沙利度胺對(duì)晚期NSCLC維持治療中安全性及血清中bFGF水平的影響*

姚麗鴿 陳 露 張彥華 王留晏 段方方 周寒麗

(鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科二病區(qū)，河南 鄭州 450000)

肺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，其發(fā)病率和死亡率居所有惡性腫瘤之首。患者死亡的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，NCCN指南建議一線或二線治療達(dá)到穩(wěn)定后，可選擇維持治療[1]。目前指南推薦的維持治療藥物有EGFR-TKI及培美曲塞、多西他賽或吉西他濱[2]，因經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重或不良反應(yīng)多，部分患者選擇等待觀察。沙利度胺為小分子谷氨酸衍生物，具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用及抗腫瘤活性，有研究[3]指出沙利度胺能抑制血管生成，抑制多種腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲，可用于多種惡性腫瘤的維持治療。本研究為探索沙利度胺在NSCLC維持治療中的療效及安全性提供了臨床支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年12月—2016年12月我院NSCLC患者60例，一線或二線治療結(jié)束后，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各30例，分別予沙利度胺及單純對(duì)癥治療，于研究前、中、后分別測(cè)定兩組患者血清中bFGF水平。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)組織病理學(xué)確診為NSCLC的Ⅲ～Ⅳ期；(2)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)為SD；(3)KPS評(píng)分≥60分；(4)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未經(jīng)病理或免疫組化明確診斷者；(2)放化療結(jié)束不足2個(gè)月者；(3)合并其他內(nèi)科嚴(yán)重疾病，尤其是深靜脈血栓者，不能耐受長(zhǎng)期口服藥物者；(4)不能定期隨訪者。其中男性35例，女性25例；年齡35～69歲，平均年齡52歲；TNM Ⅲ期38例、Ⅳ期22例。兩組在性別、年齡、臨床分期等一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法

1.2.1治療方法 治療組:口服沙利度胺，50 mg/d起，睡前頓服，每周增加50 mg，達(dá)200 mg/d后維持；不能耐受加量的患者，維持原劑量；3周為1療程，無明顯不良反應(yīng)可長(zhǎng)期維持。2～3療程復(fù)查評(píng)估1次，直至疾病進(jìn)展。對(duì)照組: 定期隨訪，3個(gè)月復(fù)查1次，直至疾病進(jìn)展。兩組均至少觀察12個(gè)月。

1.2.2檢測(cè)方法 采用雙抗體夾心ELISA法進(jìn)行血清中bFGF檢測(cè)，分別于研究開始d1、8周、16周、24周、48周抽取空腹靜脈血5 ml，標(biāo)本采集分離后，編號(hào)密封冰箱中保存待測(cè)。操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。每個(gè)樣本檢測(cè)兩次，實(shí)驗(yàn)過程重復(fù)兩遍。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照 RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)體系。藥物不良反應(yīng)按 NCI-CTCAE(4.0版)抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。密切觀察各種不良事件和反應(yīng)并詳細(xì)記錄。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 組間臨床特征均衡性評(píng)估采用方差分析和χ2檢驗(yàn)，所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS17.0完成。安全性評(píng)價(jià)采用描述性統(tǒng)計(jì)，P≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效對(duì)比 通過1年的評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)，治療組及對(duì)照組的RR率分別為13.3%和3.3%，P>0.05,兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組DCR率分別為73.3%和46.7%，0.01

表1 兩組療效對(duì)比

表2 兩組bFGF水平變化

注：兩組間對(duì)比P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2兩組不良反應(yīng)對(duì)比 治療組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，主要為嗜睡、頭暈、嘔吐、皮疹、末梢神經(jīng)炎等，但大多在2周內(nèi)逐漸耐受，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。

表3 兩組主要不良反應(yīng)[n(%)]

注：兩組間P>0．05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

近年研究認(rèn)為,腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤血管形成。抑制腫瘤血管新生已成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)之一[4]。腫瘤細(xì)胞在VEGF、bFGF等促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的刺激下具有誘導(dǎo)血管生成的潛能[5]。國(guó)內(nèi)外大量研究均顯示多種腫瘤組織中，VEGF、bFGF等存在過表達(dá)的現(xiàn)象[6]。VEGF、bFGF對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有促分裂和趨化作用，誘導(dǎo)胚胎發(fā)育，在腫瘤血管的形成中起到了重要的作用[7-8]。bFGF廣泛存在于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中，具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用[9]。bFGF還參與了腫瘤的形成過程，促進(jìn)癌細(xì)胞分裂增殖、遷移分化及誘導(dǎo)新生血管的形成。相關(guān)研究顯示[10]，bFGF血清來源主要有兩個(gè)途徑:1.腫瘤細(xì)胞損害后釋放；2.腫瘤細(xì)胞衍生的旁分泌。Masanobu等[11]也發(fā)現(xiàn)bFGF可以使血管內(nèi)皮細(xì)胞大量合成一種蛋白酶類物質(zhì)，通過對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面整合素的調(diào)節(jié)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞向外進(jìn)行遷移。沙利度胺是一種新型的抗腫瘤藥物，對(duì)血管生成具有強(qiáng)效抑制作用，從而能夠破壞腫瘤細(xì)胞的血供及新生血管生成，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生缺血、缺氧、壞死[12]。Frank Me等[13]報(bào)道口服沙利度胺能抑制兔角膜中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子bFGF和VEGF的表達(dá)，從而減少兔角膜中血管的生成。此外，體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了沙利度胺對(duì)血管生成的抑制作用[14],沙利度胺目前被用于治療多種腫瘤如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎癌[15]、肝癌、卵巢癌、前列腺癌[16]、乳腺癌[17]等。本研究中沙利度胺維持治療能提高晚期NSCLC患者的DCR，且不良反應(yīng)可耐受，安全性較好；同時(shí)可降低NSCLC患者血清bFGF 的表達(dá)水平。bFGF在腫瘤組織中表達(dá)明顯增高，而沙利度胺在NSCLC維持治療中能夠降低bFGF在患者體內(nèi)的表達(dá)，提示bFGF與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著特異的聯(lián)系，這與趙軍等[18]的研究結(jié)果相符。沙利度胺價(jià)格低廉，療效確切，可作為無法承受靶向或化療藥物維持治療的晚期NSCLC患者維持治療藥物的另一選擇。

綜上所述，沙利度胺維持治療能夠提高晚期NSCLC患者維持治療中的DCR，且不良反應(yīng)可耐受，安全性好；可降低NSCLC患者血清bFGF 的表達(dá)水平。

[1] VaněkováI,MaletínskáL,Behuliak M,et al.Obesity-related hy pertension:possible pathophysiological mechanisms[J].J Endocrinol, 2014, 223(3): R63-78.

[2] Lanthier N, Leclercq IA .Adipose tissues as endocrine target organs[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2014, 28(4): 545-558.

[3] 翟欣輝，魏緒倉(cāng)．沙利度胺治療急性白血病的臨床療效及抗血管形成的觀察[J]．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2011，27(23)：4277-4278.

[4] Ding X,Boney-Montoya J,Owen B M,et al.Beta Klotho is re-quired for fibroblast growth factor21effects on growth and metabo-lism[J].Cell Metab,2012,16(3):387-393.

[5] Dorey K,Amaya E.FGF signalling:diverse roles during early ver-tebrate embryogenesis[J].Development,2010,137(22):3731-3742.

[6] 蔡宏鳳,王慎旭,盧媛媛,等.bFGF誘導(dǎo)肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549上皮間質(zhì) 轉(zhuǎn) 化[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2012,12(7):1241-1243.

[7] Takahashi H,Friedmacher F,Fujiwara N,et al.PulmonaryFGF-18gene expression is downregulated during the canalicular-saccular stages in nitrofen-induced hypoplastic lungs[J].PediatrSurg Int,2013,29(11):1199-1203.

[8] Lam S K,Li Y,Zheng C,et al.Combination effect of arsenic tri-oxide and FGFR inhibitor through downregulation of FGFR,Aktand Erk in squamous cell lung carcinoma[C].HongKong Med J,2014.

[9] Schildhaus H U,Heukamp L C,Merkelbach-Bruse S,et al.Defi-nition of a fluorescence in-situ hybridization score identifies high-and low-level FGFR1amplification types in squamous cell lungcancer[J].Mod Pathol,2012,25(11):1473-1480.

[10] BASILICO C,MOSCATELLID.The FGF family of growth factors and oncogenes[J].AdvCancerR-es,1992,59:115-165.

[11] 李小溪,常紅恩,奈文青,等.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體各亞型與小鼠肺纖維化及衰老的關(guān)系[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,33(4):607-610.

[12] Volckaert T,De Langhe S P.Wnt and FGF mediated epithelial-mesenchymal crosstalk during lung development[J].Dev Dyn,2015,244(3):342-366.

[13] Frank ME,Macpherson GR,Figg WD.Thalidomide[J].Lancet,2004,363(9423):1802-1811.

[14] 顧愛琴,張雪艷,包國(guó)良,等. 沙利度胺對(duì)肺癌患者血清VEGF、bFGF 和TNF-α 水平的影響及臨床意義[J]. 中國(guó)癌癥雜志, 2008(05): 376 -379.

[15] Lu G,Middleton R E,Sun H,et al.The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins[J]. Science, 2014, 343(6168): 305 -309.

[16] Kr nke J,Udeshi N D,Narla A,et al.Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myelomacells[J]. Science, 2014, 343(6168): 301 -305.

[17] HARLOZINSKA A.Progress in molecular mechanisms of tumor Metastasis and angiogenesis[J].AnticancerRes, 2005, 25(5):3327-3333.

[18] 趙軍,劉敘儀,張青云,等.晚期非小細(xì)胞肺癌患者外周血VEGF和bFGF及MMP-9水平與預(yù)后的關(guān)系[J].中華腫瘤雜志,2005,27(11):676-679.