紅花清肝十三味為主方對原發(fā)性肝癌及其轉移相關機制研究進展

包套格申

010020內蒙古自治區(qū)腫瘤醫(yī)院

蒙醫(yī)關于原發(fā)性肝癌(PHC)的診斷和治療

PHC屬蒙醫(yī)“肝伯特格病”的范疇[1]，肝臟分熱能與七素之間相對平衡關系遭到破壞而功能紊亂，血和精華不能生化而渾濁，進而惡血激增，在精華與糟粕分化過程的不同階段，滯留于肝臟，通過赫依與巴達干、希拉共同作用，進行生長、增殖、聚集、凝結硬化而成痞塊。

肝臟惡性伯特格病：肝臟惡性伯特格病多表現(xiàn)血、希拉熱、熱之特性?；鹬畬傩猿煞侄?，變化快，如增殖快、聚結快、擴散快，而精華不消化，機體消瘦快。

蒙醫(yī)治療肝臟惡性伯特格?。阂云撇馗駷橹?，常用貝齒灰等破伯特格，清理巴達干、惡血；蒙醫(yī)臨床常用紅花清肝十三味丸治療肝病[1-2]，如肝硬化、肝癌等，調理三根，清除血、希拉熱，同時理順血、赫依行道，輔以益胃、腎，扶正精，理體素，使不消化之精華成熟。

臨床研究

臨床上應用紅花清肝十三味為主方，蒙西醫(yī)結合治療肝硬化高甲胎蛋白(AFP，1 mg/L)血癥，效果可?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，AFP在劑量較低(＜0.1 mg/L)時，對肝癌細胞生長有促進作用，AFP劑量較高(＞0.1 mg/L)時，具有誘導凋亡作用，但以促進癌細胞生長為主。其中，腫瘤發(fā)生時，T淋巴細胞低表達Fas而高表達FasL，促使腫瘤細胞死亡。肝癌細胞形成后：①肝癌細胞高表達FasL，誘導淋巴細胞凋亡；②肝癌細胞對Fas進行加工成sFas，缺少跨膜區(qū)，逃避機體免疫，AFP能加快細胞從G1期進入S期，促進DNA的合成；③發(fā)現(xiàn)AFP作用于細胞后也能促進原癌基因的表達，AFP受體可能通過cAMP途徑和酪氨酸蛋白激酶(TPK)，即TPK-Ras-MAPK途徑等多層次、多途徑調節(jié)肝癌細胞生長[3]，其中Ras/Raf/Mek/Erk信號傳導通路是“MAPK”眾多通路中的一個。因此，紅花清肝十三味可能通過Ras/Raf/MEK-1/MAPK途徑控制腫瘤生長。Raf-1介導的MAPK信號轉導通路在細胞代謝、周期調控、凋亡、分化、增殖和神經(jīng)調控等過程中起關鍵作用。

組方成分實驗研究及臨床應用分析

上皮間質轉化(EMT)：轉移的初始階段，以上皮細胞極性的喪失及間質特性的獲得為重要特征，腫瘤細胞擺脫細胞間連接而具侵襲性，可能與鈣連接素、生長因子、轉錄因子、涉及多個信號轉導通路及微環(huán)境等有關。

腫瘤干細胞的特征：①突破正常干細胞遷移性的局限。②具有無限的更新、分化、擴增潛能。③對治療藥物不敏感。

腫瘤干細胞的耐藥機制：①免疫治療：靶細胞腫瘤干細胞表面不表達腫瘤特異性蛋白抗原而耐藥；②處于相對靜止狀態(tài)，多處于G0期，而治療癌癥的靶點都是處于S、M或G1期、G2期的細胞，故針對增殖性腫瘤細胞的治療而無效；③腫瘤干細胞微環(huán)境由腫瘤血管床、間充質細胞及細胞外基質(ECM)等多種細胞及組織結構組成，其內部的支持細胞是癌化的間質細胞，針對分子靶向藥物耐藥、殘留。

腫瘤干細胞內在調控機制Wnt，MAPK/Erk等促細胞增殖通路參與多種干細胞更新，外在調控機制由微環(huán)境的信號因子參與。①梔子：有效成分環(huán)烯醚萜苷類化合物通過Ras/Raf/MEK-1/MAPK激酶途徑，具有抗腫瘤作用，并誘導谷胱甘肽S轉移酶(GST)活性和其亞基的表達而起到抗氧化、解毒作用。②紅花：TGF-β在腫瘤發(fā)展中具有雙重作用，在早期TGF-β可抑制原發(fā)腫瘤的生長，而在后期通過促進EMT、侵襲和細胞遷移來促進腫瘤演進。

失巢凋亡抗性：因細胞與胞外基質之間失去交互作用而誘導的凋亡形式，腫瘤細胞有失巢凋亡抗性，其中，基質金屬蛋白酶(MMP)上調。①丁香：水提取物可抑制MMP-14和MMP-13的活性，抑制腫瘤內新血管的生成。②川楝子：川楝素可易化細胞膜L型Ca2+通道促進細胞外Ca2+內流。而胞內Ca2+超載就能直接引發(fā)細胞凋亡。也可能通過線粒體途徑，誘導K562細胞凋亡。③訶子：果實抑制腫瘤細胞的產(chǎn)生及分化，促進細胞凋亡。

血管與淋巴管生成：原發(fā)瘤發(fā)展侵襲基底膜，進入淋巴和血液循環(huán)系統(tǒng)、遠處靶器官滯留、形成微小轉移灶并腫瘤血管形成。①紅花：能夠降低血液黏稠度，減少腫瘤組織的“乏氧細胞”，改善血液的“高凝”狀態(tài)，羥基紅花黃色素A能抑制腫瘤血管內皮細胞增殖，抑制雞胚尿囊膜新生血管生成，通過抑制堿性成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子及其受體的mRNA表達，減少腫瘤組織微血管生成。②其他：麥冬保護內皮細胞和抗細胞黏附，抑制血栓形成，檀香治療各種血瘀證。丁香抑制胞外MMP的活性，抑制腫瘤血管生成。

腫瘤遺傳異質性：腫瘤細胞免疫逃避、產(chǎn)生耐藥性、形成轉移復發(fā)的根源，免疫逃逸是腫瘤休眠發(fā)生或激活的關鍵。蒙藥通過調理三根，扶正精，理體素，增強免疫調控，促進殘癌細胞減少并使癌細胞處于休眠狀態(tài)。①水牛角、牛黃：有效成分中牛磺酸與葡萄糖及各種脂質來源的醛反應，抑制磷脂過氧化，穩(wěn)定細胞膜，保護膜磷脂，改善腫瘤細胞的惡性行為。②木香：去氫木香內酯通過促進細胞凋亡和細胞周期停滯(停滯于G2/M期)而起到抗細胞增殖作用。③其他：麝香調節(jié)免疫，抗腫瘤。蓮子多糖對T、B淋巴細胞介導的免疫應答均有增強作用，可促進免疫抑制小鼠脾細胞產(chǎn)生和分泌白細胞介素1α、白細胞介素2。

微環(huán)境：治療腫瘤細胞向微環(huán)境演進，具有多種治療靶點，如血管生成、信號傳導通路、細胞因子、ECM降解、腫瘤干細胞等抑制劑。蒙藥通過調控腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而影響復發(fā)轉移?？赡芎心?，對多種細胞系具有凝血、抗增殖、抗腫瘤、激活免疫等多種生物學活性。

展 望

現(xiàn)代醫(yī)學將腫瘤細胞看作“種子”，靶向藥物治療具有局限性，腫瘤存在遺傳異質性而藥物易產(chǎn)生耐藥性，無殺滅腫瘤干細胞的靶向藥物治療，腫瘤細胞的存在到外部環(huán)境“土壤”顧及不全面，可能是導致治療腫瘤的整體策略不完善的原因。蒙醫(yī)藥以整體調控機體組織器官，改善腫瘤微循環(huán)，以破伯特格藥物，殖則抑之，結則散之，擴則限之，瘀則通之，凝則化之等的指導思想，把宿主及其各器官組織、細胞、腫瘤部位、腫瘤細胞結合起來防治，就是“土壤”和“種子”有機結合起來的措施。要發(fā)揮蒙醫(yī)藥抗腫瘤的特征，加強蒙醫(yī)藥抗腫瘤的研究。