化療和靶向治療，免疫治療比較新，對于不良反應(yīng)的處理也是大家關(guān)注的焦點(diǎn)，相信隨著時間推移可以得到更好的管理。由于免疫治療有一定風(fēng)險，所以患者不要盲目嘗試，必須在有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。對于身體狀態(tài)不好或者年齡較大的患者，要格外留心，隨時監(jiān)控不良反應(yīng)。

免疫治療也會出現(xiàn)耐藥么

與靶向療法、化療相比，免疫治療最大的優(yōu)勢之一，就是如果起效，療效可能具有持久性。在黑色素瘤中，有大量“超級幸存者”已經(jīng)存活了超過10年，可以說是被臨床治愈了。相對靶向治療而言，免疫治療如果起效，耐藥性出現(xiàn)相對較慢，概率較小，這可能與被激活的免疫細(xì)胞是混合型，能同時抑制不同的癌細(xì)胞有關(guān)。但是，免疫治療依然可能出現(xiàn)耐藥性，因?yàn)榘┘?xì)胞是進(jìn)化的產(chǎn)物，它會通過各種不同的方法來躲避各種抗癌療法的攻擊，包括免疫治療。

免疫治療的耐藥性可以分為先天耐藥（一開始就無效）和后天耐藥（開始有效，逐漸無效）兩大類?？茖W(xué)家已經(jīng)開始慢慢理解其背后的科學(xué)機(jī)理，它與化療或者靶向藥物耐藥有很大的區(qū)別。在了解耐藥機(jī)理的基礎(chǔ)上，科學(xué)家正在積極進(jìn)行新的免疫藥物以及新的聯(lián)合治療的研究，包括“免疫+免疫”“免疫+化療”“免疫+靶向治療”等。最終的目的，就是要減少耐藥發(fā)生，幫助更多患者獲得長期生存。

免疫治療作為新興療法，在肺癌臨床實(shí)踐中還有很多“未解之謎”。希望隨著免疫治療相關(guān)研究的不斷開展，數(shù)據(jù)的不斷豐滿，大家能一起解開更多謎題。

讓我們一起努力，致敬生命！