老年CHC臨床特點及抗病毒治療策略研究進展

嵇小琴綜述，龔健審校

對于既往發(fā)生的HCV感染，感染已持續(xù)了較長時間，感染者已逐步進入老齡階段。因此，越來越多的醫(yī)療資源被用于治療 HCV相關肝臟疾病，包括肝硬化、肝細胞癌等。老年人感染HCV問題給社會、家庭和醫(yī)生帶來的負擔和挑戰(zhàn)日益嚴峻。

在口服直接作用抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAA）上市之前，聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林（PEG-interferon-α combined with ribavirin，PR）方案治療丙型肝炎獲得了較為滿意的療效。但由于老年患者本身的病理生理特點，如心肺基礎疾病、腫瘤、糖尿病、自身免疫性疾病等合并癥較多、對治療的耐受性差等問題，使得該方案的應用受到諸多限制，致使終末期肝病的發(fā)生逐年增多。自2011年DAA在丙型肝炎治療領域得到應用以來，我們離消滅丙型肝炎的目標越來越近，也為老年丙型肝炎患者帶來了更多的治愈希望。而有關抗病毒治療對老年HCV感染患者短期和遠期臨床預后影響的相關資料仍有限。本文將就HCV感染的流行病學、自然史、臨床特征、年齡對HCV感染結局的影響，和目前有關新的HCV治療方案對于老年丙型肝炎患者的安全性和有效性等，作一綜述。

1 老年HCV感染的流行病學

最近的研究顯示，2004年～2014年我國的HCV感染，除10～14歲年齡組外，所有其他年齡組發(fā)病率均有所上升。大多數省份乙型肝炎病毒感染情況有所下降或保持穩(wěn)定，但形成鮮明對比的是HCV感染病例卻顯著增加。盡管HCV新發(fā)感染的重點已經轉移到以年輕人群為主，但HCV感染在老年人中卻更為普遍[1]。在美國預計有410萬人（1.6%美國人口）接觸過丙型肝炎病毒[2]，這些感染者中約70%出生于1945～1964年之間，其中大多數感染發(fā)生在1970～1990年之間[3]。PR方案給丙型肝炎的治療帶來了希望，但由于方案本身的局限性和老年患者機體的特點，使得老年丙型肝炎患者的抗病毒治療難度不盡如人意。在我國獻血法實施以后，新發(fā)HCV感染迅速得到有效控制，而之前已感染的人群正逐步進入老齡階段。因此，老年丙型肝炎患者正在成為治療人群的一個重要組成部分。

2 HCV感染的自然史、病程和年齡問題

研究發(fā)現，感染HCV后，約55%～75%發(fā)展為病毒血癥陽性的慢性丙型肝炎（CHC）。在美國，大多數慢性HCV感染者的年齡介于50～70歲之間，其感染HCV的時間約為25～45年[4]。我國CHC的流行病學特點也與之類似。隨著HCV感染時間的延長，患者發(fā)生肝臟及其相關疾病的風險也逐年增加。在HCV感染的自然病程中，預計至少有1/3的感染者會進展為肝硬化，而在肝硬化患者中，每年約3%～5%進入肝功能失代償階段。由于從感染HCV進展到肝硬化階段的間隔往往需要幾十年的時間，可以預計HCV相關的肝硬化和肝癌患者等肝病相關死亡率正在快速上升至峰值[5]。這種狀況將使得相關醫(yī)療費用和終末期肝病住院率或相關的肝移植的需求大為增加。

由于年齡大和感染時程較長，可以預測HCV感染相關不良事件在老年患者中可能更為常見。美國一項包含16萬例CHC患者的回顧性隊列研究發(fā)現，即便已經調整了相關的代謝因素，如糖尿病、肥胖等的影響，65歲以上丙型肝炎患者發(fā)生肝硬化、肝癌和全因死亡率分別為20～49歲感染者的1.14、2.44和2.09倍。目前認為，老年丙型肝炎患者健康風險增加的主要原因考慮為HCV感染時間長所致。已經證實HCV感染時程越長則進展為肝硬化的速度越快，發(fā)生肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的風險也越大[6]。

另外，研究表明年齡因素也發(fā)揮了重要的作用。在一項有關輸血轉播的HCV感染隊列研究發(fā)現，初始感染HCV的年齡在21～30歲的患者進展至肝硬化的中位時間為33年，而初始感染年齡在40歲以上的患者，則僅需要16年[7]。另一項對經輸血傳播的丙型肝炎的研究表明，初始感染年齡在50歲以上的患者，進展為肝癌的平均時間為15年，而對于初始感染年齡在50歲以下的人群，則需要32年[6]。研究還發(fā)現，感染發(fā)生在50歲之后的患者較50歲之前的患者肝纖維化進展的速度顯著加快。血清病毒血癥陽性的受者在肝移植術后發(fā)生HCV再感染的現象較為普遍，而老齡供體的肝臟在移植術后發(fā)生失能的速度也更快。這些研究表明年齡和HCV感染的時長一樣，在丙型肝炎進程中也起到重要的作用。

目前認為，鑒于HCV感染的年齡相關機制增加了肝病不良轉歸的風險，包括更容易受到環(huán)境因素的影響，如隨著年齡的增加氧化應激反應加重、肝臟血流速度減慢、線粒體功能減退、機體免疫力下降，還由于DNA修復能力降低而引起的致癌性增加等。也有數據表明，HCV感染可能與增加體內免疫衰老的標記物含量有關。HCV感染本身可能使T細胞分化受限，導致衰老T細胞逐步積累。一項有關HCV感染者和健康對照的研究發(fā)現，HCV感染者外周血CD4和CD8 T細胞的免疫衰老表型顯著增加，而這通常與年齡增長有關。這種增加與肝病的早期發(fā)生和/或肝外表現的出現，與HCV感染者年齡之間是否相關，目前尚不清楚[8]。

3 HCV感染的肝外表現

眾所周知，一系列自身免疫性疾病與HCV感染有關，包括全身性疾病，如關節(jié)炎、干燥綜合征、混合型冷球蛋白血癥和卟啉病等；器官特異性疾病，如腎小球腎炎、糖尿病、甲狀腺炎等。HCV感染是一個慢性炎癥過程，不僅可導致肝臟炎癥，還可以導致持續(xù)的全身性炎癥，這些與丙型肝炎患者的肝外表現相關，也與年齡增長相關，包括肝外的惡性腫瘤、心臟并發(fā)癥和神經認知障礙。衰老和HCV誘導的免疫失調與系統(tǒng)性炎癥之間復雜的相互作用，可以在一定程度上解釋HCV感染與這些疾病的相關性。

3.1 HCV感染與糖尿病 多項研究證實HCV感染與糖尿病相關[9，10]。有研究發(fā)現，HCV感染者罹患糖尿病的幾率比非感染者增高達11倍之多[11]。在39歲以上患者中，糖尿病的患病風險增加了近4倍[12]。盡管糖尿病被認為是多因素共同作用的結果，但HCV對肝細胞胰島素信號傳導[13]和對胰腺β細胞功能的影響[14]，目前認為是導致機體產生胰島素抵抗的主要原因。在老年HCV感染者中，糖尿病的發(fā)病可能是HCV的直接作用以及隨年齡增長而增加的內臟型肥胖的結果。

3.2 HCV感染與惡性腫瘤 關于老年HCV感染與非肝臟來源的惡性腫瘤之間相關性研究較少。最近，美國的一項關于年齡65歲以上老年丙型肝炎的研究證實HCV感染與肝癌的發(fā)生具有明確的相關性。然而，肝內（OR：3.40）和肝外（OR：1.90）膽管癌、胰腺癌（OR：1.23）、直腸癌（OR：1.97）、非黑色素瘤性非上皮性皮膚癌（OR：1.53）、骨髓增生異常綜合征（OR：1.56）和彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（OR：1.57）的發(fā)生與HCV感染具有相關性[15]。

肝外腫瘤發(fā)生風險的增加可以證實HCV感染直接促進了腫瘤的發(fā)生。作為一種嗜淋巴細胞病毒，認為HCV感染觸發(fā)了B細胞的增殖，發(fā)生B細胞淋巴瘤等淋巴細胞增殖紊亂相關疾病的風險大大增加[16]。另外，也可以通過具有與HCV感染共存的高危因素來解釋一些現象，如高危性行為和注射吸毒等危險因素可以同時解釋直腸癌和皮膚癌的發(fā)生。研究表明，大于65歲的HCV感染者相對非感染者發(fā)生肝外腫瘤的風險明顯增加。

3.3 HCV感染與心血管疾病 越來越多的證據表明HCV感染增加了罹患心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）和心力衰竭的風險。其機制可能與HCV感染誘導機體的促炎狀態(tài)[17]以及病毒對心肌和內皮的直接作用有關[18]。HCV感染也與糖尿病的發(fā)病高度相關，而這正是一個眾所周知的罹患心血管病的危險因素。然而，與非HCV感染者相比，低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）膽固醇和總膽固醇水平在HCV感染者相對較低。在靈長類和人類的感染和炎癥反應時，通常可以觀察到血LDL膽固醇水平降低，但LDL膽固醇代謝的其它變化（如小LDL顆粒的增大）可促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。通過與肝纖維化嚴重程度無關的機制減少極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的分泌，HCV感染可直接降低LDL水平，而降低發(fā)生CVD的風險。老齡化對血脂水平及相關CVD的影響，就HCV感染者與非感染者相比較而言，HCV感染的直接作用、相關的系統(tǒng)性炎癥以及其它一些尚不明確因素的具體作用仍亟待進一步的研究。

3.4 HCV感染與神經認知障礙 據報道，約30%HCV感染者存在不同程度的神經心理障礙，多達2/3的感染者自覺有疲勞感，而在老年感染者中則更為常見[19]。雖然抑郁的發(fā)生可能與慢性HCV感染所導致的患者心理負擔增加有關，但一些研究表明HCV感染可直接作用于中樞神經系統(tǒng)，通過血清素和多巴胺能神經傳遞的改變而導致抑郁[20]。盡管其具體機制尚未闡明，但可部分地解釋HCV感染者出現的疲勞等癥狀[21，22]。

與未感染者相比，HCV感染者認知功能障礙的發(fā)生明顯增加。據報道，有33%～50%HCV感染者存在不同程度的認知障礙[23]。這種障礙的發(fā)生應該歸因于HCV感染、老齡化、肝病進展抑或共存的其它問題尚不得而知。有研究證實在腦組織和腦脊液中可以檢測出HCV RNA，說明在中樞神經系統(tǒng)內也存在HCV復制[24]。越來越多的證據提示，除導致肝臟疾病進展外，HCV還可直接影響人體神經系統(tǒng)功能[25]。

3.5 HCV感染與腎臟疾病 與非感染者相比，HCV感染者早期發(fā)生腎臟疾病、進展為慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）和終末期腎病[26]的風險明顯增加。在HIV感染者中，存在HCV共感染者罹患CKD風險更高，且隨著年齡的增長而增加[27]。在老年HCV感染者中腎臟功能障礙往往是多因素共同作用的結果。除了較少見的繼發(fā)于冷球蛋白血癥和由免疫介導的腎損害外，其他因素，如藥物濫用，和老齡化因素，如糖尿病、高血壓等，均為導致腎臟功能損害的重要因素。

4 老年丙型肝炎的治療

由于50～70歲之間的患者將成為未來十年抗HCV治療患者群的相當一部分，了解年齡因素對HCV治療結局的影響，在全口服DAA療法時代具有重大的意義。在DAA時代之前，部分研究發(fā)現[28-30]老年HCV感染者相對于年輕人，獲得持續(xù)性病毒學應答（sustained viral response，SVR）率明顯偏低。有人認為這是由于老年患者在使用干擾素α聯合利巴韋林方案治療時，發(fā)生的副反應，如血細胞減少、流感樣癥候群、神經精神癥狀等的情況更為常見，使得被迫中止治療和/或降低藥物劑量的情況較為多見所致。

目前，關于全口服DAA方案治療老年丙型肝炎患者SVR的研究很少，其中一個重要原因是在制定相關臨床試驗入組標準時就已經將老年患者排除在外了。最近四項3期臨床試驗的結果使得我們對雷替帕維/索磷布韋（ledipasvir/sofosbuvir）在治療≥65歲的基因1型丙型肝炎患者的安全性和有效性有所了解[31]。在2293例患者中，264例（12%）患者的年齡在65歲及以上（其中24例的年齡≥75歲）。結果發(fā)現，除65歲以上患者更易罹患肝硬化之外，其SVR率無明顯差異（＜65歲者為97%，而≥65歲者為98%）。此外，不良反應的發(fā)生也無顯著差異（78%對80%）。兩組患者最常見的不良反應均為乏力和頭痛。但在接受含利巴韋林治療方案的受試者中，老年患者進行藥物調整和中斷治療的比例為非老年患者的2倍（6%對13%）。這些研究說明，對于使用雷迪帕維/索磷布韋抗HCV治療時，年齡并非是獲得良好SVR的障礙，在治療老年丙型肝炎患者時應優(yōu)先考慮不含PR的DAA方案。如必須使用含RBV方案，則需要密切監(jiān)測患者貧血情況。

此外，由于索磷布韋和RBV是通過腎臟代謝的，在腎小球濾過率低于30 m l/min的患者，應用索磷布韋的安全和有效劑量尚未明確。在腎功能損害嚴重的HCV感染患者，其他DAA 藥物，如格佐普韋（grazoprevir）和艾爾巴韋（elbasvir）已被證實是安全有效的。

另一項有17487例包括了高齡患者參加的回顧性隊列研究發(fā)現，高齡人群同樣也獲得了滿意的高SVR率（90%～94%）[32]。雖然肝硬化患者SVR率相對于非肝硬化患者較低，但不同年齡組肝硬化患者之間SVR率相似。同樣，雖然對于經治患者，其SVR率低于初治患者，而各年齡組經治患者SVR情況是沒有顯著性差異。

研究表明[29]有效的抗HCV治療可顯著降低肝癌的發(fā)生及總體死亡率。65～85歲之間的老年患者治療獲益情況也是如此。該研究小組的另一報道發(fā)現，雖然獲得SVR可以降低肝癌的發(fā)生風險，但在已經清除HCV的人群中，發(fā)生HCC的年風險仍是不可忽視的，從0.1%～1.55%（總體為0.33%）不等[33]。獲得SVR的丙型肝炎肝硬化患者仍有罹患肝癌的風險，尤其是老年人。

最近一項有關HIV/HCV共感染的研究發(fā)現，DAA治療獲得SVR后的老年患者均未出現任何的神經心理異常。相比之下，應用干擾素時代的一項中位數年齡小于40歲的34例患者的小型研究，發(fā)現至少對于輕度神經心理缺陷的患者，清除HCV可以有效改善患者的認知功能[34]。