人體的另一大“器官”
——腸道菌群

■文/宿 映 金芃芃 侯雙興

宿映，復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院神經(jīng)科住院醫(yī)生。

金芃芃，復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院腦血管病發(fā)病機(jī)制科研講師。

侯雙興，復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師，博士。

2 018年3月31日，由中國(guó)食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會(huì)益生菌分會(huì)主辦的“益生菌·腸道菌群與健康高峰論壇”在北京隆重開(kāi)幕。本次論壇上，“中國(guó)人腸道微生物系統(tǒng)研究項(xiàng)目”宣布啟動(dòng)，預(yù)計(jì)該項(xiàng)目耗資約2億元人民幣。近年來(lái)，腸道微生物受到了各方，包括科研工作者及產(chǎn)業(yè)界的一致關(guān)注，腸道微生物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)、目的、方法和意義是什么呢？

腸道微生物與多種疾病相關(guān)

人體胃腸道是超過(guò)100萬(wàn)億微生物的棲息地，這些微生物的質(zhì)量約等于一個(gè)肝臟，它們就被稱為腸道菌群。腸道菌群涵蓋硬壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)、放線菌門(mén)、疣微菌門(mén)和梭桿菌門(mén)等，根據(jù)對(duì)人體作用的不同又可分為3類：（1）生理性細(xì)菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等；（2）條件致病菌，如腸球菌等；（3）病原菌，如金黃色葡萄球菌等。過(guò)去往往采用分離單一菌種來(lái)研究腸道細(xì)菌的功能和作用機(jī)制，但是，由于許多細(xì)菌無(wú)法分離培養(yǎng)，腸道菌群對(duì)人類來(lái)說(shuō)一直是個(gè)謎題。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)、基因組學(xué)、生物信息分析技術(shù)、高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)腸道菌群有了新的認(rèn)識(shí)，并逐步證實(shí)腸道菌群紊亂與多種疾病有關(guān)。

早期研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與消化、吸收、代謝、免疫等功能相關(guān)，還參與了腫瘤、腹瀉、肥胖、高脂血癥等疾病的發(fā)生。隨著研究的深入，大量證據(jù)表明腸道菌群的變化或不穩(wěn)定以及多樣性改變是一系列腸道功能紊亂、代謝和免疫疾病的特征。

從解剖學(xué)位置上來(lái)說(shuō)，雖然胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相距甚遠(yuǎn)，但腸道菌群與阿爾茨海默病、抑郁癥、精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。菌群-腸-腦軸是研究腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)的前提假設(shè)，腸道菌群分泌的許多物質(zhì)如5-羥色胺、乙酰膽堿等是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，可以直接影響神經(jīng)系統(tǒng)功能。腸道微生物菌群代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸能作用于免疫系統(tǒng)，影響免疫細(xì)胞功能。反過(guò)來(lái)，腦-腸軸也可以通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)、體液等途徑改變腸道菌群的構(gòu)成。例如，腦卒中發(fā)生后腸道菌群的分布發(fā)生了變化，胃腸道中的細(xì)菌轉(zhuǎn)移到胃腸道以外的器官，誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)，參與了腦缺血損傷發(fā)生機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。有研究顯示，使用抗生素減少腸道菌群多樣性可以減小缺血性卒中動(dòng)物模型的缺血面積。這一效應(yīng)主要是通過(guò)調(diào)控小腸部位的IL-17+γδT細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞變化來(lái)實(shí)現(xiàn)的，前者可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)，后者則起到抑制炎癥的作用。腸道菌群改變后，IL-17+γδT細(xì)胞減少，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加，有效地減輕了炎癥反應(yīng)，從而改善了卒中的預(yù)后。為了進(jìn)一步驗(yàn)證腸道菌群的作用，科學(xué)家將缺血范圍變小的小鼠腸道細(xì)菌移植到普通小鼠腸道中后，發(fā)現(xiàn)后者缺血損傷同樣得到緩解。

腸道菌群可以影響腫瘤的發(fā)生。胰腺癌患者胰腺中的細(xì)菌數(shù)量較正常人可增加1 000倍以上，這些細(xì)菌使得腫瘤細(xì)胞不受免疫系統(tǒng)的攻擊。在小鼠實(shí)驗(yàn)中使用抗生素減少腸道細(xì)菌后，可以減慢腫瘤的生長(zhǎng)并增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能。某些細(xì)菌可能具有致癌作用，如梭菌屬、產(chǎn)聚酮肽基因毒素大腸桿菌和產(chǎn)腸毒素型脆弱擬桿菌三種細(xì)菌能夠增加小鼠患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。腸道菌群多樣性改變也可能有致癌效應(yīng)，如腸道內(nèi)梭狀芽孢桿菌數(shù)量減少、桿菌及卟啉單胞菌屬增多可能與直腸癌發(fā)生有關(guān)。腸道菌群還可以影響抗腫瘤藥物的治療效果。一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，給腸道菌群紊亂的小鼠使用抗腫瘤免疫治療及化療藥物，藥物的效果明顯降低，而只有通過(guò)腸道細(xì)菌激活炎癥反應(yīng)后抗腫瘤藥物才能夠最大地發(fā)揮效應(yīng)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞毒性藥物環(huán)磷酰胺會(huì)使革蘭氏陽(yáng)性菌從腸道遷移至淋巴結(jié)及脾臟，在腫瘤小鼠治療過(guò)程中，細(xì)菌遷移后可以使小鼠產(chǎn)生更多的TH17和記憶TH1細(xì)胞，從而獲得針對(duì)腫瘤的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，如果抑制腸道革蘭氏陽(yáng)性球菌增殖則會(huì)使環(huán)磷酰胺的抗腫瘤效應(yīng)減弱。如何調(diào)控腸道菌群引起的免疫和炎癥反應(yīng)，使得既不會(huì)誘發(fā)腫瘤又可以增強(qiáng)抗腫瘤藥物療效，目前還在繼續(xù)探討研究中，如果能夠解決這些問(wèn)題，對(duì)將來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域創(chuàng)新和變革有重大意義。

腸道菌群和人體的雙向作用

個(gè)體之間的腸道微生物組合有很大的差別，飲食結(jié)構(gòu)可能與腸道菌群的差異有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)飲食在素食和肉食之間變化時(shí)，幾天時(shí)間就可以改變腸道菌群的構(gòu)成。美國(guó)加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的研究人員使用功能磁共振成像，檢查規(guī)律攝入酸奶獲取益生菌的女性大腦，結(jié)果顯示這些受試者在靜息狀態(tài)和對(duì)情感認(rèn)知任務(wù)做出反應(yīng)時(shí)腦功能都發(fā)生了改變。長(zhǎng)期攝入酒精會(huì)使小腸細(xì)菌增加，還會(huì)改變正常腸道菌群數(shù)量。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期攝入酒精會(huì)抑制優(yōu)勢(shì)菌群生長(zhǎng)，而少數(shù)致病菌菌種過(guò)度繁殖，導(dǎo)致腸道生理功能受損，還會(huì)引起細(xì)菌及其內(nèi)毒素移位，這些機(jī)制可能與酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生有關(guān)。還有藥物、環(huán)境因素改變等均可影響腸道菌群的組成。盡管沒(méi)有血緣關(guān)系，但住在同一屋檐下的人腸道菌群構(gòu)成高度相似。腸道細(xì)菌中多達(dá)10%的種類呈現(xiàn)出晝夜性豐度的變化，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)M的時(shí)差反應(yīng)會(huì)破壞腸道菌群的晝夜周期性變化。反過(guò)來(lái)，腸道微生物可以影響食物對(duì)機(jī)體的影響，這可能是由于微生物產(chǎn)生不同的酶將同一種食物分解成不同的產(chǎn)物，比如產(chǎn)糞甾醇真細(xì)菌可以將膽固醇分解成不能吸收的糞甾醇，從而減少膽固醇的吸收。

腸道菌群數(shù)目十分龐大，許多細(xì)菌所占比例很小，而且仍有80%以上的微生物不為人所知，加上一些細(xì)菌如厭氧菌對(duì)培養(yǎng)環(huán)境要求苛刻不易被分離培養(yǎng)等因素，使用傳統(tǒng)分離培養(yǎng)鑒定微生物的方法來(lái)分析菌群的構(gòu)成不夠精確且耗時(shí)較多。高通量測(cè)序、宏基因組學(xué)等技術(shù)和概念的出現(xiàn)和發(fā)展給腸道菌群研究帶來(lái)了新的思路。測(cè)序技術(shù)能夠?qū)酆厦告準(zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）擴(kuò)增的16S rDNA片段進(jìn)行測(cè)序，全面分析比對(duì)多個(gè)樣本中的微生物群落信息，使大規(guī)模菌群多樣性研究成為可能，上文提及的幾項(xiàng)研究結(jié)果也是在高通量測(cè)序背景下產(chǎn)生的。目前，高通量測(cè)序技術(shù)在腸道菌群多樣性研究中的應(yīng)用集中于以下幾個(gè)方面：（1）腸道菌群與疾病發(fā)生的關(guān)聯(lián) ；（2）飲食、肥胖與腸道菌群的關(guān)系；（3）外界因素對(duì)個(gè)體腸道微生物構(gòu)成的影響；（4）補(bǔ)充某些腸道細(xì)菌的治療作用。目前腸道菌群研究是科研領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，相信隨著研究的不斷深入，還會(huì)有更多的腸道微生物的作用被發(fā)現(xiàn)。

腸道菌群與人體健康密切相關(guān)，那么通過(guò)移植某些細(xì)菌重建腸道環(huán)境是否就可以起到治療或預(yù)防疾病的作用呢？糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）正逐漸被重視并應(yīng)用于多項(xiàng)臨床研究，例如，目前應(yīng)用較多的移植健康者糞便來(lái)治療艱難梭菌感染導(dǎo)致的腹瀉，其成功率可達(dá)90%。FMT開(kāi)展主要涉及糞便供者篩選、患者準(zhǔn)備、糞便處理、移植介入方式、移植位置、次數(shù)和后期護(hù)理，其中的許多步驟缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的指南和規(guī)范管理。另外，與移植相關(guān)的未知病原體感染、免疫學(xué)疾病、機(jī)械損傷及倫理性也是困擾許多臨床醫(yī)師和科學(xué)家的問(wèn)題。FMT應(yīng)用于腸內(nèi)外疾病的治療目前還缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，國(guó)內(nèi)研究比起國(guó)外也較滯后。但不可否認(rèn)的是，F(xiàn)MT在重建腸道環(huán)境上有巨大的應(yīng)用前景，未來(lái)還需要投入更多的科研資金用于該領(lǐng)域新技術(shù)和理論的發(fā)現(xiàn)。