人工角膜的臨床應(yīng)用進展

崔雯雯，肖國蓓，龔小娜，黃國富

(1.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部研究生院2016級，南昌 330006； 2.南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院眼科，南昌 330008)

早在十八世紀(jì)，人們就開始通過角膜移植來治療角膜疾病，從而恢復(fù)角膜盲患者的視力。據(jù)不完全統(tǒng)計，有高達92.8%的眼外傷患者需要通過角膜手術(shù)來挽救殘存視力[1]。然而多年來，角膜移植物的局限性及其帶來的并發(fā)癥逐漸顯露出來。人們開始認(rèn)識到生物性角膜材料并不能為角膜失明提供持久的解決方案。對穿透性角膜移植術(shù)后患者的長期隨訪發(fā)現(xiàn)，有27%～29%的患者由于角膜內(nèi)皮損害及移植物免疫排斥等原因?qū)е乱浦沧罱K失敗[2]。盡管角膜板層外科手術(shù)技術(shù)和角膜緣干細(xì)胞移植技術(shù)在不斷改進，但角膜移植片的存活率在自身免疫性疾病、化學(xué)損傷和干眼病等疾病中并沒有得到有效提高，因此人工角膜(KPro)應(yīng)運而生。Iakymenko[3]對Filato研究所1060例KPro植入術(shù)后患者進行了長達45年的長期隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)后KPro保留率高達93%，說明KPro有著良好的臨床應(yīng)用前景。本文綜述目前較為廣泛的三種KPro，即波士頓KPro角膜(B-KPro)、AlphaCor KPro及骨-齒型KPro(OOKP)在臨床上的應(yīng)用。

1 B-KPro

1.1 外形設(shè)計與材料

B-KPro以前被稱為“Dohlman-Doane角膜種植體”，是由帶有光學(xué)桿的前板及聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)材料制作的背板共同構(gòu)成的“領(lǐng)扣”設(shè)計,背板中設(shè)有8～16個小孔用來維持眼表的濕環(huán)境。主要分為波士頓Ⅰ型(B-KPro Ⅰ型)和波士頓Ⅱ型(B-KPro Ⅱ型)，與B-KPro Ⅰ型不同的是，B-KPro Ⅱ型的中央光學(xué)桿向前突出1～2 mm，而目前在臨床廣泛使用的主要是B-KPro Ⅰ型[4]。

1.2 適應(yīng)證

穿透性角膜移植術(shù)后失敗、角膜化學(xué)傷、皰疹性角膜炎和無虹膜都是B-KPro的適應(yīng)證。B-KPro Ⅰ 型主要適用于難治性角膜盲以及穿透性角膜移植術(shù)后效果極差的患者。有多中心臨床研究[5-7]報道，常規(guī)角膜移植失敗是B-KPro Ⅰ型移植最常見的適應(yīng)證(高達85%～86%)。B-KPro亦被成功地植入到兒童眼中[8-9]，但由于兒童更為強烈的免疫排斥反應(yīng)，無論是傳統(tǒng)的穿透性角膜移植還是B-KPro移植，其預(yù)后效果均欠佳。但是，B-KPro的成功植入還是可以有效地防止剝奪性弱視的形成[8]。

1.3 術(shù)后并發(fā)癥

1.3.1 干眼癥

眼表干燥是B-KPro術(shù)后護理中最重要的挑戰(zhàn)之一，因為它會直接導(dǎo)致眼表愈合不良和潰瘍形成[10-11]。術(shù)后佩戴角膜繃帶隱形眼鏡可以顯著改善眼表干燥的情況。除了保護和治療作用之外，KPro手術(shù)后佩戴繃帶隱形眼鏡還能進行屈光度數(shù)的調(diào)整，可以通過定制繃帶隱形眼鏡來進行屈光矯正[12]。盡管繃帶隱形眼鏡有利于改善眼表健康，但是仍需要定期清潔，必要時更換，這樣才可以顯著降低感染的風(fēng)險。

1.3.2 眼內(nèi)炎

B-KPro手術(shù)植入術(shù)后患者眼內(nèi)炎的發(fā)病率約在0～13%[13-15]。由于B-KPro是由非生物材料來替代了眼睛最外層的中央角膜的整個厚度，故而B-KPro 的植入具有長期的感染風(fēng)險。而眼內(nèi)炎的發(fā)生對患者來說后果是災(zāi)難性的，它的臨床表現(xiàn)為突發(fā)性的眼部疼痛，最終導(dǎo)致視力急劇下降。使用抗生素能夠降低眼內(nèi)炎的發(fā)病率。一旦出現(xiàn)需要立刻局部及眼內(nèi)注射抗生素干預(yù)。

1.3.3 后增殖膜

后增殖膜形成是B-KPro術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，一項多中心研究[16]發(fā)現(xiàn)，感染性角膜炎和無虹膜導(dǎo)致的角膜盲患者進行B-KPro植入術(shù)后發(fā)生后增殖膜的風(fēng)險最高。相反，眼部化學(xué)傷患者似乎可以減慢后增殖膜的發(fā)展，僅有1/3的患者在較長時間后出現(xiàn)后增殖膜。在大多數(shù)情況下，及時使用Nd：YAG激光薄膜切除術(shù)就可以有效地治療后增殖膜。

1.3.4 眼壓升高與青光眼

KPro治療后最棘手的并發(fā)癥之一是青光眼[17]。需要KPro植入的患者基本都是已經(jīng)患有嚴(yán)重的眼部疾病，其中大部分患者甚至已經(jīng)患有青光眼或極易發(fā)生青光眼[18]。然而，這些患者術(shù)后的眼壓監(jiān)測仍然具有挑戰(zhàn)性，因為沒有可靠的檢查工具來評估植入B-KPro術(shù)后的眼壓[19]，因此臨床醫(yī)生主要依賴主觀指測眼壓，或通過術(shù)中放置青光眼引流閥來預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，但這操作本身也易導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生[17]。

1.3.5 人工角膜溶解

角膜溶解的發(fā)生率也很高，約占1.5%～17.0%[20-22]。使用角膜繃帶隱形眼鏡可以進一步減少高風(fēng)險患者發(fā)生角膜溶解的風(fēng)險，從而防止人工角膜溶解導(dǎo)致的并發(fā)癥[16]。

1.3.6 玻璃體視網(wǎng)膜疾病

B-KPro植入后玻璃體視網(wǎng)膜病變也是常見并發(fā)癥之一，有高達5%～19%的患者眼部出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離[21,23]，已經(jīng)有報道表示是可以通過術(shù)后進行玻璃體切割手術(shù)來挽救出現(xiàn)的并發(fā)癥[21]。雖然這種玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)效果良好，但通常對視力的改善不大。

綜上所述，雖然B-KPro移植術(shù)后可能出現(xiàn)多種并發(fā)癥，但不可否認(rèn)B-KPro在一些嚴(yán)重的角膜病變以及一些高風(fēng)險眼病中的長遠(yuǎn)療效是肯定的，有研究[24]表明在植入B-KPro患者術(shù)后7年尚能保持有效視力。有學(xué)者對兒童植入性B-KPro Ⅰ型術(shù)后的11例進行術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后有9眼出現(xiàn)后增殖膜，5眼出現(xiàn)角膜溶解，3眼出現(xiàn)感染性角膜炎，3眼出現(xiàn)眼內(nèi)炎，5眼出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離，5眼視力均低于0.05，5眼失去光感，最終保留的僅有4眼[25]。這項研究提示，B-KPro Ⅰ型移植術(shù)，與兒童的長期療效和遠(yuǎn)期預(yù)后效果相比，其并發(fā)癥發(fā)生率更高，并且它所帶來的并發(fā)癥并不能通過干預(yù)手段來達到最佳矯正視力，鑒于這個結(jié)果學(xué)者[25]不建議在兒童中使用這種手術(shù)方式。

2 AlphaCor KPro

2.1 設(shè)計外形與材料

AlphaCor于1998年首次植入人眼，由一個中央清晰的光學(xué)區(qū)域及周邊不透明的裙擺構(gòu)成，類似于天然角膜形態(tài)。它主要由聚2-羥乙基甲基丙烯酸酯(PHEMA)制成，其周邊區(qū)域具有相互連接的孔隙，允許與周圍的角膜組織生物整合。它的植入主要分為兩期，Ⅰ期將Alphacor植入角膜板層間，術(shù)后用結(jié)膜覆蓋角膜表面，2～3個月后進行Ⅱ期手術(shù)來暴露人工角膜的光學(xué)區(qū)[26]。該裝置目前有兩種：AlphaCor-A(用于無晶體患者)和AlphaCor-P(用于有晶體或人工晶體患者)[27-28]。

2.2 適應(yīng)證

AlphaCor通常適用于淚液分泌充足的眼睛，一般只在視力降至6/60或光感時才使用，并且需要良好的視網(wǎng)膜及視神經(jīng)功能為基礎(chǔ)。晚期青光眼是一個相對禁忌證，而眼部急性感染期和復(fù)發(fā)性皰疹的患者移植失敗率較高。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥

在Hicks等[27]的一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，AlphaCor在第一和第二年的隨訪中分別有80%和62%的保留率。Jirásková等[28]曾對15例AlphaCor KPro移植病例進行隨訪發(fā)現(xiàn)，第一年KPro存活率為87%，第二年存活率為58%，第三年存活率為42%，其中9例發(fā)生角膜基質(zhì)溶解、3例發(fā)生光學(xué)柱鏡后表面沉積以及3例發(fā)生后增殖膜。盡管該裝置在術(shù)后頭幾年能保持較良好的使用狀態(tài)，且術(shù)后視力也能得到提高，但其視覺效果最終都會受到裝置和眼表污染物沉積的影響，其發(fā)生率高達8.4%～20%[28]。

3 OOKP

3.1 外形設(shè)計及材料

OOKP為使用自體牙根-牙槽骨復(fù)合體(Strampelli-OOKP)、軟骨和脛骨作為KPro裙邊的生物替代品。它的基本原理是用一塊頰黏膜遮蓋眼表組織并通過骨-牙齒-丙烯酸薄膜來替代眼表結(jié)構(gòu)。手術(shù)過程主要分為兩個階段，第一階段主要制備牙齒骨片及眼表的重建準(zhǔn)備，第二階段是將埋植在眼瞼的牙骨薄片進一步移植到受體角膜[4]。

3.2 適應(yīng)證

OOKP最常見的手術(shù)適應(yīng)證是嚴(yán)重的Stenvens-Johnson綜合征、眼化學(xué)燒傷、沙眼和多次角膜移植術(shù)后失敗的患者。由于OOKP手術(shù)是由自體下頜骨轉(zhuǎn)換而來，因此并不適合在兒童患者中應(yīng)用[29-30]。

3.3 術(shù)后并發(fā)癥

在不同KPro的比較性研究[31]中，OOKP的遠(yuǎn)期解剖學(xué)形態(tài)保留的非常好。Michael等[32]報道，145例OOKP和82例脛骨KPro植入物的10年解剖學(xué)形態(tài)保留完整率分別為66%和47%。Tan等[29]對OOKP術(shù)后病例進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)20年的KPro保留完整率平均為81.0%(65%～98%)。OOKP移植術(shù)后最常見的并發(fā)癥是玻璃體積血(0～52%)，最常見的長期致盲并發(fā)癥是青光眼(7%～47%)，并且眼內(nèi)炎發(fā)生率為2%～8%[29]。

3.3.1 青光眼

在Falcinelli等[30-31]的系列研究中，OOKP移植術(shù)后青光眼的發(fā)生率為10%。口服乙酰唑胺、局部滴用噻嗎心胺滴眼劑以及舌下含服或口服β-受體阻滯劑對降低眼壓有一定的幫助。此外，與其他KPro相似，眼壓的監(jiān)測難度較大，客觀測量OOKP眼壓的儀器目前還未出現(xiàn)。

3.3.2 玻璃體視網(wǎng)膜疾病

Hughes等[33]報道了英國35例OOKP移植術(shù)后患者，玻璃體視網(wǎng)膜并發(fā)癥的發(fā)生率為23%，其中包括玻璃體積血3例、視網(wǎng)膜脫離3例、眼內(nèi)炎3例。OOKP植入眼易于發(fā)生玻璃體視網(wǎng)膜并發(fā)癥，視網(wǎng)膜脫離往往提示嚴(yán)重的預(yù)后不良。最近的一項研究[34]認(rèn)為，對OOKP術(shù)后發(fā)生玻璃體視網(wǎng)膜進行及時干預(yù)治療，對維持患者的最佳矯正視力有極大意義。

4 問題與展望

理想的KPro仍有很多問題需要解決。在全層型的KPro中，KPro在眼內(nèi)需要能夠承受住長期的固定而不脫落，目前已經(jīng)可以做到。一個理想的KPro上皮需要一個濕環(huán)境，而這一點目前尚未實現(xiàn)[35]。同時，患者的術(shù)前病因診斷與KPro術(shù)后的預(yù)后有顯著差異，Stenvens-Johnson綜合征患者KPro植入術(shù)后較眼化學(xué)傷、眼類天皰瘡相比術(shù)后療效最差[36]。B-KPro Ⅰ型和OOKP是兩種不同的KPro，但都已在臨床中成功應(yīng)用。與OOKP相比，B-KPro Ⅰ型移植手術(shù)在技術(shù)上較容易掌握，但其后續(xù)記錄較少；而與此同時，OOKP已經(jīng)取得了遠(yuǎn)期的成功，是“金標(biāo)準(zhǔn)KPro”。雖然在老年人和患有口腔黏膜疾病的患者中，缺乏合適的牙齒已經(jīng)成為限制許多需要進行OOKP移植手術(shù)的患者的主要原因，但Charoenrook等[37]報道，使用脛骨制造的脛骨KPro患者，有超過一半以上患者在術(shù)后10年發(fā)現(xiàn)仍有效地保留了KPro，并且其中有1/5的患者的視力達0.05以上。Hoffart等[38]報道了2例使用自體耳廓耳蝸軟骨移植(ACCG)的一種新方法，并對2例患者進行了15個月隨訪，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的并發(fā)癥，但其遠(yuǎn)期療效仍需要長期和大樣本的研究。

總之，KPro植入術(shù)后患者需要終身隨訪。同時，為適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇正確的移植材料，適當(dāng)考慮眼底情況，積極預(yù)防并及時干預(yù)并發(fā)癥的發(fā)生，對于患者最終獲得最佳視力都是至關(guān)重要的。盡管如此，由于手術(shù)方式以及不同的人工材料的限制，并發(fā)癥的發(fā)生都是難以避免的。雖然PMMA已經(jīng)在很大程度上解決了KPro的穩(wěn)定性和生物兼容光學(xué)元件的需求，但我人們預(yù)計，隨著生物材料學(xué)和眼科顯微手術(shù)技術(shù)的快速發(fā)展，KPro的成功率及其可行性將會得到持續(xù)性提高。