不同示蹤劑識別子宮內(nèi)膜癌中前哨淋巴結(jié)的研究進展

曹立娜 梁義娟

子宮內(nèi)膜癌是國內(nèi)婦科常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率也呈上升趨勢[1]。在發(fā)達國家，子宮內(nèi)膜癌在婦科惡性腫瘤中也是最常見的。早期子宮內(nèi)膜癌的治療手段主要是手術和/或淋巴結(jié)清掃，手術主要是全子宮+雙附件切除術，淋巴結(jié)清掃主要根據(jù)病理分期及淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移，而淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移直接影響子宮內(nèi)膜癌患者的預后。相關研究表明，廣泛清掃淋巴結(jié)不僅沒有改善患者的預后，而且清掃仍有相應功能的淋巴結(jié)，易造成術后淋巴囊腫、下肢淋巴水腫等并發(fā)癥，使患者在后期恢復和免疫力上處于弱勢[2]。因此，現(xiàn)在有許多研究者不主張一味的廣泛清掃淋巴結(jié)，而使用前哨淋巴結(jié)繪圖可以針對癌細胞最先轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)(前哨淋巴結(jié))，從而確定所需的手術范圍[3-4]。所謂前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)是原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)，也可以通俗的理解為：如果SLN沒有發(fā)生癌細胞轉(zhuǎn)移，那么SLN之后的淋巴結(jié)可以被認為沒有發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，是正常的淋巴結(jié)。因此，識別子宮內(nèi)膜癌中的SLN十分重要。本文將從應用不同示蹤劑對于子宮內(nèi)膜癌中SLN識別的研究進展進行綜述。

一、藍色染料法+/-放射性物質(zhì)

藍色染料法是在腫瘤或其周圍注射數(shù)毫升染色劑后，沿藍染的淋巴管尋找藍染的第一個淋巴結(jié)。目前常用的藍色染料有異硫藍(IB)、專利藍(PB)、亞甲藍(MB)。IB是 2，5 二磷酸雙硫化三苯甲烷的單鈉鹽，PB也是一種三苯甲烷，分子結(jié)構(gòu)與IB相似。兩者結(jié)合蛋白力差，易在淋巴結(jié)顯影，并且排泄快；不過兩者淋巴管顯影時間一般 10～15 min，時限性強，并且約0.5%～1.0%的患者會出現(xiàn)過敏反應[5]；兩者價格昂貴，不利于臨床開展。MB是一種氧化劑，分子量小，與蛋白結(jié)合力強，易引起周圍組織藍染，亦正由于其分子量更小，排泄也更快，顯影時間不定，同時MB還有可能引起組織硬化、壞死，影響切開愈合的副作用[6]。放射性物質(zhì)標記法是應用特定探測儀檢測術前注射在腫瘤或其周圍的放射性物質(zhì)，由于放射性物質(zhì)進入淋巴管后，被淋巴結(jié)內(nèi)的巨噬細胞吞噬滯留在淋巴結(jié)內(nèi)，在特定時間采集圖像就可以定位SLN。其優(yōu)勢是利用儀器定量檢測，淋巴結(jié)檢出的準確率和特異性高；劣勢是如果淋巴結(jié)距離腫瘤較近，那么，就會出現(xiàn)放射對比差異不明顯現(xiàn)象，影響研究者定位SLN；另外，放射性物質(zhì)也可對患者及醫(yī)務人員造成潛在危害。Farzaneh等[7]將I和II期子宮內(nèi)膜癌患者作為研究對象，手術全部進行淋巴結(jié)清掃且接受SLN繪圖和SLN活檢，部分采用宮頸注射MB和Tc99m，另外部分只采用宮頸注射Tc99m；術后切除SLN及其他淋巴結(jié)進行病理評估，發(fā)現(xiàn)使用MB和Tc99m組合注射的總體檢測率為96.7%，陰性預測值(NPV)為100%，靈敏度為100%，特異度為3.9%。研究者認為，子宮內(nèi)膜癌的SLN研究結(jié)果是有希望的，并且在將來通過SLN繪圖避免過度手術具有一定的可行性[7]。不過，因為染料及放射性物質(zhì)的一些弊端，限制了其在臨床中的開展。關于兩者的注射方法，多數(shù)研究[8-9]指出，無論是否聯(lián)合，多采用宮頸注射的方法。不過，亦有相關文獻[10-11]報道，可采用胸腔內(nèi)或者宮腔鏡下注射放射性物質(zhì)，結(jié)果表明通過宮腔鏡檢查進行注射的方法具有高靈敏度和NPV；其次，與宮頸注射相比，使用宮腔鏡注射使得主動脈區(qū)中的SLN有更好的敏感性。然而，關于胸腔內(nèi)注射放射性物質(zhì)與宮頸或?qū)m腔鏡下注射是否存在統(tǒng)計學差異，目前還沒有相關研究證實。另外，有一篇文獻[12]報道，兩者聯(lián)合采用子宮漿膜層、宮頸和子宮漿膜層+宮頸部位注射，結(jié)果表明三個不同注射部位的檢出率和符合率比較，差異均無統(tǒng)計學意義；且SLN陽性的檢出率術前與術后比較，差異無統(tǒng)計學意義。

二、熒光染料法+/-放射性物質(zhì)

熒光染料法是利用熒光實時顯像技術引導手術，具有成本低、無輻射、操作簡單、直觀準確等優(yōu)點。合適的熒光示蹤劑可以穿透一定厚度的組織，引導手術切口的選擇和SLN的準確定位，是一種具有潛力的新技術。目前，常用的熒光染料是吲哚青綠(ICG)。在FIRES多中心研究[13]中，患者接受宮頸注射ICG進行SLN繪圖，然后進行盆腔淋巴結(jié)清掃術+/-主動脈旁淋巴結(jié)清掃術，研究者發(fā)現(xiàn)ICG定位的SLN在檢測子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移中具有高度的診斷準確性，可以安全地取代用于子宮內(nèi)膜癌分期的淋巴結(jié)清掃術；不過，SLN活檢中，存在3.0%淋巴結(jié)陽性的患者中未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，這有可能使患者處于淋巴結(jié)清掃術的范圍內(nèi)。Bodurtha等[14]研究表明，SLN定位在預測子宮內(nèi)膜癌患者的淋巴結(jié)狀態(tài)上具有一定的可行性，目前的數(shù)據(jù)傾向于使用ICG宮頸注射識別SLN。根據(jù)Rocha等[15]系統(tǒng)總結(jié)ICG識別SLN有效性的證據(jù)時發(fā)現(xiàn)，在腹腔鏡手術和剖腹手術中，應用ICG的近紅外光譜技術(NIR)熒光成像進行機器人輔助手術識別子宮內(nèi)膜癌中SLN方法，是可行、可靠、安全(沒有描述與ICG管理相關的并發(fā)癥)的。Papadia等[16]審查來自五個歐洲中心的臨床I期子宮內(nèi)膜癌患者，將接受SLN繪圖與盆腔和/或主動脈淋巴結(jié)清掃術(LND)的女性患者進行了比較，共涉及了342名女性(ICG+Tc99m組147人，ICG組195人)，ICG+Tc99m組女性SLN活檢總檢出率為97.3%(143/147)，ICG組女性總檢出率為96.9%(189/195)(P=0.547)； ICG的雙向測繪率為84.1%，相對于ICG+Tc99m獲得的73.5%顯著升高(P=0.007)；在LND中未觀察到整體敏感性(OS)和總體假陰性率(FNR)差異(P= 0.311)；在該研究中發(fā)現(xiàn)，使用ICG熒光定位前哨淋巴結(jié)和ICG+Tc99m識別前哨淋巴結(jié)產(chǎn)生的效果無明顯差異，但是實時SLN測繪實現(xiàn)了更高的雙側(cè)檢測率。Kataoka等[17]研究也發(fā)現(xiàn)，在ICG+Tc99m識別SLN中，100%檢測到至少一個SLN，檢測到的SLN的平均數(shù)為6.0，靈敏度和陰性預測值(NPV)分別為100%，100%；從SLN映射結(jié)果來看，62.8%的SLN存在于盆腔，37.1%存在于主動脈旁淋巴結(jié)(PAN)中；盆底淋巴結(jié)共56.3%，PAN占43.8%，分布與SLN測繪結(jié)果無顯著性差異(P=0.602)；13例轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的患者中，76.9%為PAN轉(zhuǎn)移灶；因此，研究者認為子宮內(nèi)膜癌患者的SLN繪圖顯示出較高的檢出率，敏感度，NPV，同時，也表明了探索PAN區(qū)域SLN具有重要性。針對兩者的注射，相關研究[18]表明，宮腔鏡注射ICG后再行腹腔鏡SLN繪圖的效果與ICG+放射性物質(zhì)于宮頸注射的效果相當，在一定程度上，規(guī)避了放射性物質(zhì)的污染及危害；其次，宮腔鏡注射可以使主動脈區(qū)的淋巴結(jié)有更好的顯像。不過，亦有研究[19]指出，宮頸注射比宮腔鏡下注射有更高的SLN檢出率。因此，具體哪種注射方法更有優(yōu)勢，仍需要大量臨床研究證實。

三、藍色染料+/-熒光物質(zhì)

Holloway等[20]曾研究200例子宮內(nèi)膜癌患者，她們均接受SLN評估，將其隨機分為IB + ICG組(n=180)或單獨IB組(n=20)，記錄所有200例藍染色測定，并為180例進行近紅外光譜技術(NIR)，所有患者均接受盆腔主動脈旁淋巴結(jié)切除術的機器人輔助子宮切除術；其中IB+ ICG聯(lián)合組與單獨IB組的SLN檢測率如下：雙側(cè)(83.9 vs.40.0%)，單側(cè)(12.2 vs.36.0%)，無(3.9 vs.24.0%)(P<0.001)；每例病例中位SLN為2(0～4)；在21.1%(n=38)IB + ICG病例的中發(fā)現(xiàn)陽性SLN，而IB病例為13.5%(n=27)(P= 0.056)；SLN活檢的假陰性率為2.5%(95%CI:0.1～14.7；在61%(25/41)的淋巴結(jié)陽性病例中，SLN是唯一的陽性淋巴結(jié)(LN)；在39.5%(15/38)的SLN轉(zhuǎn)移病例中發(fā)現(xiàn)分離的腫瘤細胞，26.7%(4/15)(P=0.528)是非SLN轉(zhuǎn)移病例。那么，通過這項研究可以發(fā)現(xiàn)，IB+ICG聯(lián)合組比ICG單獨組檢測到更多的SLN和更多的LN轉(zhuǎn)移，使用前者檢測SLN轉(zhuǎn)移具有極好的敏感性且無安全性問題。

四、納米炭+/-熒光物質(zhì)

納米炭是通過納米技術處理的、平均直徑150 nm的炭顆粒，它不被血管吸收，卻可迅速被巨噬細胞吞噬后進入淋巴管中，之后聚于到淋巴結(jié)，將淋巴結(jié)染成黑色，并且在淋巴結(jié)中停留較長時間[21]；它是一種新型淋巴結(jié)示蹤劑，使得臨床腫瘤研究中有了進一步的發(fā)展。2017年，美國華盛頓召開的美國婦科腫瘤年會(SGO)及中國北京召開的婦科惡性腫瘤手術及化療專題研討會，均匯報了納米炭+/-ICG應用于婦科惡性腫瘤(子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌)中識別SLN的研究進展及遇到的相關問題。針對子宮內(nèi)膜癌中SLN的問題，Euscher等[22]認為SLN采樣可以提供分期信息，而不會使患者暴露于淋巴結(jié)清掃的風險。北京大學人民醫(yī)院率先在國內(nèi)開展了術中應用ICG+/-納米炭于婦科惡性腫瘤識別SLN技術[23]，目前階段的研究成果顯示出，ICG、納米炭作為示蹤劑應用于SLN繪圖具有一定的價值，研究指出納米炭+ICG較單獨應用示蹤SLN檢出率高，不過，鑒于目前研究數(shù)量較少，仍需進一步研究不同SLN檢測方法之間的差異。關于納米炭的注射方法，在北京研討會上，有專家指出可以采用宮頸兩點注射的方法[23]，先淺注射(深度2 mm)，后深注射(1 cm)。不過，由于納米炭應用于子宮內(nèi)膜癌中識別SLN的注射方法還沒有大量臨床研究，因此，有待于進一步探討。

五、總結(jié)

目前，用于識別子宮內(nèi)膜癌中SLN的示蹤劑主要是藍色染料、熒光染料、放射性物質(zhì)及納米炭。藍色染料中由于IB及PB有一定的副作用(過敏反應)且價格昂貴、不易獲得等缺點，不利于臨床廣泛應用。MB雖易獲得、價格相對便宜，但易造成周圍組織藍染，顯影時間不定，還有可能造成組織硬化、壞死等副作用，也并非首選示蹤劑。ICG SLN繪圖在總體和雙側(cè)檢測率上似乎與藍色染料和放射性物質(zhì)聯(lián)合效果相似，其安全性和易用性可能優(yōu)于常規(guī)示蹤劑[24]。另外，ICG也無放射性危害[25]，規(guī)避了放射性物質(zhì)對人體的損害。不過，ICG需要特殊識別儀器；且亦有研究者提出由于ICG粒徑過小，在淋巴結(jié)中停留時間短，易進入第二站淋巴結(jié)；同時，易造成血管外滲，不利于SLN識別。放射性物質(zhì)有放射性，對患者及醫(yī)務人員均有潛在的危害，也不予以提倡。而納米炭可迅速被巨噬細胞吞噬后進入淋巴管中，之后聚于到淋巴結(jié)，將淋巴結(jié)染成黑色，并且在淋巴結(jié)中停留較長時間，也不存在放射性危害，是一種安全、靈敏的示蹤劑，相對于前面幾種，有進一步研究的價值。

另外，關于這幾種示蹤劑的注射方法，文獻中報道的多為宮頸注射。不過，鑒于子宮內(nèi)膜癌中識別SLN仍處于探索階段，如何找到更加有效的注射方法，仍需要大量的臨床研究去證實。

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