冠狀動脈慢性完全閉塞病變患者存活心肌評估方法的研究進展

賴小宇 綜述，程 標(biāo) 審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

慢性完全閉塞病變(Chronic Total Occlusion，CTO)是指冠狀動脈完全或幾乎完全閉塞，其為冠心病冠脈病變特殊類型。CTO病變通常是在冠脈嚴重狹窄的基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓、機化、纖維化和鈣化，使前向血流受阻，TIMI(Thrombolysis In Myocardial Infarction)分級可分為0級或I級，其中0級為真性的完全性閉塞，I級為功能性的閉塞或次全閉塞。冠狀動脈閉塞的時間通常難以確定，采用通過側(cè)枝循環(huán)形成抑或臨床事件預(yù)計，2007年ACCF/AHA認為CTO閉塞時間應(yīng)≥3個月[1，2]。CTO冠狀動脈造影檢出率約為18%～52%[3～5]，PCI是CTO主要的治療方式。絕大多數(shù)這樣的患者有臨床癥狀，且存在發(fā)生心臟不良事件的高度風(fēng)險。來自大多數(shù)觀察和回顧性研究的數(shù)據(jù)表明，與不成功的介入治療相比，成功的CTO開通與減少主要的心臟不良事件，復(fù)發(fā)的心肌梗塞，全因死亡率，以及未來再次血運重建的需要有密切關(guān)聯(lián)[6，7]。臨床研究顯示[8，9]，CTO-PCI患者一部分臨床獲益，一部分沒明顯臨床獲益。研究的主要方向集中在CTO相關(guān)血管支配區(qū)域是否有存活心肌及存活心肌的面積。分支方向在于開通哪支血管更能獲益，而開通哪支血管獲益不大或無明顯獲益。那么對存活心肌的評估顯得尤其重要，目前文獻報道[10，11]，評價存活心肌的有創(chuàng)方法有血流儲備分數(shù)(Fractional flow reserve，F(xiàn)FR)，無創(chuàng)方法有正電子發(fā)射斷層掃描顯像(PET)、心臟磁共振成像(CMR)及超聲心動圖(UCG)。

1 存活心肌

存活心肌是指冠狀動脈血管閉塞以后，血管支配區(qū)域的細胞由于缺血缺氧而出現(xiàn)收縮功能障礙，但心肌細胞結(jié)構(gòu)完整且具有代謝活動和收縮潛力，它是心肌細胞在缺血缺氧等病理情況下的一種自我保護機制。根據(jù)血液灌注情況有以下三種，即冬眠心肌、頓抑心肌和傷殘心肌。冬眠心肌是長期慢性的低灌注，使細胞代謝功能障礙，從而導(dǎo)致收縮功能下降，閉塞血管開通后血液再灌注時，心肌細胞的收縮功能可以完全恢復(fù)正常。頓抑心肌是指心肌細胞發(fā)生急性的短暫缺血，細胞雖然沒有完全壞死，但已出現(xiàn)功能障礙，當(dāng)冠脈成功再灌注后可于數(shù)周內(nèi)恢復(fù)正常[12～15]。傷殘心肌是由于冠脈閉塞或嚴重狹窄導(dǎo)致心肌細胞缺血缺氧幾十分鐘后，心肌壞死首先在心內(nèi)膜下心肌，梗死區(qū)內(nèi)殘留的具有潛在存活能力的受損心肌。壞死心肌是指心肌細胞由于嚴重的缺血而導(dǎo)致崩解，造成不可逆轉(zhuǎn)的心肌細胞損害，當(dāng)恢復(fù)冠脈血流，心肌收縮功能也不會明顯改善。存活心肌都具有潛在的收縮功能儲備，當(dāng)冠狀動脈血流恢復(fù)后都能夠全部或部分恢復(fù)收縮功能[16]。

2 存活心肌評估方法

2.1PETPET主要是通過PET心肌代謝顯像和心肌灌注顯像來評價是否有存活心肌，是檢測心肌存活的“金標(biāo)準(zhǔn)”[17]。心肌代謝顯像目前多采用18F標(biāo)記的氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)[18]來檢測心肌細胞糖代謝，從而評估存活心肌。存活心肌的評價主要是通過對心肌代謝和心肌血流灌注匹配狀態(tài)的比較來進行的。當(dāng)心肌灌注節(jié)段性降低時，PET顯像提示FDG攝取相對增加或正常，即心肌灌注與心肌代謝不匹配，說明心肌細胞雖處于缺血狀態(tài)但仍然存活。反之，若FDG攝取減低，則心肌灌注與心肌代謝匹配，說明該節(jié)段無存活心肌[19]。多項研究表明[20]，PET心肌代謝灌注顯像檢測存活心肌對于指導(dǎo)PCI具有重要的意義。當(dāng)18F-FDG心肌代謝PET顯像檢測到患者的存活心肌大于7%，則該患者行PCI治療，不僅可以降低死亡率，還可以降低心肌再梗死事件以及減少心血管因素住院率。Beanlands等[21]通過對430例冠心病同時合并有嚴重的左心室收縮或舒張功能障礙的患者進行隨訪研究，隨機分為PET指導(dǎo)治療組(血運重建須經(jīng)PET檢查提示病變部位有存活心肌的冠心病患者)218例及標(biāo)準(zhǔn)治療組(冠脈造影等提示達到血運重建標(biāo)準(zhǔn)的冠心病患者)212例。觀察PET心肌顯像在這些患者PCI治療中的作用，終點事件為1年隨訪期內(nèi)心肌梗塞、心源性因素再住院及心源性死亡發(fā)生率。結(jié)果表明，PET指導(dǎo)治療組與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比較，術(shù)后首次事件出現(xiàn)時間及心源性死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于冬眠心肌存在少的患者不建議行PCI治療，冬眠心肌存在多的患者建議行PCI治療。結(jié)論指出，在那些近期沒有行冠脈造影的冠心病患者中，對比標(biāo)準(zhǔn)治療組，PET-CT指導(dǎo)行血運重建組可以觀察到顯著的獲益，F(xiàn)DG-PET檢查應(yīng)該在這些人群中推廣。Ling等[22]通過對648例患者行PET心肌代謝-灌注顯像檢測冬眠心肌、缺血心肌及瘢痕心肌，結(jié)果表明冬眠心肌、缺血心肌和瘢痕心肌都與全因死亡相關(guān)(P= 0.0015，0.0038和0.0010)。當(dāng)患者存活心肌大于10%時，早期的血運重建使患者臨床獲益更顯著。

PET成像可評估心肌代謝、心肌血流灌注以及心室功能。冠狀動脈CT可檢查冠狀動脈病變位置、狹窄程度等。PET-CT的優(yōu)點是可綜合評估病變血管供血區(qū)域的心肌存活情況，是評估存活心肌最準(zhǔn)確、最有價值的方法，是檢測心肌活性的金標(biāo)準(zhǔn)，具有較好的敏感性和特異性；但是PET-CT最大的缺點則是檢查費用昂貴，且為自費檢查項目，目前只有一些比較大的醫(yī)療中心具備PET-CT，應(yīng)用受到極大的限制。

2.2CMRCMR是一項發(fā)展十分迅速的影像學(xué)檢查，可獲得高分辨率圖像且無電離輻射[23]。心臟磁共振可以通過一次檢查完成對心臟的結(jié)構(gòu)和功能的評估[24]，包括室壁運動、冠狀動脈管腔顯影、冠狀動脈血流灌注、心肌存活定量評估等，CMR是臨床上評估心肌活性的主要方法[25]。目前，評估存活心肌有幾種磁共振成像技術(shù)，有些甚至還沒有在臨床上應(yīng)用，主要有多巴酚丁胺負荷心臟磁共振、磁共振波譜以及延遲增強心臟磁共振成像技術(shù)等。

2.2.1靜息心臟磁共振 在休息或低劑量的多巴酚丁胺狀態(tài)下，舒張末期心室壁厚度可用以評估心肌活性，當(dāng)舒張末期心室壁厚度≥5.5 mm可認為該區(qū)域殘留存活心肌。除此之外，舒張末期心室壁厚度≥5.5 mm還可以用作對血運重建術(shù)后心功能是否恢復(fù)的一個參考標(biāo)準(zhǔn)[26]。

2.2.2多巴酚丁胺負荷心臟磁共振(Dob-CMR) 存活心肌的標(biāo)志之一則是心肌收縮儲備，在注射多巴酚丁胺后室壁厚度在心臟收縮時增加≥2 mm提示有存活心肌，原理類似于負荷超聲心動圖，均為檢查受損心肌的收縮功能在用藥后的反應(yīng)。負荷CMR與經(jīng)食管超聲心動圖(TEE)比較，以18F-FDG PET為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明負荷CMR的敏感性(CMR81%，TEE77%)和特異性(CMR100%，TEE 94%)均高于TEE[27]。多項研究表明[28，29]，Dob-CMR在評價存活心肌方面是非常有價值的檢查方法。

2.2.3磁共振波譜 磁共振波譜可以評價細胞代謝產(chǎn)物，并可以檢測細胞的完整性是否存在[30]。鈉磁共振成像也是一種可以評估心肌活性的方法[31]，鈉磁共振成像是通過細胞內(nèi)鈉離子濃度評估是否有存活心肌，當(dāng)心肌細胞發(fā)生不可逆損傷時，細胞膜通透性降低，細胞膜上的Na+-K+泵功能喪失從而導(dǎo)致細胞內(nèi)鈉離子增加。研究表明，由于低信噪比、低空間分辨率和檢查時間過長，是該技術(shù)在目前的主要局限性。

2.2.4延遲增強心臟磁共振成像(delayed-enhancementmagneticresonanceimaging，DE-CMR) 自上世紀80年代中期以來，文獻便報道了關(guān)于使用T1加權(quán)像(T1WI)的延遲心肌增強磁振技術(shù)的研究[32]。這一方法很簡單，在靜脈注射造影劑10分鐘后，梗死區(qū)域的細胞和細胞外間隙因造影劑潴留而在磁共振圖像上顯示出增強信號或亮色。最初，灰色和白色的陰影表示正常和梗塞的心肌細胞重疊，因為舊的序列在檢測病變時少量的對比劑積累不能將其區(qū)分。在20世紀90年代末，Kim等[33]和Simonetti[34]等發(fā)現(xiàn)了一種技術(shù)，該技術(shù)能夠覆蓋正常的灰色的心肌細胞，并能將形成對比的造影劑積累明顯的梗死區(qū)心肌細胞聚集起來，能夠比較準(zhǔn)確的評估心肌梗死范圍和形狀。這使得急性和慢性梗塞都能獲得高分辨率圖像，心肌梗死區(qū)域的延遲增強與組織病理學(xué)有很高的相關(guān)性并且?guī)缀醯韧趯π募〖毎笮『托募』钚缘脑u估[33～35]。DE-CMR檢測到的心肌梗死范圍與患者最終心功能的恢復(fù)呈負相關(guān)，也就是說心肌梗死透壁程度可以預(yù)測心功能的恢復(fù)程度[36]。梗死透壁程度高于50%的節(jié)段，其心功能恢復(fù)的可能很低。透壁程度為50%～75%時，有7%的患者心功能有所改善；大于75%時，僅有4%的病人心功能稍微改善，梗死透壁程度越高，則心肌細胞具有活性的可能越低。近年來研究顯示，在評估存活心肌的幾種磁共振技術(shù)中，DE-CMR具有最高的敏感度(95%)，Dob-CMR僅為81%；但Dob-CMR具有最高的特異度(91%)，DE-CMR僅為51%[37]。DE-CMR能夠檢測出很小面積的心內(nèi)膜下心肌梗死，敏感度為92%，而SPECT僅為28%。

CMR的優(yōu)點是可以一站式完成心臟多項指標(biāo)的綜合評估；檢查過程無創(chuàng)且不接觸電離輻射；圖像具有較高的時間及空間分辨率；能很好地評估心外膜下和心內(nèi)膜下存活心??；檢查結(jié)果和其他方法相比較具有較好的敏感度及特異度。心臟磁共振的缺點則是部分起搏器術(shù)后患者禁止做該檢查，但支架術(shù)后病人并不是磁共振檢查的禁忌；患有幽閉恐懼癥的病人無法完成檢查；檢查費用高，與PET相比，雖然CMR費用有所降低并且可以部份報銷，但仍然較高；應(yīng)用受到限制，目前具有磁共振設(shè)備且開展心臟磁共振檢查技術(shù)的醫(yī)院較少。

2.3UCGUCG是目前臨床上比較常用的心臟檢查方法，可以非常方便、快捷的完成對心臟結(jié)構(gòu)和室壁運動功能的評估。目前，UCG評估存活心肌的標(biāo)準(zhǔn)主要是局部冠狀動脈血液灌注和室壁運動儲備，檢查方法主要有負荷超聲心動圖(stressechocardiography，SE)和心肌聲學(xué)造影(myocardial contrast echocardiography，MCE)等。

2.3.1SE 是在藥物、運動或者電生理負荷條件下，運用超聲心動圖觀察室壁運動的變化，通過對心肌收縮儲備能力和室壁運動的評估，從而檢測存活心肌。小劑量多巴酚丁胺及平板運動試驗負荷超聲心動圖是存活心肌檢測的可靠方法。多巴酚丁胺是兒茶酚胺正性肌力藥，有β1受體激動作用，可使心肌收縮力增強，心率加快，心肌氧耗增加，當(dāng)冠脈狹窄引起血管儲備能力降低時，多巴酚丁胺可以引起心肌細胞氧供求失衡，致使局部心肌缺血及功能障礙，在超聲心動圖中則表現(xiàn)為節(jié)段性的室壁運動異常，即運動幅度減弱或消失、以及反向運動等，根據(jù)室壁運動異常的節(jié)段可推測出冠狀動脈的病變血管。Baer等[38]運用多巴酚丁胺超聲心動圖(DSE)和PET的對照研究顯示，兩種檢測方法在評估存活心肌方面具有高達90%的一致性。但常規(guī)DSE判斷心肌缺血存在局限性，僅能通過定性的方法，根據(jù)室壁節(jié)段性的運動異常進行評估，主觀性較強，常會由于研究者的不同而導(dǎo)致結(jié)果有較大差異。

2.3.2MCE MCE是通過使用特殊的超聲技術(shù)來觀察心肌細胞毛細血管床的造影劑微泡分布情況來評估心肌微循環(huán)灌注[39]。造影劑微泡的大小與血流動力學(xué)特點和紅細胞相似，微泡可以隨血流通過毛細血管，并與紅細胞均勻的分布在心肌組織中，經(jīng)特殊的成像技術(shù)，選擇性的接收微泡產(chǎn)生的背向散射信號，故能夠更敏感地檢測到代表微循環(huán)的信息。當(dāng)心肌的微循環(huán)沒有受到損傷時，造影劑微泡可以均勻的分布于心肌內(nèi)，心肌呈云霧狀影像增強，表明微血管是完整的，提示心肌存活。當(dāng)微循環(huán)受損時，MCE圖像表現(xiàn)為局部心肌增強不均、延遲或缺損[40]。微血管結(jié)構(gòu)和功能的完整性是組織灌注和心肌存活的先決條件。心肌細胞活性與微循環(huán)的完整性密切相關(guān)。Swinburn等[41]將造影劑注入梗死區(qū)，根據(jù)心肌是否灌注顯像從而作為是否有存活心肌的標(biāo)志，若梗死區(qū)有增強，則表明該區(qū)域有存活心肌，提示預(yù)后良好；若梗死區(qū)沒有增強，則表明該區(qū)域沒有存活心肌，提示血運重建后該區(qū)域心肌功能恢復(fù)較差。Korosoqlou等[42]將MCE與多巴酚丁胺負荷試驗和PET進行對照研究，結(jié)果提示MCE預(yù)測心功能恢復(fù)，敏感度為86%，特異度為43%；MRI敏感度為90%，特異度為44%。故MCE在評估存活心肌方面有較高的敏感度，與PET具有相似的診斷價值。

隨著SE和MCE技術(shù)的成熟和發(fā)展，許多學(xué)者將兩者結(jié)合起來即心肌造影負荷超聲心動圖(myocardial contrast stressechocardiography，MCSE)，MCSE不僅能同時評價心肌運動和心肌微循環(huán)灌注，還可以通過負荷前及負荷后的灌注參數(shù)變化來評估心肌儲備功能。研究[42～44]表明，MCSE預(yù)測心功能恢復(fù)與MRI相比，敏感度(96% vs 90%)及特異度(63% vs 44%)均較MRI優(yōu)勢。MCSE對于心肌灌注異常檢測的準(zhǔn)確性更高，并且能夠顯著提高存活心肌檢測的敏感度(86%提高至96%)，可直接用于對存活心肌的臨床評價。

UCG，特別是MCSE的優(yōu)點是檢查簡便，沒有放射性損傷，可以多個切面的實時觀察，對存活心肌的檢測具有較高的敏感度(86%)，檢查費用適中，可重復(fù)檢查，臨床普及率高等。缺點則是對于存活心肌的檢測在敏感度和特異度上不及PET和CMR，檢查圖像的分辨率也稍差。

3 小結(jié)

冠狀動脈慢性完全閉塞病變患者目前主要的治療方式是介入治療，是否應(yīng)該介入治療取決于CTO病變血管所支配的相關(guān)心肌區(qū)域是否有存活心肌，存活心肌可以預(yù)測患者血運重建后能否明顯獲益。早期識別有存活心肌的患者，盡早開通閉塞血管恢復(fù)血流，使患者從介入治療中收益。對于沒有存活心肌的患者，即使開通閉塞血管，也不能有效改善心肌供血和心肌功能。PET-CT是評估存活心肌最準(zhǔn)確、最有價值的方法，是檢測心肌活性的金標(biāo)準(zhǔn)。CMR能很好的評估心外膜下和心內(nèi)膜下存活心??；具有較高的敏感度及特異度。但是PET和CMR有一個共同的缺點，檢查費用較高且大部分醫(yī)院沒有檢查設(shè)備，故上述兩種檢查方法在臨床的推廣受到限制。UCG評估存活心肌具有較高的敏感度，檢查費用低，臨床普及率高。多項研究[38，42]表明UCG在評估存活心肌方面與PET-CT及CMR有相似的診斷價值。隨著MCE與SE相結(jié)合的MCSE的發(fā)展和普及，對于廣大基層醫(yī)院CTO患者存活心肌的評估具有重要的意義。