男性不育癥病因研究進(jìn)展

路興軍 李曉東 孫立寧 陶華娟 王磊

2015年10月29日，中共全會公報允許普遍二孩政策，全面實(shí)施一對夫婦可生育兩個孩子政策。隨著生育意愿的增強(qiáng)，男性不育癥(male infertility,MI)日益受到關(guān)注。據(jù)國外研究數(shù)據(jù)表明，發(fā)達(dá)國家的育齡期夫婦不孕不育率約為15%，不發(fā)達(dá)國家在9%～30%[1]；并且在不孕不育病例中，由男性因素導(dǎo)致的不育高達(dá)30%～50%[2]。引起男性不育的病因很多，包括遺傳因素、職業(yè)因素、環(huán)境因素、不良習(xí)慣以及其他未知因素。

男性不育癥是指夫妻同居有正常性生活，未避孕超過1年，由于男方因素致使女方未能受孕[3]。找到導(dǎo)致男性不育的影響因素，可為其病因研究、預(yù)防控制和生殖健康服務(wù)提供依據(jù)。本文對近年來有關(guān)男性不育癥病因研究進(jìn)展做一綜述。

一、遺傳因素

據(jù)文獻(xiàn)報道，遺傳原因是影響男性不育的主要因素之一[4]。在影響男性不育的遺傳學(xué)因素中，主要包括男性患者染色體異常和Y染色體長臂無精子因子(AZF)區(qū)域微缺失。國內(nèi)學(xué)者葉爾登切切克等[5]報道了233例男性不育患者，其染色體異常率為12%，明顯高于正常生育男性。郝小燕等[6]進(jìn)一步對生精障礙男性患者的研究發(fā)現(xiàn)，在無精子癥患者中，染色體異常核型主要為性染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常，在少精子癥患者中主要為常染色體結(jié)構(gòu)異常。染色體異常引起的男性不育雖有不同的臨床表現(xiàn)，但是共同的特征是影響精子的發(fā)育，導(dǎo)致少精、無精或精子異常。Y染色體AZF區(qū)域微缺失被認(rèn)為是另一個導(dǎo)致原發(fā)性無精和少精的重要遺傳因素，其發(fā)生率僅次于Klinefeler綜合征，是男性不育癥的第二位遺傳因素[7]。該缺失可能起源于精子發(fā)生的減數(shù)分裂期或胚胎發(fā)育早期，也有部分遺傳自有生育能力的缺失父親。AZF區(qū)域包括AZFa、AZFb、AZFc、AZFd四個互不重疊的區(qū)域，AZFa缺失不常見，與唯支持細(xì)胞綜合征(Scos)有關(guān)；AZFb缺失時精子發(fā)生常阻滯于精母細(xì)胞階段；AZFc缺失是最常見的缺失類型，此類患者精子數(shù)量有進(jìn)行性下降趨勢，部分患者最后發(fā)展為無精子癥。但部分AZFc缺失者也可能有正常的生育能力，當(dāng)遺傳到后代時，可能出現(xiàn)缺失類型放大，臨床表型加重趨勢[8]。因此，對于借助卵泡漿內(nèi)單精子注射(ICSI)生育的患者，有必要檢測AZF微缺失情況，以避免此類遺傳缺陷傳給下一男性后代。

近年來，基因多態(tài)性對男性不育癥的影響引起了廣泛關(guān)注。Ge等[4]通過對既往研究Meta分析發(fā)現(xiàn)，ESR1PvuII基因和ESR2RsaI基因多態(tài)性與男性不育有關(guān)，但存在一定的種族差異。李俊等[9]通過對386例漢族男性生育力的研究發(fā)現(xiàn)，魚精蛋白2基因G398C位點(diǎn)CC基因型與男性不育的遺傳易感性明顯相關(guān)，CC基因型可使精子DNA完整性、核蛋白成熟度等精子功能參數(shù)明顯下降，導(dǎo)致MI。

二、 職業(yè)因素

精子的發(fā)生、發(fā)育、成熟及輸送等過程均需要適宜的內(nèi)外環(huán)境，當(dāng)所從事的職業(yè)長期處于破壞內(nèi)外環(huán)境之中，可對男性生育健康造成損害，導(dǎo)致男性生育力下降，甚至不育。睪丸位于陰囊內(nèi)，其溫度低于體溫，人類精子在35.5℃～36.5℃才能正常發(fā)育，如果陰囊長時間處于高于體溫1℃～2℃的環(huán)境中時就會引起睪丸內(nèi)微環(huán)境、氧代謝和酶活性等改變，導(dǎo)致生精障礙[10]。如從事導(dǎo)致陰囊溫度升高的職業(yè)，像司機(jī)、廚師、電焊等，均會影響精液質(zhì)量。睪丸是電磁輻射敏感的靶器官。電磁輻射可損傷生精細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，影響細(xì)胞膜的流動性和通透性，從而導(dǎo)致精子數(shù)目減少、活動力降低[11]。如每天在計算機(jī)前工作8 h以上，男性的精子密度、精子活力、正常精子形態(tài)百分率均下降，精子畸形率增高[12]。長期接觸有機(jī)溶劑、揮發(fā)性化學(xué)物質(zhì)等有毒有害物質(zhì)可導(dǎo)致MI的發(fā)生。此類物質(zhì)一方面可直接作用于睪丸組織，造成病理性損傷；另一方面可損傷間質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致睪酮分泌減少，生精細(xì)胞凋亡增加，使精子數(shù)目減少，精子密度降低，精液質(zhì)量下降。職業(yè)接觸苯類與甲醛，通過損傷男性生殖器官和生殖功能，導(dǎo)致少精、弱精、畸形精子增加，精液質(zhì)量下降。DDT作為一種有機(jī)氯農(nóng)藥，被廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)中，在體內(nèi)可與雄激素受體競爭性結(jié)合，抑制雄激素的活性，干擾雄性體內(nèi)正常內(nèi)分泌物質(zhì)的合成、釋放和代謝等過程，導(dǎo)致男性精子數(shù)量減少、精子活動力下降，最終導(dǎo)致MI的發(fā)生[13]。如農(nóng)藥廠、油漆加工和印染等工人長期接觸此類有毒有害物質(zhì)，應(yīng)高度重視伴隨不育的可能。

三、 環(huán)境因素

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和工業(yè)化的發(fā)展，人類生存環(huán)境不斷受到破壞，環(huán)境污染嚴(yán)重影響了人類的生育安全。重金屬是指密度>5 g/cm3的金屬，在食品和生活飲用水中常見；重金屬可對男性生殖系統(tǒng)產(chǎn)生毒害作用，使睪丸組織受到劑量-效應(yīng)關(guān)系樣損害，影響精子的生成與輸送，進(jìn)而影響受精率和繁殖率[14]。金屬鎘以較低濃度存在于自然界中，在機(jī)體內(nèi)的半衰期長達(dá)10年～30年，腎臟、肝臟、卵巢及胎盤均是鎘的主要靶器官，但更易沉積于雄性的生殖器官中[15]。Pandya等[16]研究表明，鎘可能通過影響絨毛膜促性腺激素和間質(zhì)細(xì)胞受體之間的相互作用，降低血清睪酮水平；亦可直接或間接造成精子生成障礙和精子DNA損害，并影響附睪內(nèi)精子的成熟。金屬鉛在危害人類健康的因素中已排至第16位，且不存在任何安全閾值，在血液中半衰期為35 d，在骨骼中長達(dá)20年～30年[17]。鉛可蓄積于睪丸的任何部位，并引起睪丸退行性變，使睪丸和附睪的平均重量減輕，生精細(xì)胞層次減少，干擾和阻礙精子的發(fā)育與成熟[18]。鉛也可導(dǎo)致精子細(xì)胞過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，抗氧化物鋅和超氧化物歧化酶消耗增加，對精子造成損傷[19]。外生性雌激素廣泛分布于人類生活的環(huán)境中，是具有雌激素或類似雌激素作用的環(huán)境激素。外生性雌激素對人類生殖系統(tǒng)有毒害作用。有研究報道[20]，出生前外生性雌激素暴露能抑制新生兒睪丸發(fā)育，導(dǎo)致其成年后精子數(shù)減少，生育力降低。塑化劑全球每年產(chǎn)量達(dá)460萬噸，被普遍用于食品包裝、玩具、壁紙和洗化用品中；塑化劑的分子結(jié)構(gòu)具有芳香族基團(tuán)，有一定的類雌激素活性，可直接作用于各級生精細(xì)胞，造成精子數(shù)量減少，精子畸形率增高，精子活動力下降[21]；亦可導(dǎo)致精原細(xì)胞向精子細(xì)胞分化障礙，最終抑制精子的生成[22]。各種電子設(shè)備廣泛應(yīng)用于人們?nèi)粘Ｉ钪?，以手機(jī)、電視為代表所產(chǎn)生的射頻輻射成為威脅人類健康的新型污染源。王東等[23]以人類離體新鮮精液為研究對象，發(fā)現(xiàn)手機(jī)所產(chǎn)生的輻射可導(dǎo)致精子頭部缺陷率顯著增加，頂體反應(yīng)率下降，DNA損傷增加。既往研究表明[24-25]，頻率在100 MHz～300 GHz之間的射頻輻射能夠?qū)е戮哟婊盥屎突顒恿ο陆?、畸形率增高、受精能力減低，從而導(dǎo)致男性不育。

四、 不良習(xí)慣

男性不育癥的病因不僅包括遺傳因素、職業(yè)因素和環(huán)境因素，還與其自身的不良生活習(xí)慣有關(guān)，如吸煙、飲酒、熬夜、肥胖等。周平等[26]通過對262例男性不育癥患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，不良生活習(xí)慣(如吸煙、飲酒、熬夜、桑拿)可導(dǎo)致男性精子密度降低、向前運(yùn)動能力降低、精子畸形率增高。吸煙不僅可引起男性精子濃度及活力的降低，還可導(dǎo)致精液中活性氧(ROS)水平顯著升高，進(jìn)而產(chǎn)生氧化應(yīng)激，引發(fā)精子細(xì)胞膜的改變，最終導(dǎo)致精子DNA的損傷[27]。李強(qiáng)等[28]報道，吸煙導(dǎo)致男性精液質(zhì)量下降，而且隨著吸煙時間的延長及日吸煙量的增加，精液質(zhì)量下降更為顯著；吸煙引發(fā)精液質(zhì)量下降與DNA完整性的損傷及DNA損傷后修復(fù)相關(guān)基因Chk1下調(diào)相關(guān)。楊華君等[29]通過對遵義地區(qū)212例男性不育癥患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，被動吸煙亦會增加男性患不育癥的危險性(OR=1.795，95%CI：1.079～2.984)。飲酒可影響精液質(zhì)量，但對男性不育癥的直接作用結(jié)論尚不一致。劉丹等[30]通過對既往研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，飲酒對男性精液的精子密度、精子活力影響不大，但可明顯增高精子畸形率，導(dǎo)致男性生育能力降低甚至不育。熬夜亦是MI的危險因素，相關(guān)文獻(xiàn)提示熬夜主要影響男性的精子密度和前向運(yùn)動精子百分率[26]。Wittert等[31]研究發(fā)現(xiàn)，男性的睡眠質(zhì)量差可導(dǎo)致其長期處于亢奮狀態(tài)，影響睪酮水平，從而影響其生育能力。隨著人類生活方式、飲食結(jié)構(gòu)和行為習(xí)慣的改變，人群中肥胖率不斷增加，通常認(rèn)為肥胖是高血壓、II型糖尿病、心血管疾病的主要危險因素之一，但近年來研究發(fā)現(xiàn)肥胖與男性不育癥也有重要的相關(guān)性。肥胖主要通過內(nèi)分泌失調(diào)、勃起功能障礙和精液參數(shù)異常三種機(jī)制導(dǎo)致MI的發(fā)生。肥胖男性體內(nèi)白色脂肪組織明顯增加，白色脂肪組織內(nèi)芳香化酶P450水平較高，P450是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的限速酶，導(dǎo)致雌激素過高，睪酮分泌減少。Fui等[32]證實(shí)，肥胖男性體內(nèi)血清睪酮水平隨著體重指數(shù)(Body mass index,BMI)的增加而降低。勃起功能障礙是肥胖男性患者不育的常見原因。肥胖在引發(fā)心血管疾病的同時可導(dǎo)致遲發(fā)性性腺功能減退癥和血管內(nèi)皮功能障礙等。遲發(fā)性性腺功能減退癥通過改變男性體內(nèi)睪酮與雌激素水平而導(dǎo)致繼發(fā)性勃起功能障礙；而陰莖血管內(nèi)皮功能障礙可導(dǎo)致一氧化氮合酶合成能力降低，繼而影響陰莖血管的擴(kuò)張和充血。肥胖可引起精液參數(shù)的改變，Eisenberg等[33]研究表明，BMI的增高與低精液量、低精子總數(shù)、低精子密度成線性相關(guān)。國內(nèi)學(xué)者武學(xué)清等[34]將324例男性不育癥患者根據(jù)BMI進(jìn)行分組發(fā)現(xiàn)，肥胖男性的精子頭部缺陷率顯著增多，精漿鋅含量和精子頂體酶活性顯著降低。

綜上所述，遺傳因素、職業(yè)因素、環(huán)境因素和不良習(xí)慣可通過損傷男性生殖器官、影響內(nèi)分泌功能、改變精液參數(shù)等方面影響男性不育。因此，避免職業(yè)暴露、改善生活環(huán)境、改掉不良生活習(xí)慣均有利于預(yù)防和控制影響男性不育的危險因素，提高男性生育能力。

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