腸道微生態(tài)與心腦血管疾病關系的研究進展

馬艷慶， 蘭詠梅，張子龍

(西北民族大學 醫(yī)學部，甘肅 蘭州 730030)

心腦血管疾病是全球高發(fā)病率和高死亡率的疾病，在我國心血管患病率也呈持續(xù)上升趨勢.據(jù)2017年《中國心血管健康與疾病報告》顯示農村心腦血管病死亡率為311.88/10萬，城市心腦血管病死亡率為268.19/10萬，全國的心腦血管疾病死亡率高于腫瘤及其他疾病的死亡率，位居我國疾病死亡率之首[1].2019年《中國心血管健康與疾病報告》中專家推算，現(xiàn)有心血管患病人數(shù)達3.3億，其中腦卒中1 300萬、冠心病1 100萬、肺源性心臟病500萬、心力衰竭890萬、風濕性心臟病250萬、先天性心臟病200萬、高血壓2.45億[2].這些數(shù)據(jù)說明，心腦血管疾病的預防和診療仍然不容忽視.隨著分子生物學和生物信息學的迅速發(fā)展，研究者發(fā)現(xiàn)心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展與人體腸道微生態(tài)相關，研究者試圖從腸道微生態(tài)的研究中發(fā)現(xiàn)新的預防和治療措施.

腸道微生態(tài)主要由腸道正常菌群及其所生存的環(huán)境共同構成.成年人的腸道微生物系統(tǒng)是一個約由39萬億個微生物細胞組成的高度多樣化的動態(tài)生態(tài)系統(tǒng)[3-4].這個系統(tǒng)具有保護腸黏膜屏障、防止病原微生物進入體循環(huán)并攝取營養(yǎng)和調節(jié)代謝，促進免疫組織成熟等生理功能[5].當腸道微生態(tài)失衡時糖脂代謝紊亂、體循環(huán)炎癥水平增高，從而逐漸促使高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死、心衰、腦卒中的發(fā)生[6-7].本文就腸道微生態(tài)與心腦血管疾病的研究進展進行綜述，以期為心腦血管疾病的預防和治療提供參考.

1 腸道菌群紊亂與心腦血管疾病

人體腸道內的微生物有細菌、真菌、原生動物、病毒和古細菌等，而人體腸道菌群主要由擬桿菌、厚壁菌、放線菌屬、變形桿菌、疣微菌等組成[8].擬桿菌、厚壁菌是人體腸道菌群的優(yōu)勢菌，在健康成年人腸道中占90%.菌群的結構及比例的平衡是維護腸道微生態(tài)平穩(wěn)的基礎.腸道菌群結構和比例的改變會使腸道微生態(tài)失衡，導致機體內分泌系統(tǒng)、免疫反應和神經(jīng)系統(tǒng)活動發(fā)生改變，從而引發(fā)疾病.研究者通過16s核糖體RNA測序和宏基因組學分析發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂與心腦血管疾病具有顯著相關性.

1.1 高血壓

血壓水平與心腦血管疾病的發(fā)病和死亡風險之間存在著密切的關系.研究者在調查心腦血管疾病后推斷，如果治療所有高血壓患者，每年會減少80.3萬例心血管病的發(fā)生(腦卒中減少69.0萬例，心肌梗死減少11.3萬例)，獲得120萬健康生命年[2].所以有效控制血壓水平是預防和治療心腦血管疾病的重要措施.盡管有確定的高血壓診斷方法和先進的抗高血壓治療方法，但高血壓的發(fā)病率仍在增加，只有不到45%的高血壓患者血壓得到良好控制[7].針對原發(fā)性高血壓前期及原發(fā)性高血壓患者的腸道菌群研究發(fā)現(xiàn)，最顯著的特點是微生物多樣性及豐富度降低且分布不均勻，主要表現(xiàn)在厚壁菌門/擬桿菌門比值增加，益生菌降低，普氏菌和克雷伯氏菌產量升高[8-10].為了證實實驗結果，研究者將來自于原發(fā)性高血壓患者糞便移殖到小鼠體內，其血壓明顯升高[11].在原發(fā)性高血壓大鼠糞便菌群變異研究中,提取高血壓大鼠與正常大鼠的腸道菌群進行對照研究，高血壓實驗組大鼠的腸道微生物豐富度降低,厚壁菌門與抑桿菌門(F/B)比值增加了5倍，產生乙酸鹽和丁酸鹽的細菌減少，達爾鹽敏感(S)和耐鹽(R)的微生物組也存在顯著差異[9-10,12].

Kim Seungbum[13]和Sun Shan[14]的研究發(fā)現(xiàn)，具有較高豐度的副擬桿菌、克雷伯氏菌、厭氧菌、真桿菌、二路普氏菌、胃瘤球菌屬和finegoldi另枝菌屬，多形桿菌和Paraprevotellaclara的豐度降低與收縮壓顯著相關，與擬桿菌屬的豐富度和Shannon多樣性呈負相關，與韋榮球菌屬、厭氧菌屬、梭菌屬IV簇、顫桿菌、孢子桿菌、卡他菌、Robinsoniella和副孢桿菌呈陽性關聯(lián).

1.2 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是指由于脂質和復合糖類異常積聚于動脈內壁導致動脈硬化和繼發(fā)病變的慢性代謝性疾病，是心腦血管疾病中心腦血管栓塞形成的病理學基礎.Karlsson等[15]對AS患者和正常人群的腸道菌群對比發(fā)現(xiàn)，正常人群腸道中以富集羅斯伯里菌屬(Roseburia)和真桿菌屬(Eubacte)為主,而AS患者柯林斯菌屬(Collinsella)豐度高于正常人群.近年來隨著檢測技術的不斷發(fā)展，對腸道菌群與心腦血管疾病的研究更加深入.2017年Chacon等[16]研究發(fā)現(xiàn)，毛霉菌科和毛霉菌屬接合菌門的相對豐度與Framingham風險評分(FraminghamRiskScore，F(xiàn)RS)和頸動脈內膜-介質厚度(carotidintima-mediathickness，cIMT)呈負相關，且與受檢者的腰臀比、高密度脂蛋白、甘油三酯、空腹血糖有相同的影響，在動物實驗中也得到了相同的結論.高脂飲食導致AS模型小鼠腸道菌群失衡，尤其是脫硫弧菌屬(desulfovibrio spp)增加，損傷腸壁的屏障功能，導致循環(huán)中脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)水平增高，模型小鼠斑塊數(shù)增多、斑塊面積增大[17].有研究證實，腸道菌群的失衡，是導致動脈粥樣硬化的重要因素之一.腸道菌群Akkermansia、疣微菌門、擬桿菌屬、瘤胃菌科和理研菌科的變化與AS顯著相關[18-19].

1.3 冠心病

冠心病(coronary artery disease，CAD)是臨床上最常見的一種由動脈粥樣硬化引發(fā)的慢性心臟病，也是我國高發(fā)病率、高死亡率疾病之一.研究表明,肥胖、高血脂、糖尿病、高血壓、吸煙等均是CAD的高危因素，控制這些危險因素對CAD的進展有減緩效果，但其發(fā)病率和死亡率仍持續(xù)升高[20].近年來針對疾病與腸道菌群的研究表明，CAD患者的腸道菌群中放線菌門豐度顯著增高，且在屬水平的鏈球菌屬、埃希氏菌屬、考拉桿菌屬的豐度均顯著升高.此外，薩特氏菌屬、糞厭氧棒狀菌屬和羅氏菌屬的相對豐度顯著降低[21-23].近期，科學家在CAD大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，大鼠腸道中放線菌(Actinobacteria)、脫硫弧菌(Desulfovibrio)、Aristipus和大腸桿菌(Escherichia coli)豐度的升高和雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌豐度的顯著降低可能與糖脂代謝指標、炎癥因子和脂聯(lián)素水平升高有關[24].腸道菌群的改變可能是引起CAD炎癥因子、糖脂代謝指標、脂聯(lián)素發(fā)生明顯變化的主要因素之一，也是CAD進行性加重的重要因素之一.

1.4 心肌梗死

心肌梗死(myocardial infarction MI)是最為常見的心血管疾病，其急性發(fā)作時發(fā)病急，預后差.隨著人們生活水平的不斷提高，MI的發(fā)病越來越年輕化，成為了威脅人類健康的殺手.近年來對急性心肌梗死(acute myocardial infarction AMI)的病人腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，AMI的病人腸道屏障功能有損傷，腸道內的細菌和菌素通過損傷的腸道屏障進入血液，對心肌造成損傷，誘發(fā)心肌梗死[25].王麗君等[26]對AMI的患者進行多樣性分析發(fā)現(xiàn)，AMI患者的腸道菌群多樣性較正常人群低.AMI患者的優(yōu)勢菌群明顯改變，腸桿菌及腸球菌占優(yōu)勢，而雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬等細菌占比明顯減少[27].2020年國內研究[28]顯示，AMI患者腸道菌群結構在門水平的擬桿菌(Bacteroidetes)和疣微菌(Verrucomicobia)呈上升趨勢,而變形桿菌(Proteobacteria)則呈下降趨勢.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)一周且入院后常規(guī)行AMI藥物治療對患者的微生物群落結構和多樣性沒有明顯影響.這些研究充分證實了AMI與腸道菌群結構顯著相關.就目前的AMI的治療措施來說，還無法糾正腸道菌群結構的失衡現(xiàn)象，是AMI再發(fā)作的潛在危險因素之一.

1.5 心力衰竭

心力衰竭(heart failure HF)簡稱心衰，是指由于心臟的收縮功能或舒張功能發(fā)生障礙.此種障礙的癥候群集中表現(xiàn)為肺淤血、腔靜脈淤血.心力衰竭并不是一個獨立的疾病，而是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段.近年來的研究表明[28-30]，HF患者腸道菌群結構特征是放線菌屬、韋榮氏菌屬、鏈球菌屬增多，巨單胞菌屬、普拉梭菌減少.在對慢性心力衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者腸道中致病菌數(shù)量顯著增加，且血漿中炎癥水平增高.其可能的機制：一是機體的Toll樣受體4(Toll-like recptor 4，TLR4)特異性識別致病菌細胞壁上的脂多糖后，激活下游免疫信號通路，誘導炎癥產物廣泛的表達[31,33]；二是心力衰竭患者心臟泵血功能降低，導致腸道動脈灌注不足，腸黏膜缺血，腸道屏障通透性增加[32,34].目前針對腸道菌群與心力衰竭的研究旨在運用菌群調節(jié)來緩解心力衰竭的癥候群，延緩心衰速度.

1.6 腦卒中及腦梗

腦卒中是一種急性腦血管疾病，是由于各種原因導致的腦血管病變而引起的腦組織損傷，導致局灶性神經(jīng)功能缺損或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的一組疾病，可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中.近10年的報道中，80%的腦卒中為缺血性腦卒中，是腦梗死的前兆.隨著腦腸軸的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過迷走神經(jīng)途徑、免疫系統(tǒng)途徑、神經(jīng)內分泌途徑、神經(jīng)遞質途徑、前額葉皮質髓鞘形成途徑等對腦功能產生影響[35].

有研究發(fā)現(xiàn)，在腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)患者中擬桿菌屬、普氏菌屬以及糞腸球菌屬明顯減少.急性腦卒中患者在嚴重腦卒中3天后，物種的多樣性顯著降低，厚壁菌門、擬桿菌門和放線菌門中特定細菌屬發(fā)生改變.腦梗死患者的腸道菌群發(fā)生顯著的改變，腸道中機會致病菌(腸桿菌科、鏈球菌科和韋榮球菌科等)明顯增加，而常駐菌(如擬桿菌屬和普氏菌屬等)明顯減少.4周后其腸道菌群結構開始趨向于正常，但同時伴隨菌群多樣性的顯著下降[36-38].Winek和Benakis等在動物實驗中也證實了腸道菌群的紊亂與腦卒中及腦梗死的相關性[39].2020年12月在《歐洲醫(yī)學和藥理學評論》中的研究發(fā)現(xiàn)[40],腦梗死患者腸道菌群中紅椿菌目、漫游球菌目、鞘脂桿菌目和安德克氏菌屬豐度增加.這些研究說明,腸道菌群失調與缺血性腦卒中、腦梗死的相關性研究成為腦卒中及腦梗預防與治療的關鍵.

2 腸道菌群代謝產物與心腦血管疾病

腸道菌群通過參與脂代謝、膽汁酸代謝及含膽堿食物、膳食纖維等營養(yǎng)物質代謝后的代謝產物有氧化三甲胺(TMAO)、短鏈脂肪酸(SCFAs)、次級脂肪酸、膽堿、膽汁酸、吲哚硫酸鹽(IndS)等物質，這些物質與心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關.

2.1 短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)，也稱揮發(fā)性脂肪酸，是腸厭氧菌通過發(fā)酵復雜碳水化合物和纖維產生的具有免疫調節(jié)活性的細菌初級代謝產物，包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、異丁酸、丁異戊酸[41].SCFAs可通過肝靜脈經(jīng)肝腸循環(huán)進入循環(huán)系統(tǒng).目前針對SCFAs的研究成果主要有丁酸和乙酸.通過近年來的研究發(fā)現(xiàn)，丁酸和乙酸能夠改善脂代謝紊亂、動脈粥樣硬化、調節(jié)機體血壓水平[42-43].SCFAs可以通過G-蛋白偶聯(lián)受體通路激活嗅覺受體78(Olfr78)、G蛋白偶聯(lián)受體41(G-protein-coupledreceptors41，GPR41)等影響腎素分泌，從而改變機體的血壓水平[44].在心腦血管疾病研究中發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽能減少炎性因子的增加，從而發(fā)揮抗炎作用；丁酸鹽還能夠降低TNF-α源性的血管細胞黏附分子的產生，減少巨噬細胞與血管內皮細胞之間的黏附作用，抑制泡沫細胞的生成，從而抑制動脈粥樣斑塊的進展[45]，降低心腦血管疾病的風險.2019年的一項研究發(fā)現(xiàn)，丙酸鹽可以通過減輕免疫反應和炎癥反應，使得心臟肥大和纖維化顯著改善[46].因此針對短鏈脂肪酸的研究是腸道菌群代謝產物對心腦血管疾病預防與治療的關鍵.

2.2 氧化三甲胺

氧化三甲胺(Trimetlylamine oxide，簡稱TMAO),是直接飲食攝入或間接生成的膽堿、甜菜堿、肉堿類.腸道中的部分菌群產生三甲胺裂解酶轉化為TMA、DMA，再經(jīng)門脈循環(huán)進入肝臟被黃素單加氧酶(FMOs)氧化生成TMAO.動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，大鼠的血清TMAO的濃度與動脈粥樣硬化的斑塊面積呈正相關關系.使用無菌小鼠的研究結果證實，通過腸道菌群能將磷脂酰膽堿的攝入與TMAO的生成相聯(lián)系.在接受膽堿以及產生TMAO的腸道菌群的小鼠中，能夠觀察到巨噬細胞中的膽固醇升高以及泡沫細胞增加，抑制TMAO后動脈粥樣硬化呈現(xiàn)下降的趨勢[47-49].臨床對冠心病患者血清TMAO的相關性研究發(fā)現(xiàn)，TMAO血清濃度水平是導致冠心病的原因之一，TMAO血清水平越高患冠心病的風險越大，冠心病患者癥狀越嚴重，死亡率亦越高[50-51].可能的機制是[52-53]TMAO通過抑制膽固醇的反向轉運而刺激巨噬細胞募集.通過增加細胞表面CD36受體的表達和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)和細胞間黏附分子-1(ICAM1)的表達來加劇巨噬細胞膽固醇的積聚.

多種研究表明，TMAO與心力衰竭密切相關，但是目前TMAO作用與心力衰竭的機制研究并不是確切的結果，其可能的機制：①TMAO通過抑制sirtuin 3的表達和超氧化物歧化酶2的活性，促使線粒體超氧化物聚集，進一步激活NLRP3炎性小體，分泌caspase-1、IL-1β與IL-18，最終導致內皮細胞炎癥損傷[54-55]；②TMAO通過Smad3信號通路促進心肌肥厚與纖維化[56]；③TMAO通過改變JPH-2蛋白的再分配，造成了心肌細胞內的T小管重組及鈣離子處理功能障礙，從而形成心衰并使其惡化[57].

此外，TMAO與其他心腦血管的相關性也有較多研究.TMAO能促使AngⅡ縮血管作用增強而致高血壓[58]；TMAO使得心臟交感神經(jīng)的張力顯著增加、心室電理紊亂，導致室性心律失常[59-60]；TMAO可以通過促進心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)反應，激活一系列炎癥通路，促使房顫發(fā)生[61].由此可見，TMAO是促進心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的危險因素.

2.3 膽汁酸

膽汁酸是膽汁的重要成分，分為初級膽汁酸和次級膽汁酸，在脂肪代謝中起著重要作用.初級膽汁在肝臟中由膽固醇直接生成.在膽汁酸與心腦血管疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓、冠心病、心肌梗死、心力衰竭以及腦卒中等心腦血管疾病患者血清中膽汁酸顯著增高[62]，在腦卒中患者中血清膽汁酸亞組分?；敲撗跄懰嵩礁吣X卒中的危險系數(shù)越高[63]，并且膽汁酸的血清水平可以用來評判心功能[64].目前對其機制的研究尚不明確，可能的機制為腸道菌群將初級膽汁酸轉變?yōu)榇渭壞懼幔M而激活FXR和TGR5等一系列核受體，這些受體參與肝臟膽汁酸合成、腸道膽汁酸重吸收等過程，從而減少膽固醇在體內的堆積.腸道膽汁酸積聚能夠抑制肝細胞X受體介導促進膽固醇轉運蛋白ABCG5/G8受體的表達，抑制膽固醇的排出，導致膽固醇在體內的堆積，促進泡沫細胞的形成，最終促進動脈粥樣硬化斑塊的形成[65]，從而加速心腦血管疾病的進程，促使患者的風險增加.最新研究發(fā)現(xiàn)[66],膽汁酸作為調節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)的信號分子，包括CD4+T細胞分化為不同的T細胞亞群.膽酸代謝物異異醇膽酸(isoalloLCA)通過促進轉錄因子叉頭盒P3(Foxp3)啟動子區(qū)域，允許染色質結構的形成，增強抗炎調節(jié)性T細胞(Treg細胞)的分化，從而促進了炎性反應的發(fā)生，使得心腦血管疾病的患病風險顯著增加.

3 針對心腦血管疾病的微生態(tài)治療現(xiàn)狀

目前，研究表明腸道菌群及其代謝產物對心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要的作用，因此針對心腦血管疾病的腸道微生態(tài)的治療手段逐漸成為了科學家研究的重點.其主要治療手段分為兩種：一種是通過糞菌移植、口服益生元、改善飲食結構等方法調節(jié)腸道菌群的均衡；另一種是通過微生物代謝物抑制劑靶向性抑制有害物質生成，從而控制疾病的發(fā)展.QiY等在治療難治性高血壓患者時采用抗菌素聯(lián)合用藥抑制腸道菌群異常生長，結果發(fā)現(xiàn)其血壓明顯下降[67].WangZ等發(fā)現(xiàn)，使用膽堿類似物1，3-二甲基丁醇，降低TMA和TMAO水平，進而抑制血清濃度水平引起的動脈硬化，是預防和控制心腦血管疾病的重要措施[68].在對老年心腦血管疾病患者治療中發(fā)現(xiàn)，采用益生菌合并藥物治療的患者其心腦血管風險顯著降低[69].

4 總結與展望

綜上，雖然腸道微生態(tài)與心腦血管疾病的相關性研究已日益成熟，但其導致心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的機制仍需要進一步的深入研究.從治療方面來說，如何針對細菌酶的抑制劑(例如產生TMA裂解酶的TMA)來抑制有害微生物代謝產物的產量和作用的研究，是心腦血管疾病治療研究的新方向.從預防角度來說，腸道菌群的細菌種類在其體內的豐富程度與遺傳相關[70]，而心腦血管疾病與腸道菌群遺傳的相關性研究，以及在孕期對胎兒進行早期菌群豐度的干預是否可以降低心腦血管疾病的發(fā)病率或減少疾病的風險將成為一個新的研究方向.