TNF-α與常見血管類疾病的關(guān)系

江海宙，蘇蘭利

(河南工業(yè)大學(xué) 生物工程學(xué)院，河南 鄭州 450001)

機(jī)體在多種應(yīng)激狀態(tài)下會(huì)引起體內(nèi)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高。TNF-α是一種重要的前炎癥因子，主要由活化的免疫細(xì)胞分泌，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)。血管內(nèi)皮細(xì)胞也能分泌TNF-α，血液中高水平的TNF-α可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生粘附和炎癥反應(yīng)，從而損傷血管，引起多種血管類疾病，如與血管損傷相關(guān)的糖尿病綜合征，動(dòng)脈粥樣硬化等。因此，TNF-α與血管疾病關(guān)系的研究越來(lái)越受到關(guān)注。

1 TNF-α在血管生成和損傷中的作用

TNF-α可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上E選擇素(E-selectin)表達(dá)，引起血管內(nèi)白細(xì)胞向炎癥部位遷移、聚集和黏附；同時(shí)，細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)表達(dá)增加。可溶性的ICAM-1和VCAM-1進(jìn)入到血液中，促進(jìn)白細(xì)胞黏附并浸潤(rùn)到血管壁內(nèi)，隨后內(nèi)皮細(xì)胞收縮，細(xì)胞連接分離，毛細(xì)血管運(yùn)輸通道孔徑增大，血管通透性增高，造成血管損傷[1]。TNF-α 還能誘導(dǎo)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞介素((interleukin，IL)-6 和 IL-8和IL-10的表達(dá)和分泌，促進(jìn)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[2]。TNF-α也可以誘導(dǎo)鼠腦血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β和血紅素氧合酶(HO-1)，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凋亡[3]?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是血管基底膜的主要成分，MMP-9水平升高與血腦屏障破壞程度密切相關(guān)，TNF-α能夠誘導(dǎo)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞MMP-9、IL-1β和 ICAM-1的基因表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[4]。抑制MMP-9表達(dá)可改善腦梗死后腦水腫、血腦屏障破壞[5]。

TNF-α通過上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜TNF受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷。用siRNA沉默TNFR1能緩解TNF-α誘導(dǎo)的人肺部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1、VCAM和E-selectin表達(dá)的升高[6]。核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB是TNFR信號(hào)通路中重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，TNF-α能夠促進(jìn)NF-κB/P65的磷酸化和核移位，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子ICAM-1、VCAM-1和E-selectin的表達(dá)[7]，以及內(nèi)皮素(endothelin，ET)-1、IL-1β、IL-6及 IL-8的分泌，誘導(dǎo)細(xì)胞粘附和血管損傷[8]。MAPK信號(hào)通路是TNF-α參與血管損傷的另一重要通路[9]，Zhou等[4]發(fā)現(xiàn)，TNF-α可以促進(jìn)JNK和P38磷酸化，激活NF-κB信號(hào)通路，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷；楊同寧等[10]發(fā)現(xiàn)，殼寡糖對(duì)血管內(nèi)皮損傷的保護(hù)機(jī)制是通過P38蛋白磷酸化或糖基化的相互作用實(shí)現(xiàn)的。TNF-α還可以通過調(diào)節(jié)Smad1/5-NFATc1信號(hào)通路，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞CD137表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移以及微血管分支的形成，并協(xié)同血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)促進(jìn)血管的生成和斑塊內(nèi)血管新生[11]。

2 TNF-α與血管損傷類疾病

2.1 動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS) 主要指動(dòng)脈壁增厚、硬化，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管失去彈性的一類疾病。AS斑塊內(nèi)新生血管形成與出血高度相關(guān)，是引起心腦血管疾病，導(dǎo)致腦猝死的主要原因之一。炎性因子TNF-α、IL-6、IL-17與AS發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[12]。高脂血癥模型小鼠腦部TNF-α和IL-1表達(dá)增加，血腦屏障通透性增加，腦血管和神經(jīng)細(xì)胞損傷[13]。TNF-α還可以通過降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，抑制糖代謝和脂代謝，增加血液中膽固醇含量，促使動(dòng)脈粥樣硬化[14]。研究表明，伴有動(dòng)脈粥樣硬化糖尿病模型兔血清中，TNF-α和VCAM-1含量升高[15]。TNF-α拮抗劑能降低ICAM-1、VCAM-1表達(dá)，明顯改善血管內(nèi)皮功能，緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者動(dòng)脈粥樣硬化癥狀[16]。

2.2 高血壓 高血壓患者細(xì)小動(dòng)脈由于長(zhǎng)期處在高壓環(huán)境下，易發(fā)生痙攣，從而刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞受損。高血壓患者血液中TNF-α水平與血管損傷相關(guān)[17]，高鹽誘導(dǎo)的高血壓模型小鼠血漿中TNF-α、IL-17A和MMP-9水平增加，心肌組織TNF-α、IL-17A和MMP-9表達(dá)升高，血管內(nèi)皮損傷[18]。肥胖癥高血壓患者和妊娠高血壓孕婦血清中TNF-α、IL-6、IL-1β含量也明顯升高，血液中內(nèi)皮祖細(xì)胞(CEPCs)數(shù)量顯著降低，血管內(nèi)皮受損[19-20]。老年高血壓患者血液中TNF-α水平越高，腦出血癥狀越嚴(yán)重[21]，用血栓通治療后，患者腦出血有效改善，同時(shí)TNF-α濃度下降[22]。

2.3 動(dòng)脈瘤 動(dòng)脈瘤是指動(dòng)脈壁因局部病變而向外膨出，形成永久性的局限性擴(kuò)張。在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中，粥樣斑塊在血管高壓力的作用下易形成動(dòng)脈瘤。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是急性腦梗死發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，一旦發(fā)生血管破裂出血，死亡率和致殘率較高。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管壁增厚患者血液中TNF-α與IL-6水平顯著增加是引起腦血管痙攣，導(dǎo)致動(dòng)脈瘤破裂，蛛網(wǎng)膜下腔出血的重要原因，栓塞術(shù)治療后TNF-α和IL-6水平顯著下降[23]。

3 TNF-α與血管生成類疾病

3.1 腫瘤 腫瘤的生長(zhǎng)需要血管提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，新血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的首要條件。TNF-α具有誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥和細(xì)胞凋亡，抗腫瘤的作用[24]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α在腫瘤形成和惡化中具有重要作用，如TNF-α刺激VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1、MMP-3、MMP-9)的表達(dá)，促進(jìn)血管生成而導(dǎo)致白血病的惡化[25]；在乳腺癌患者血清中，發(fā)現(xiàn)TNF-α和VEGF水平顯著高于健康人[26]；提示TNF-α在腫瘤的生長(zhǎng)和惡化過程中可能是一把雙刃劍。

3.2 克羅恩病 克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是以腸道炎癥反應(yīng)和腸壁血管新生為特點(diǎn)的慢性病。研究發(fā)現(xiàn)，CD患者血清中TNF-α和VEGF水平高于正常人[27]，TNF-α拮抗劑能降低結(jié)腸組織VEGF的表達(dá)[28]，改善 CD 腸道病變。

3.3 糖尿病腎病 腎臟是機(jī)體的重要濾過器官，有豐富的血管。血液中長(zhǎng)期的高濃度葡萄糖可引起腎臟血管病變。糖尿病型腎病患者血清中TNF-α與VEGF表達(dá)量增加，異常血管新生，尿液中TNF-α濃度可以作為判斷糖尿病型腎病患者腎臟損傷程度的依據(jù)[29]。研究表明，利用自身腹膜進(jìn)行透析的腎衰竭患者會(huì)出現(xiàn)局部血管新生，透析液中VEGF和TNF-α水平顯著升高，腹膜功能紊亂[30]。

4 結(jié)語(yǔ)

TNF-α是機(jī)體重要的炎癥因子，不僅參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，還參與血管的損傷與新血管的生成。TNF-α對(duì)血管作用的復(fù)雜性受TNF-α的劑量、作用時(shí)間以及機(jī)體狀態(tài)的影響。但TNF-α在不同狀態(tài)下對(duì)血管的作用方式和機(jī)理有待進(jìn)一步研究。