自身免疫性肝炎誘發(fā)因素研究進(jìn)展

夏庚綜述，祁飛，楊晉輝審校

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一種由針對肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實質(zhì)炎癥，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G（IgG）和（或）γ-球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特點[1]。自身免疫性肝炎的發(fā)病機制仍不十分清楚，但影響自身免疫性肝炎發(fā)病因素很多，近年來研究證實藥物、酒精、感染、環(huán)境、年齡、性別、遺傳因素等對自身免疫性肝炎的發(fā)病及發(fā)展起著重要作用。下面就自身免疫性肝炎的各種發(fā)病誘因作一簡要綜述。

1 藥物與自身免疫性肝炎

藥物對自身免疫性肝炎的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。目前與藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝病相關(guān)的臨床分類：藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝損傷的自身免疫性肝炎、藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎、免疫介導(dǎo)的藥物誘導(dǎo)肝損傷。藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎約占9%～17%。Bjo·rnsson[2]報道在自身免疫性肝炎261例病人中，9.2%（24例病人）是由藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎。一項來自法國研究[3]發(fā)現(xiàn)65例自身免疫性肝炎中12%是由藥物誘導(dǎo)引起的。來自西班牙的數(shù)據(jù)顯示29例自身免疫性肝炎病人中有5例（17%）是由藥物誘導(dǎo)引起的[4]。

目前已被證實與自身免疫性肝炎有關(guān)的藥物有中藥、呋喃妥因、米諾環(huán)素、他汀類藥物、某些生物制劑等。藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎的機制并不十分明確，許多臨床觀察表明藥物在一些病人身上是一個潛在誘發(fā)因素[5]。數(shù)個藥物代謝酶的基因多態(tài)性，已經(jīng)被證實可能產(chǎn)生反應(yīng)性代謝產(chǎn)物，代謝產(chǎn)物的毒性作用在引起損傷肝臟的防御作用中能產(chǎn)生遺傳上的缺陷[6]。代謝物作為半抗原角色，與肝臟相關(guān)蛋白結(jié)合產(chǎn)生肝蛋白質(zhì)-代謝復(fù)合物能轉(zhuǎn)化為一個新抗原。I相（CYP）藥物代謝酶在肝細(xì)胞表面表達(dá)，這些CYP的獨特抗體具有與替尼酸、雙肼屈嗪和氟烷相關(guān)的自身免疫樣肝炎形式的特點[7,8]。除此之外，自身耐受的缺失始于結(jié)合到肝細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白質(zhì)活性藥物代謝物的產(chǎn)生。體外研究顯示[9,10]，抗驚厥藥和磺胺類藥通過代謝產(chǎn)物對淋巴細(xì)胞的殺傷效應(yīng)具有家族遺傳性。重組α-干擾素、抗體抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原、甲潑尼龍沖擊療法具有免疫調(diào)節(jié)作用，能引發(fā)潛在的原發(fā)性自身免疫性肝炎[11]。米諾環(huán)素和呋喃妥因可以通過組織損傷引起自身免疫性樣肝炎。另外，用藥的方式、宿主特異性遺傳和代謝紊亂都有可能影響藥物的代謝。

2 感染與自身免疫性肝炎

感染因素包括細(xì)菌、病毒和寄生蟲，這些都與自身免疫性疾病的發(fā)病機制有關(guān)。它們與自身免疫性肝炎關(guān)系主要發(fā)生在T和（或）B細(xì)胞水平上，通過各種機制從直接的細(xì)胞毒性到微生物、自身分子模擬和免疫性交叉反應(yīng)。

雖然病毒感染引起自身免疫性肝炎發(fā)病機制不是很清楚，有可能是通過自身免疫通路而引起，病毒感染能引起免疫耐受的破壞，靜息T細(xì)胞在病毒感染后發(fā)生非特異性活化并增殖，導(dǎo)致AIH的發(fā)展。大量的研究證實自身反應(yīng)性CD4+T淋巴細(xì)胞識別肝臟特異性自身抗原引起炎癥[12-14]。自身免疫性肝炎與甲型病毒性肝炎和乙型病毒性肝炎明顯有關(guān)，目前丙型肝炎病毒（HCV）是存在于AIH患者中研究最多的感染。有報道[15,16]AIH的進(jìn)展與EB病毒有關(guān)，EB病毒從某種意義上來說能誘導(dǎo)多種自身免疫性疾病。EB病毒永久存在于宿主的B淋巴細(xì)胞上，它能改變宿主的免疫應(yīng)答和抑制細(xì)胞凋亡。

大量的流行病學(xué)研究表明反復(fù)尿路感染和PBC具有很強的關(guān)系，但與自身免疫性肝炎和尿路感染關(guān)系并不大。但尿路感染呋喃妥因的治療能誘導(dǎo)自身免疫性肝炎。Brahm[17]通過前瞻性的研究比較尿路感染對PBC和AIH發(fā)病率，細(xì)菌尿發(fā)現(xiàn)35%來自PBC樣本，9%來自AIH病人樣本,進(jìn)一步追蹤報道尿路感染中50%來自PBC組，26%來自AIH組。研究表明PBC和反復(fù)尿路感染的關(guān)聯(lián)是由于分子擬肽在人類和大腸桿菌PDC-E2表位之間通過交叉反應(yīng)免疫應(yīng)答[24]。對AIH的危險因素流行病學(xué)研究存在較少，目前并不知道反復(fù)尿路感染對自身免疫性肝炎的發(fā)病率的影響。

3 環(huán)境與自身免疫性

環(huán)境因素在自身免疫性肝炎的發(fā)展是中心環(huán)節(jié)，與遺傳易感性具有協(xié)同作用，主要為宿主的免疫系統(tǒng)無法抑制有害的自身免疫反應(yīng)。流行病學(xué)調(diào)查顯示同樣的或相似的基因或種族背景，生活在不同條件或遷移到其他不同的地方有著不同的自身免疫性疾病發(fā)病率[18]。觀察到基因相似的人群居住在不同的條件下自身免疫性疾病表現(xiàn)出不同的發(fā)病率[19-21]。

雙胞胎研究可以說明環(huán)境因素在自身免疫性疾病中的作用，例如在多發(fā)性硬化病中，單卵生比雙卵雙生有較大的一致性，表明遺傳因素是重要的，但一致性在單卵雙胎并非都是一樣的，表明環(huán)境因素起著作用[22]?？赡墉h(huán)境因素容易誘發(fā)包括感染因素和膳食成分在內(nèi)的自身免疫性，對環(huán)境因素不同的暴露和應(yīng)答促進(jìn)了自身免疫性疾病的發(fā)展。

在環(huán)境因素中，其中二氧化硅對自身免疫性疾病的影響不容忽視。二氧化硅也稱作石英，長期以來一直作為與自身免疫性疾病有關(guān)檢測環(huán)境材料。二氧化硅存在于沙土、巖石、土壤和某些職業(yè)性暴露中，與硬皮病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脈管炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡有關(guān)[21，23，24]。在動物模型中二氧化硅能增加自身抗體的產(chǎn)生和免疫復(fù)合物形成,在動物模型觀察到二氧化硅增加B細(xì)胞核CD4-T細(xì)胞的數(shù)量，并改變輔助性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T的比率；除二氧化硅之外，暴露在像三氯乙烯，礦物油精，和基于石油的產(chǎn)品下與硬皮病和其他結(jié)締組織疾病有關(guān)[25-27]。其他異生物質(zhì)和污染物質(zhì)包括化妝品和指甲油化合物與PBC有關(guān)[28]。

4 年齡因素

年齡因素在自身免疫性肝病的發(fā)病中同樣起著重要的作用。自身免疫性肝炎在各年齡段均可發(fā)病，1型AIH常在青春期前后發(fā)病，而2型AIH發(fā)病較早，甚至可在嬰兒期發(fā)病。15%的1型AIH和25%的2型AIH可表現(xiàn)為血清IgG水平正常。有文獻(xiàn)報道發(fā)病高峰年齡為40歲左右，也有報道第二個高峰在婦女絕經(jīng)后[29]。中國發(fā)病年齡高峰階段在50～59歲和大于60歲的病人，而年輕人發(fā)病率只有9.6%，在一組診斷為自身免疫性肝炎的患者中，年齡小于30歲的占9.6% ，31～39 歲 占 10.8% ，40～49 歲 占 16.9，50～59 歲 占31.3%，大于60歲占31.3%[30]。也有文獻(xiàn)表明AIH主要是一種發(fā)病較年輕的疾病，1型和2型自身免疫性肝炎病例的40%、80%分別在18歲之前被診斷[31,32]。國外報道[33,34]老年AIH患者起病隱匿、且確診時己進(jìn)展至疾病后期，且老年人臨床癥狀較年輕人不明顯。一項薈萃分析共納入了10項回顧性研究，對264例老年AIH患者（60～65歲以上）和592例年輕患者進(jìn)行了系統(tǒng)分析，老年患者中無癥狀者、診斷時已存在肝硬化、HLA-DR4呈陽性的概率顯著高于年輕患者[35]。1型AIH易出現(xiàn)肝硬化表現(xiàn)，而2型AIH更易表現(xiàn)為急性肝衰竭。兩種類型中SLA/LP陽性的患兒疾病嚴(yán)重程度較高，并易復(fù)發(fā)。年輕小于20歲或者大于60歲對自身免疫性肝炎的不良預(yù)后是一個獨立的促進(jìn)因素[36]。

發(fā)生年齡差異的機制目前仍不清楚，可能與性激素分泌的峰值有關(guān)。雖然流行病學(xué)研究顯示年齡對AIH有影響，但是更多的研究需要在以后闡明年齡和自身免疫的相互作用。

5 性別與自身免疫性肝炎

由于男性和女性在生活方式、行為、職業(yè)、社會學(xué)特征都存在不同，大多數(shù)的自身免疫性疾病具有較大的性別差異，一般女性比男性發(fā)病率高。然而，男女患自身免疫性疾病的比例也根據(jù)該疾病的特點而定，例如甲狀腺炎/甲狀腺功能減退為1:18，銀屑病為1:1，強制性脊柱炎為2:1[37]。自身免疫性肝炎同樣多見于女性，男女發(fā)病比例為1:4，我國開展的一項全國范圍內(nèi)的回顧性調(diào)查（入選患者年齡大于14歲）發(fā)現(xiàn)，89%為女性[39]。男性自身免疫性肝炎在年輕時發(fā)病有較高的復(fù)發(fā)率，但比女性預(yù)后更好[38]。

研究表明[23]男性和女性之間在免疫應(yīng)答、器官易損性、生殖功能、微嵌合性、性激素、環(huán)境方面的流行、自身免疫性疾病的易感性和嚴(yán)重性都有不同的影響，其中性激素在免疫細(xì)胞功能方面起著關(guān)鍵角色，影響歸巢，并且明顯地影響先天和后天免疫應(yīng)答。事實上，在懷孕期間，當(dāng)雌激素和孕酮達(dá)到最高水平時，一些自身免疫性疾病像風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎通常會好轉(zhuǎn)，然而在其它疾病卻會加重，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。這兩種效應(yīng)可能與增強Th2或減少Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生，使Th1細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病（風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）好轉(zhuǎn)，Th2細(xì)胞因子的增加能增加Th2依賴自身抗體的產(chǎn)生，可能使系統(tǒng)性紅斑狼瘡進(jìn)一步不斷惡化[40]。

X染色有獨特的后天性特點，兩條X染色體的其中一條在女性被滅活?？赡艿脑蚴窃谂訶染色體的缺陷包括獲得性X染色體單體（一條X染色體的自然缺失）、不對稱X染色體失活或失活X染色體的復(fù)活通過外遺傳控制的缺失，可能導(dǎo)致自身免疫性疾病。在女性滅活X染色體的復(fù)活影響免疫功能的X相關(guān)基因過度表達(dá)，包括自身抗原的免疫反應(yīng)，因此，對于女性患者，來自X染色體失活差異從充當(dāng)若干個自身免疫性疾病的標(biāo)志角色[41-43]。X染色體的缺失已經(jīng)在系統(tǒng)性硬化病和自身免疫性甲狀腺炎的女性病人的循環(huán)細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)。性別對自身免疫性影響的可能是免疫感受態(tài)細(xì)胞有性激素受體，因此它們能被性激素調(diào)節(jié)，并且攜帶性染色體，因此它們在性染色體編碼基因下受影響[40]。

6 遺傳因素

人們普遍認(rèn)為自身免疫性肝炎并非單個基因與此有關(guān)，可能涉及到多個基因共同參與下增加或減弱疾病的易感性?；蚺c自身免疫性肝炎之間的相關(guān)性最強，已發(fā)現(xiàn)在6號染色體上的人白細(xì)胞抗原（HLA）基因座是主要的遺傳易感因素，其他遺傳基因同樣也對此病有遺傳易感性。在北美洲和歐 洲 ，HLA-A1-B8，HLA-DRB1*0301 和 HLA-DRB1*0401（DR3&DR4）與AIH的易感性相關(guān)[44，45]。在混血墨西哥人之中，HLA-DRB1*0404在成年AIH患者中占主導(dǎo)地位[46]。在日本和阿根廷，HLA-DRB1*0405與AIH相關(guān)；在巴西，HLA-DRB1*1301和DRB3*01與該疾病相關(guān)聯(lián)。在2型自身免疫性肝炎發(fā)病中，HLA-DRB1*07與德國，巴西和英國種群相關(guān)，而HLA-DRB1*03成為西班牙種群患者的危險因素。

自身免疫性疾病的機制是多因素的，研究發(fā)現(xiàn)單卵雙胎、雙卵雙胎在許多自身免疫性疾病中有較高的發(fā)病率，遺傳因素在自身免疫性疾病的發(fā)展中起著重要的作用。自身免疫性疾病與MHC-I和MHC-II類等位基因有關(guān)，MHC相關(guān)的特異性自身免疫性疾病在確定種族中出現(xiàn)相同性，但有相反的作用在其他種族中。HLA風(fēng)險等位基因?qū)ψ陨砻庖咝约膊∮胁煌挠绊懀谌毡竞屠∶乐蓿恍〩LA風(fēng)險/易感性等位基因在1型自身免疫性肝炎是相同的（DRB1*0404和*0405），但對日本人來說DR2是風(fēng)險等位基因，對于拉丁美洲卻不是。HLA風(fēng)險等位基因也可能影響治療結(jié)果，據(jù)報道DRB1*0301等位基因與對皮質(zhì)類固醇治療反應(yīng)差有關(guān)，然而DRB1*0401等位基因與自身免疫性肝炎良好的預(yù)后有關(guān)。

7 其他因素

酒精代謝產(chǎn)物對自身免疫性肝炎也是一個誘發(fā)因素。乙醇（乙醛）的分解和細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化（丙二醛）所產(chǎn)生的醛類能結(jié)合蛋白質(zhì),兩個醛可以結(jié)合在非同源基因和同源基因蛋白質(zhì)上，對未修飾蛋白質(zhì)部分引發(fā)大量的免疫反應(yīng),酒精代謝產(chǎn)物在酒精性肝病誘發(fā)自身免疫性疾病起著重要的作用。報道研究證明醛（酒精衍生）修飾的蛋白質(zhì)可以破除免疫耐受，以誘導(dǎo)自身免疫樣肝病，并可能對ALD的發(fā)展有影響。以往研究表明，可溶性外源蛋白質(zhì)修飾的反應(yīng)性醛誘導(dǎo)抗體和T細(xì)胞應(yīng)答,乙醇分解的代謝產(chǎn)物和脂質(zhì)過氧化物能改變蛋白質(zhì)，并啟動免疫反應(yīng)。

吸煙與自身免疫性肝炎的關(guān)系目前仍不清楚，但有研究發(fā)現(xiàn)吸煙與PBC有關(guān)。吸煙加速促炎因子的產(chǎn)生并減少抗炎因子的的水平。香煙里面的自由基也可能誘導(dǎo)細(xì)胞壞死和細(xì)胞內(nèi)抗原的釋放。而且，自由基和其他毒素能引起DNA損傷，刺激基因突變使基因活化并誘導(dǎo)出自身免疫性現(xiàn)象。在香煙里面富含多酚的糖蛋白能刺激自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的增生導(dǎo)致自身靶向免疫病理的出現(xiàn)。吸煙產(chǎn)生抗雌激素效應(yīng)，激素水平的調(diào)節(jié)可能有利于自身免疫的誘導(dǎo)。

維生素缺乏和不足也與各種自身免疫性疾病有關(guān)。維生素D受體基因多態(tài)性被證明有助于自身免疫性肝病的發(fā)展。這種受體被發(fā)現(xiàn)具有免疫調(diào)節(jié)功能，如巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞活化，抑制Th1細(xì)胞功能和預(yù)防樹突狀細(xì)胞的分化。因此，維生素D受體的多態(tài)性可能影響對自身抗原的免疫應(yīng)答。

總之，誘發(fā)自身免疫性肝炎的因素很多，其誘發(fā)機制目前仍不是十分清楚，相關(guān)免疫機制仍需進(jìn)一步研究。目前對自身免疫性疾病的治療及預(yù)防都不盡如意，缺乏較理想的治療方案，且該病的發(fā)病率有上升趨勢，深入研究誘發(fā)因素有助于該疾病的治療，遠(yuǎn)離誘發(fā)因素可減少自身免疫性肝炎的發(fā)病。