低劑量阿司匹林在育齡期女性的相關(guān)應(yīng)用

曾彬 李慕軍

阿司匹林是非甾體類抗炎藥(NSAIDS)的代表，隨著臨床的廣泛應(yīng)用，其使用不僅局限于解熱鎮(zhèn)痛抗炎的藥效，新的藥理作用也不斷被發(fā)現(xiàn)。近年來(lái)，隨著中國(guó)二孩政策的全面放開(kāi)，廣大育齡期女性對(duì)生育有了新的要求，阿司匹林在育齡期女性的應(yīng)用也日益廣泛。本文就低劑量阿司匹林在育齡期女性中的相關(guān)應(yīng)用進(jìn)行綜述。

一、阿司匹林的作用機(jī)制

盡管阿司匹林在臨床上已使用100多年，但其作用機(jī)制尚不完全清楚，更多學(xué)者認(rèn)為抑制前列腺素合成是NSAIDS的主要作用機(jī)制。由于炎癥的病理過(guò)程十分復(fù)雜，抑制前列腺素合成顯然不能全部涵蓋NSAIDS作用的抗炎機(jī)制。NSAIDS對(duì)參與炎癥的血管內(nèi)皮細(xì)胞的狀態(tài)、白細(xì)胞黏附因子的表達(dá)、白介素-1(IL-1)、白細(xì)胞趨化因子(如補(bǔ)體因子C5a、白三烯B4等)、腫瘤壞死因子等，都有著不同程度和方式的影響，它的抗炎作用可能是上述各種作用的綜合。雖然其作用機(jī)理不盡完善，但仍不能阻擋阿司匹林在臨床應(yīng)用的不斷嘗試。

二、育齡期女性易栓癥的相關(guān)應(yīng)用

近年來(lái)，隨著易栓癥診斷方法的完善[1]，人們對(duì)其認(rèn)識(shí)也逐漸增加。易栓癥是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或者獲得性缺陷，或者存在獲得性危險(xiǎn)因素而具有高血栓栓塞傾向。根據(jù)臨床癥狀分為遺傳性易栓癥和獲得性易栓癥。育齡期女性也是易栓癥的高危人群。阿司匹林特有的抗血小板凝聚作用在易栓癥的治療中必不可少。

遺傳性易栓癥與不良妊娠之間具有較強(qiáng)的相關(guān)性，發(fā)生不良妊娠結(jié)局的患者約50%～70%可以伴有不同程度的遺傳性易栓癥因素存在[2]。Kosar等[3]通過(guò)對(duì)臨床確診遺傳性易栓癥的患者，在確診后直至分娩前3 d給予口服80 mg阿司匹林治療，發(fā)現(xiàn)阿司匹林及肝素治療能明顯改善此類患者流產(chǎn)、先兆子癇、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎盤(pán)早剝等不良妊娠結(jié)局。獲得性易栓癥往往是遺傳性易栓癥患者血栓栓塞的誘發(fā)因素，兩者常合并存在，幾種獲得性易栓癥誘因并存時(shí)更易誘發(fā)血栓栓塞。不管是遺傳性還是獲得性易栓癥，均可導(dǎo)致一系列的不良妊娠結(jié)局，包括復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、子癇等?？沽字C合征(APS)是育齡期女性獲得性易栓癥的常見(jiàn)病因之一，其也是免疫性不孕的一種。有學(xué)者[4]通過(guò)對(duì)接受助孕治療的APS患者進(jìn)行低劑量阿司匹林抗血小板及甲強(qiáng)龍免疫抑制預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)經(jīng)預(yù)處理后，患者能夠得到較好的臨床妊娠率。宋文惠等[5]通過(guò)對(duì)APS患者孕前或孕14周前，開(kāi)始使用低劑量阿司匹林及低分子肝素鈣的治療中發(fā)現(xiàn)，先兆早產(chǎn)病例的妊娠時(shí)間明顯延長(zhǎng)，從一定程度上減少了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

三、在輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用

環(huán)氧合酶-2(COX-2)在雌性生殖系統(tǒng)的正常表達(dá)，對(duì)于排卵、受精、早期妊娠胚胎在輸卵管輸送、植入以及子宮內(nèi)膜的蛻膜化等都有著重要的作用。阿司匹林對(duì)不同組織的COX影響程度不同，不同劑量的阿司匹林作用也有差異。低劑量阿司匹林(25～150 mg/d)選擇性地作用于血小板，選擇性抑制COX-1；大劑量阿司匹林(>300 mg/d)對(duì)組織的作用無(wú)選擇性，可以作用于血管，同時(shí)抑制COX-2[6]。阿司匹林具有血管舒張功能和抑制血小板聚集的性質(zhì)，因此能作為體外受精-胚胎移植的輔助用藥，改善卵巢和子宮內(nèi)膜的血流灌注，從而改善子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，提高胚胎植入率和妊娠率。

1.改善卵巢反應(yīng)：2009年，黃荷鳳等[7]專家推薦對(duì)卵巢反映低下者，可以從上一周期的黃體高峰期開(kāi)始服用低劑量阿司匹林50～100 mg/d，通過(guò)改善卵巢和子宮的血液循環(huán)和降低血液的粘稠度，增加卵巢反應(yīng)。Gizzo等[8]通過(guò)對(duì)比卵巢反應(yīng)不良患者使用低劑量阿司匹林進(jìn)行預(yù)處理后觀察，較未給予預(yù)處理患者的卵巢反應(yīng)明顯改善，獲卵數(shù)增加，但卵子質(zhì)量差，成熟卵子數(shù)少，認(rèn)為可能低劑量阿司匹林通過(guò)抑制COX-2活性，從而影響了卵母細(xì)胞和胚胎的質(zhì)量。也有學(xué)者[9]認(rèn)為，對(duì)于卵巢反應(yīng)不良患者，建議多藥物進(jìn)行預(yù)處理，但包括阿司匹林在內(nèi)的相關(guān)用藥是否有很好的治療效果，還需要進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)證明。

2.改善子宮內(nèi)膜容受性：阿司匹林可改善子宮內(nèi)膜的組織灌注，改善血液循環(huán)。在臨床上，低劑量阿司匹林用于薄型子宮內(nèi)膜[10]及反復(fù)移植失敗患者的預(yù)處理[11]較為多見(jiàn)。Lebovitz等[12]學(xué)者認(rèn)為對(duì)于薄型子宮內(nèi)膜，雖然宮腔鏡手術(shù)治療及包括阿司匹林在內(nèi)的藥物治療，可以輕微改善子宮內(nèi)膜厚度和隨后的妊娠率，但其治療仍然充滿挑戰(zhàn)。有學(xué)者[13]在2010年通過(guò)給予雌性小鼠低劑量阿司匹林預(yù)處理，認(rèn)為低劑量阿司匹林能改變子宮內(nèi)膜LIF表達(dá)整合素β3，因此可能會(huì)增加子宮內(nèi)膜容受性?？壮刹诺妊芯縖14]發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能夠促進(jìn)Ishikawa細(xì)胞中HOXA10的表達(dá)，且通過(guò)BeWo黏附于Ishikawa細(xì)胞的體外胚胎黏附模型上發(fā)現(xiàn)，阿司匹林通過(guò)上調(diào)HOXA10的表達(dá)促進(jìn)胚胎的黏附。這為阿司匹林可能提高胚胎植入率提供了新的理論依據(jù)。

3.預(yù)防及治療卵巢過(guò)度刺激綜合征：卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)是不孕婦女使用促排卵藥物刺激卵巢后，導(dǎo)致多個(gè)卵泡發(fā)育，雌激素水平過(guò)高及顆粒細(xì)胞的黃素化，引起全身血流動(dòng)力學(xué)改變的病理情況，其病理改變?yōu)槿硌芡ㄍ感栽黾?，血液中水分進(jìn)入體腔，血液成分濃縮。一旦出現(xiàn)應(yīng)積極治療，原則以增加膠體滲透壓擴(kuò)容為主，防止血栓形成，改善癥狀為輔[15]。嚴(yán)格意義上來(lái)說(shuō)，OHSS也是獲得性易栓癥的一種，因此，阿司匹林在預(yù)防OHSS的發(fā)生及輔助治療上，有著不可替代的作用[16-17]。

四、妊娠后的相關(guān)應(yīng)用

自2015年中國(guó)二孩政策全面放開(kāi)以來(lái)，育齡期女性特別是再生育人群[18]，計(jì)劃生育二孩的數(shù)量明顯增加，相應(yīng)出現(xiàn)的不良妊娠結(jié)局也隨之增加[19]。特別是妊娠高血壓疾病[20]、妊娠期糖尿病[21]、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限[22]、早產(chǎn)[23]等妊娠相關(guān)疾病，也隨著高齡孕婦的增加，發(fā)病率明顯上升。有著廣泛用途的阿司匹林在此類人群中的使用也日趨多見(jiàn)。

1.預(yù)防及治療妊娠期高血壓疾?。喝焉锲诟哐獕杭膊∈菋D女妊娠期間獨(dú)有的血壓異常疾病，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期以及妊娠合并慢性高血壓。其中，子癇前期可引起尿蛋白，多臟器功能異常，是一種嚴(yán)重危害母嬰健康的疾病。子癇前期的發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為主要與前列環(huán)素/血栓素系統(tǒng)失衡相關(guān)。發(fā)生子癇前期時(shí)，前列環(huán)素I2合成減少，而縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素(ET)，血栓素A2等合成增加，使前列環(huán)素/血栓素升高，導(dǎo)致兩者的生理平衡失調(diào)。阿司匹林通過(guò)調(diào)整前列環(huán)素/血栓素，抑制血小板黏附、聚集和釋放，緩解血管痙攣，從而達(dá)到預(yù)防子癇前期的目的。

世界衛(wèi)生組織已將低劑量阿司匹林用于高危孕婦預(yù)防子癇前期歸入指南[24]。國(guó)外各妊娠期高血壓疾病診治指南也都明確了阿司匹林的使用指征和方法。中國(guó)《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[25]推薦對(duì)存在子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及高危因素者，可以在妊娠早中期(妊娠12～16周)開(kāi)始服用(50～100 mg/d)，可維持至28周。但一些專家[26]認(rèn)為，對(duì)于40歲以上的婦女，低劑量阿司匹林僅在發(fā)生早發(fā)型重度子癇前期或是患過(guò)子癇前期的婦女中治療有效，這可能與其高齡是妊娠期高血壓疾病的獨(dú)立高危因素有關(guān)。

Haapsamo等[27]學(xué)者對(duì)487位接受IVF/ICSI助孕治療的不孕癥婦女進(jìn)行分組研究，分為在卵巢刺激前給予100 mg阿司匹林，若成功受孕則繼續(xù)服用至分娩組，及安慰劑對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)其妊娠高血壓疾病的發(fā)病率沒(méi)有顯著差異，這可能與所入組患者并未進(jìn)行年齡及病因分組有關(guān)。Groenevelde等[28]學(xué)者在一項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，低劑量阿司匹林的使用并沒(méi)有降低IVF患者的妊娠期高血壓疾病及早產(chǎn)的發(fā)病率，這可能與臨床研究中不同的阿司匹林治療時(shí)間及妊娠期高血壓疾病的不同分型有關(guān)，還需要通過(guò)更多的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。在排除阿司匹林使用禁忌證后，對(duì)于有子癇前期高危因素的孕婦可口服低劑量阿司匹林，以預(yù)防子癇前期的發(fā)生，目前仍是較為主流的意見(jiàn)。

2.治療胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限：胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的主要病理基礎(chǔ)是子宮胎盤(pán)循環(huán)的血管內(nèi)有纖維蛋白沉積，與血小板聚集增強(qiáng)有關(guān)，病因包括子癇前期、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎臟疾病等，還有相當(dāng)一部分查不出有基礎(chǔ)疾病存在。宋晶等[29]研究發(fā)現(xiàn)，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育受限的發(fā)病與子癇前期、血液高凝狀態(tài)有明確相關(guān)性，低劑量阿司匹林的干預(yù)有一定作用。據(jù)美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組[30]數(shù)據(jù)分析，提出對(duì)于具有子癇前期高危因素的孕婦從妊娠12周以后預(yù)防性服用低劑量阿司匹林，對(duì)于子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生起到很好的預(yù)防作用，且未發(fā)現(xiàn)對(duì)孕婦及胎兒的嚴(yán)重危害的依據(jù)。因此，對(duì)于低劑量阿司匹林用于治療胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限還是得到廣泛認(rèn)識(shí)，當(dāng)然也可能是基于阿司匹林對(duì)易栓癥及子癇前期的相關(guān)治療。

3.治療妊娠期糖尿病：妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠特有疾病，其發(fā)生妊娠期高血壓疾病的可能較非糖尿病孕婦高2～4倍[31]，可能與存在嚴(yán)重胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)及高胰島素血癥有關(guān)。尹松梅等[32]通過(guò)對(duì)比妊娠期糖尿病及妊娠期高血壓疾病孕婦的血小板功能狀態(tài)和血小板活化情況的分析，發(fā)現(xiàn)GDM患者的血小板活化水平與妊娠期高血壓疾病類似，均高于正常晚孕婦女，可能是血小板的活化參與GDM的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，因此認(rèn)為對(duì)GDM患者，預(yù)防性使用抗血小板藥物是非常必要的。2014年美國(guó)糖尿病指南[33]指出，1型和2型糖尿病患者處于心血管疾病高危風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，作為一級(jí)預(yù)防策略考慮使用低劑量阿司匹林；但對(duì)于妊娠期糖尿病患者，未給出明確建議，但由于該類患者遠(yuǎn)期17%～63%將發(fā)展成為2型糖尿病，作為預(yù)防用藥，在此類患者中也可作為嘗試，特別對(duì)于合并有妊娠期高血壓疾病傾向的患者。

綜上所述，低劑量阿司匹林在育齡期女性中的應(yīng)用較為廣泛，雖然其作用機(jī)制并不盡為人知，但仍不能阻擋其臨床使用的步伐，阿司匹林的使用仍存在很多爭(zhēng)議，還需要將來(lái)做進(jìn)一步的研究證明。

1 朱鐵楠,趙永強(qiáng).2012版易栓癥診斷中國(guó)專家共識(shí)解讀.臨床血液學(xué)雜志，2013,26:156-157.

2 Brenner B.Clinical management of thrombophila-related placental vascular complications.Blood,2004,103:4003-4009.

3 Kosar A,Kasapoglu B,Kalyoncu S.Treatment of adverse perinatal outcome in inherited thrombophilias:a clinical study.Blood Coagul Fibrinolysis,2011,22:14-18.

4 Ying Y,Zhong YP,Zhou CQ.A retrospective study on IVF outcome in patients with anticardiolipin antibody:effects of methylprednisolone plus low-dose aspirin adjuvant treatment.Reprod Immunol,2012,94:196-201.

5 宋文惠,楊孜,郭宏霞,等.抗磷脂綜合征合并妊娠不同干預(yù)時(shí)機(jī)及干預(yù)方法抗早產(chǎn)效果研究.中國(guó)實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2016,32:973-978.

6 Patrono C,Garcia RL,Landolfi R,et al.Low-dose aspirin for the prevention of atherosclerosis.N Engl J M ed,2005,353:2373-2383.

7 黃荷鳳,主編.中華醫(yī)學(xué)會(huì).臨床診療指南-輔助生殖技術(shù)與精子庫(kù)分冊(cè).第1版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:110.

8 Gizzo S,Capuzzo D,Zicchina C.Could empirical low-dose-aspirin administration during IVF cycle affect both the oocytes and embryos quality via COX 1-2 activity inhibition?Assist Reprod Genet,2014,31:261-268.

9 Szymusik I,Marianowski P,Zygula A.Poor responders in IVF--is there any evidence-based treatment for them? Neuro Endocrinol Lett,2015,36:209-213.

10 俞凌,王淑芳,葉明俠,等.薄型子宮內(nèi)膜治療新進(jìn)展.國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志,2016,35:165-169.

11 Zeyneloglu HB,Onalan G.Remedies for recurrent implantation failure.Semin Reprod Med,2014,32:297-305.

12 Lebovitz O,Orvieto R.Treating patients with "thin" endometrium - an ongoing challenge.Gynecol Endocrinol,2014,30:409-414.

13 Zhao M,Chang C,Liu Z.Treatment with low-dose aspirin increased the level LIF and integrin β3 expression in mice during the implantation window.Placenta,2010,31:1101-1105.

14 孔成才,雷磊.阿司匹林通過(guò)上調(diào)Ishikawa細(xì)胞中HOXA10的表達(dá)促進(jìn)胚胎的黏附.臨床與病理雜志,2015,35:1810-1815.

15 姜李樂(lè),曹國(guó)昌,梁琳琳,等.卵巢過(guò)度刺激綜合征的研究現(xiàn)狀.國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志,2013,32:391-394.

16 Hurst BS,Bhojwani JT,Marshburn PB.Low-dose aspirin does not improve ovarian stimulation,endometrial response,or pregnancy rates for in vitro fertilization.Clin Assist Reprod,2005,2:257-258.

17 Várnagy A,Bódis J,Mánfai Z.Low-dose aspirin therapy to prevent ovarian hyperstimulation syndrome.Fertil Steril,2010,93:2281-2284.

18 賀晶,羅潔.再生育的臨床問(wèn)題.中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志(電子版),2014,10:126-130.

19 陳淑芳,張晨,陳焱.基于“二胎”再生育趨勢(shì)的產(chǎn)科安全影響因素分析及對(duì)策探討.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2016,36:742-746.

20 樂(lè)怡平,林建華.高齡孕婦并發(fā)妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)對(duì)策略.中國(guó)臨床醫(yī)生雜志,2015,43:9-11.

21 高秀秀,徐先明.高齡孕婦妊娠期糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)對(duì)策略.中國(guó)臨床醫(yī)生雜志,2015 ,43:3-6.

22 李云端,劉偉武,徐秀英.影響臨床胎兒生長(zhǎng)受限的多因素分析及預(yù)防措施.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2017,21:90-93.

23 朱暉.早產(chǎn)的相關(guān)因素及其妊娠結(jié)局分析.中國(guó)婦幼保健,2016,31:1855-1857.

24 朱毓純,楊慧霞.小劑量阿司匹林預(yù)防子癇前.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志,2015,18:3-4.

25 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)妊娠期高血壓疾病學(xué)組.妊娠期高血壓疾病診治指南( 2015).中華產(chǎn)科急救電子雜志,2015,4:206-213.

26 Barton JR,Sibai AJ,Istwan NB,et al.Spontaneously conceived pregnancy after 40:influence of age and obesity on outcome.Am J Perinatol,2014,31:795-798.

27 Haapsamo M,Martikainen H,Tinkanen H.Low-dose aspirin therapy and hypertensive pregnancy complications in unselected IVF and ICSI patients:a randomized,placebo-controlled,double-blind study.Hum Reprod,2010,12:2972-2977.

28 Groeneveld E,Lambers MJ,Lambalk CB.Preconceptional low-dose aspirin for the prevention of hypertensive pregnancy complications and preterm delivery after IVF:a meta-analysis with individual patient data.Hum Reprod,2013,28:1480-1488.

29 宋晶,陳奕.289例胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的病因分析及妊娠結(jié)局.中國(guó)病案,2015,16:91-94.

30 Henderson JT,Whitlock EP,OConnor E,et al.Low-dose aspirin for the prevention of morbidity and mortality from preeclampsia:a systematic evidence review for the U.S.Preventive Services Task Force.Ann Intern Med,2014,160:695-703.

31 Roberts R.Hypertension in women with gestational diabetes.Diabetes Care,1998,21 Suppl:27-32.

32 尹松梅,李益清,謝雙峰.妊娠高血壓綜合征及妊娠期糖尿病孕婦血小板功能狀態(tài)的研究.中華婦產(chǎn)科雜志,2005,40:25-28.

33 American Diabetes Association.Executive Summary:Standards of Medical Care in Diabetes--2014.Diabetes Care,2014,37Suppl1:S5-13.