培美曲塞或多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌的療效觀察*

蔡 俊 吳志偉 馬 德 于立江 楊 武 陸網(wǎng)坤

(靖江市人民醫(yī)院，江蘇 靖江 214500)

肺癌是目前發(fā)病率和死亡率增長最快，嚴重危害人類健康和生命的惡性腫瘤。2002年報告，每年全世界新增肺癌病例達135萬，每年死亡比例為118萬。我國肺癌發(fā)病率和死亡率在城市居腫瘤死亡第一位，非小細胞肺癌占肺癌的80%以上[1]。超過60%的非小細胞肺癌患者在診斷時已經(jīng)屬于ⅢB/Ⅳ期，無法進行根治性手術(shù)切除，故內(nèi)科治療成為主要的治療手段[2]。過去的臨床研究已經(jīng)得出了一些共識：相對于最好的支持治療，以鉑類藥物為基礎的化療能夠明顯延長生存期，減輕癥狀，改善生活質(zhì)量[3]。我們選取2012年1月至2015年6月腫瘤科收治的49例晚期肺腺癌患者，分別應用培美曲塞聯(lián)合順鉑及多西他賽聯(lián)合順鉑化療。現(xiàn)將臨床觀察及治療結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究對象為2012年1月至2015年6月腫瘤科收治的49例晚期肺腺癌患者，所有患者均經(jīng)病理學和(或)細胞學確診為肺腺癌，其中20例為EGFR檢測突變，服用第一代EGFR-TKI后病情進展。其中男性28例，女性21例；年齡為37-75歲，中位年齡57歲，臨床分期為ⅢB或Ⅳ期；化療前查血常規(guī)、心電圖、肝和腎功能基本正常，根據(jù)RECIST標準有影像學檢查可評價的靶病灶?；颊呒凹覍俸炇鹬橥鈺Ｈ虢M前二月未進行過放療、化療或TKI治療。兩組患者在性別、年齡、臨床分期及體力狀況評分等方面比較無明顯差異。

1.2治療方法 觀察組25例采用培美曲塞(商品名：普來樂，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))聯(lián)合順鉑的化療方案。培美曲塞500 mg/m2d1，加入100 ml的生理鹽水，靜脈滴注，大于10 min，順鉑25 mg/m2靜脈滴注，d1～3。在培美曲塞第一次給藥前一周開始服用葉酸400 mg/d，一直服用至用藥結(jié)束后3周，并在培美曲塞首次給藥前一周肌肉注射維生素B121 mg，每3個療程重復一次，至療程結(jié)束?；熐耙惶?、當天和次日給予地塞米松4 mg，一日兩次。

對照組24例采用多西他賽(商品名：奧名潤，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))聯(lián)合順鉑的化療方案。多西他賽75 mg/m2d1，加入250 ml的生理鹽水，靜脈滴注，順鉑25 mg/m2靜脈滴注，d1～3。在多西他賽化療前一天、當日和次日給予地塞米松8 mg，一日兩次。兩組患者化療期間予5-羥色胺受體拮抗劑防治嘔吐及水化、保肝等對癥治療?；熀蟪霈F(xiàn)白細胞減少，應用粒細胞集落刺激因子皮下注射治療。

1.3觀察指標 2組患者至少完成2個療程以上的化療，每2個化療療程后評價化療療效及化療毒副反應。若治療有效，則繼續(xù)原方案化療；若疾病進展，或出現(xiàn)嚴重的毒副反應，即停止化療。

1.4療效及不良反應評價標準 療效評價按照2000年加拿大和美國國立癌癥研究所(NCI)、歐洲癌癥研究和治療中心(EORTC)提出的實體瘤療效評價標準(RECSTRECIST)1.1進行，完全緩解(CR)除結(jié)節(jié)性病灶外，所有目標病變完全消失，維持4周以上；部分緩解(PR)所有可測量目標病灶的直徑總和低于基線≥30%。穩(wěn)定(SD)不符合CR、PR或進展，所有目標病灶均須評價；進展(PD)可測量目標病灶的直徑總和增大20%超過觀察到的最小總和，最小絕對值圣光5 mm。以CR+PR計算有效率。不良反應按WHO不良反應分級評價(0-Ⅳ)。

1.4統(tǒng)計學方法 應用SPSS20.0統(tǒng)計分析軟件進行統(tǒng)計。療效的評判按是否有效，采用χ2檢驗；不良反應的比較采用秩和檢驗。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 2組49例患者共接受114個周期化療， 48例能進行客觀療效評價，觀察組CR(0/25)，PR(9/25)，SD(9/25)，PD(7/25)，有效率為36.0%；對照組CR(0/23)，PR(7/23)，SD(10/23)，PD(6/23)，有效率為30.4%，兩組有效率比較無統(tǒng)計學意義，P>0.05。(見表1)。

表1 兩組療效比較

注：兩組對比的χ2=0.167，P=0.683。

2.2不良反應 不良反應主要表現(xiàn)為骨髓抑制和消化系統(tǒng)副反應，其他化療副反應有肝腎功能損害、皮炎、脫發(fā)、發(fā)熱、靜脈炎。多西他賽組1例患者因第一療程后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，未能按時進行第二療程化療而出組，后經(jīng)對癥支持治療好轉(zhuǎn)。

表2 兩組不良反應比較

3 討 論

晚期非小細胞肺癌的治療有化療、放療、最佳支持治療和靶向治療，可改善癥狀、延長生存期，通過循證醫(yī)學已確認化療是晚期肺癌的首選的治療手段。國際多中心隨機單藥及以鉑類為基礎的聯(lián)合方案研究顯示，以鉑類為基礎的聯(lián)合化療，無論中位生存期還是1年存活率均高于單藥組。聯(lián)合化療有效率20%～40%，對一般情況良好的病人在生存方面可延長?？墒怪形簧嫫谘娱L1.5個月，1年生存率增加10%[4]。培美曲塞能同時阻斷胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶及5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶等多種葉酸所必需的酶，該藥通過作用于多個靶點抑制葉酸代謝所需關(guān)鍵酶，導致腫瘤細胞的嘌呤和嘧啶受阻，最終使腫瘤細胞的增殖停滯于S期，因而具有抗腫瘤作用，故被稱為新一代多靶點葉酸抑制劑[5]。多西他賽是一種半合成的紫杉類抗腫瘤藥物，為M期周期特異性藥物，通過促進微管蛋白聚合成穩(wěn)定的微管并抑制微管解聚，從而使小管的數(shù)量明顯減少，并可破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，將細胞阻斷于M期[6]。Hanna等進行的Ⅲ期臨床試驗將既往化療失敗的非小細胞肺癌患者隨機分為培美曲塞組(283例)和多西他賽組(288例)，結(jié)論顯示兩藥的無進展生存期差異無統(tǒng)計學意義，多西他賽組Ⅲ至Ⅳ級中性粒細胞減少發(fā)生率顯著高于培美曲塞組(40.2%比5.3%，P<0.001)。而老年亞組分析認為培美曲塞與多西他賽中位生存時間相似(9.5個月比7.7個月)，但培美曲塞的毒副反應發(fā)生率比多西他賽低[7]。我們應用培美曲塞聯(lián)合順鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌，兩組有效率無統(tǒng)計學意義，但培美曲塞組在骨髓功能抑制、消化系統(tǒng)副反應、肝腎功能損害、皮炎及脫發(fā)的發(fā)生率明顯低于多西他賽組。

因此，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療肺腺癌療效好，安全性高，不良反應輕微、耐受性相對較好，可有效改善患者的生存質(zhì)量，延長生存期，尤其對老年患者更適合。

[1] 李國苗．宣威肺腺癌患者放療前后免疫功能的變化[D]．昆明：昆明醫(yī)科大學，2013.

[2] 金莎，田建輝．肺癌的免疫治療臨床研究進展[J]．中國肺癌雜志， 2012，15(10)：606-611.

[3] 石遠凱．肺癌診斷治療學[M].人民衛(wèi)生出版社，2008:241.

[4] 孫燕．臨床腫瘤學進展[M].第1版.中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2005:258.

[5] 陳錦飛，蔡惠明，蔣光祖.抗腫瘤藥培美曲塞的臨床應用研究近況[J].藥學進展，2009，33(1)：23.

[6] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].17版.人民衛(wèi)生出版社，2011：751.

[7] Hanna N，Shepherd FA，et al. Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy[J].J Clin Oncol，2004,22(9)：1589-1597.