皮膚有病不再只是“逆來順受”

余運西

潘萌，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，上海瑞金醫(yī)院皮膚科副主任，上海市醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)專業(yè)委員會副主任委員，上海中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病學(xué)專業(yè)委員會副主任委員。主要致力于大皰性皮膚病的臨床和實驗研究。曾留學(xué)美國耶魯大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)。在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文50余篇，其中SCI論文16篇。

皮膚病，被很多人視為一種常見病，而對飽受其苦的皮膚病患者來說，其實是一種難以治愈的頑癥。殊不知，不少皮膚病往往是人的內(nèi)在疾病反映到人體外部的一種表現(xiàn)，有些甚至可能危及生命，比如天皰瘡。

對于天皰瘡，除了采用激素治療，大多醫(yī)生束手無策。不久前，由上海瑞金醫(yī)院潘萌教授領(lǐng)銜的天皰瘡課題組獲得研究新進展。他們發(fā)現(xiàn)，人體皮膚本身就有免疫細胞產(chǎn)生，皮膚有病并非只能“逆來順受”，作為一個獨立的因素，皮膚可以對疾病產(chǎn)生明顯的作用。

該項研究已經(jīng)發(fā)表于國際皮膚病學(xué)研究領(lǐng)域頂尖雜志《Journal of Investigative Dermatology》上，不僅受到學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，更是為天皰瘡的治療提供了新思路、新方法，有望引領(lǐng)皮膚病治療從頭疼醫(yī)頭、腳疼醫(yī)腳到對癥下藥，從以激素治標到用細胞治本的新潮流。

傳統(tǒng)激素治療憂患重重

大多數(shù)人來并不知道天皰瘡是一種怎樣的疾病。

潘萌介紹說，這是一累及皮膚和黏膜的自身免疫性大皰性皮膚病，在臨床上常表現(xiàn)為廣泛的紅斑、松弛的水皰及糜爛面形成?；颊哐逯写嬖卺槍蛄Ｐ咎堑鞍?（Dsg1）與抗橋粒芯糖蛋白3（Dsg3）的自身抗體。該抗體和自身抗原結(jié)合，導(dǎo)致表皮細胞間連接破壞、棘層松解的發(fā)生和表皮內(nèi)的水皰形成。尋常型天皰瘡患者在臨床上根據(jù)其血清中存在的自身抗體類型，可以分為黏膜主導(dǎo)型與皮膚黏膜型，自身抗體的種類和Dsg1/Dsg3抗原在正常組織的不同分布，決定了水皰在表皮內(nèi)的位置。

目前，天皰瘡的治療主要依賴系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，以及靜脈用丙種球蛋白和生物制劑利妥昔單抗等，后兩者價格昂貴。糖皮質(zhì)激素是治療免疫系統(tǒng)疾病的首選藥物，因此國內(nèi)對天皰瘡的治療大多仍采取激素和免疫抑制劑治療。但令人擔(dān)憂的是，糖皮質(zhì)激素就像一把“雙刃劍”，長期大劑量應(yīng)用常常會給患者帶來巨大的副作用，包括向心性肥胖、糖耐量異常、高血壓、骨質(zhì)疏松及重度感染等，不僅降低了患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。“一些患者病是快好了，但人也快沒了?！迸嗣葢n慮地說。

“個體化治療”顯奇效

雖然天皰瘡的發(fā)病者一般年齡在50歲～60歲，但剛滿12歲的男孩小新（化名）卻不幸患上了天皰瘡。

小新的媽媽說，6年前，小新渾身出現(xiàn)大面積水皰，安徽當?shù)蒯t(yī)院診斷其患的是尋常型天皰瘡，治療難度很大。輸液、口服、外用激素全上了，雖然擔(dān)心后遺癥，但醫(yī)生也沒有別的辦法。潘萌介紹說，糖皮質(zhì)激素只能對病情起到抑制作用，不能徹底治愈。而持續(xù)使用大劑量激素，導(dǎo)致小新嚴重肥胖、發(fā)育遲緩。天皰瘡患者因激素引起的并發(fā)癥而死亡的案例，也時常聽聞。因此，干預(yù)治療的尺度是一個世界性難題。

針對這一現(xiàn)象，上海瑞金醫(yī)院皮膚科在2000年提出天皰瘡的“個體化治療”。所謂個體化治療，最早的嘗試是在患者初診時對其進行天皰瘡特異性抗體的檢測，然后結(jié)合皮損表現(xiàn)和抗體水平，決定治療的激素劑量，而不一味采用大劑量激素來治療。

在這一方法獲得良好反饋之后，上海瑞金醫(yī)院皮膚科慢慢開始對一些在激素減量過程中皮疹有復(fù)發(fā)的患者，采取不增加系統(tǒng)激素而僅加強外用藥物治療的方法，發(fā)現(xiàn)患者的皮疹也可以得到控制。再接下來，他們就開始對輕癥的天皰瘡患者全部采用外用藥物治療，并出乎意料地發(fā)現(xiàn)這些患者的皮疹也有好轉(zhuǎn)，避免了口服或者靜脈用大劑量激素而出現(xiàn)肥胖、骨質(zhì)疏松等副作用，可以說安全性非常好。

盡可能少地使用激素治療，使得患者的死亡率顯著下降，并發(fā)癥顯著減少。根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計，美國天皰瘡的5年死亡率是24%，而上海瑞金醫(yī)院僅為4.3%。

從激素治標轉(zhuǎn)向“細胞治本”

雖然“個體化治療”頗有成效，小新的病情也逐步緩解，但這仍停留在治標層面。如何從治標轉(zhuǎn)向治本？針對這一問題，潘萌帶領(lǐng)研究團隊對天皰瘡的形成機制進行了長期的研究。

人類的免疫系統(tǒng)主要由三個部分組成：免疫器官、免疫細胞和免疫分子。而T細胞、B細胞是最常見的兩種免疫細胞。B細胞主要用來產(chǎn)生抗體、參與機體的體液免疫，而T細胞是細胞免疫的重要組成部分。目前，國際上雖然發(fā)現(xiàn)皮膚中存在T細胞和B細胞，但這兩種細胞有什么功能、相互之間是否產(chǎn)生作用仍是一無所知。

過去幾年中，潘萌課題組對參與天皰瘡?fù)庵苎虏〉腂細胞、T細胞及其亞群都進行了研究，發(fā)現(xiàn)外周血的B細胞打破自身耐受產(chǎn)生特異性的自身抗體，而在這種自身免疫的過程中，T細胞通過提供活化信號而刺激B細胞的增殖和成熟，其中Th2型的細胞免疫在疾病發(fā)展過程中，特別是在急性期起到了主導(dǎo)作用，與抗體的產(chǎn)生及疾病的嚴重程度密切相關(guān)。濾泡輔助性T細胞是一種可以提供直接輔助給B細胞的T細胞亞群，在患者外周血的比例也是升高的，而Th17與Treg則表現(xiàn)出一種失衡的狀態(tài)。

近年來，該研究團隊把研究的重點放在天皰瘡的皮損局部上，除發(fā)現(xiàn)患者皮損局部存在抗原特異性B細胞之外，也發(fā)現(xiàn)Th17細胞在局部比例明顯增高，并且通過分泌IL-21等細胞因子而輔助B細胞在局部產(chǎn)生特異性的自身抗體。

經(jīng)過長期不懈努力，潘萌團隊終于取得成果——定居于皮膚的B細胞在T細胞的作用下，具有產(chǎn)生天皰瘡特異性抗體的功能！2017年11月，相關(guān)研究論文發(fā)表于國際皮膚病學(xué)研究領(lǐng)域頂尖雜志《Journal of Investigative Dermatology》上。

外用激素治療有據(jù)可依

值得一提的是，《Journal of Investigative Dermatology》雜志專門邀請代表國際最高研究水平的日本慶應(yīng)義塾大學(xué)Hayato Takahashi教授在同一期雜志對此原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)發(fā)表述評，認為該研究拓寬了對天皰瘡發(fā)病機制的認識，為外用激素治療提供了新的理論依據(jù)。

在臨床工作中，潘萌發(fā)現(xiàn)，有的輕癥天皰瘡患者未口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素，僅在外用強效激素鹵米松治療2周后，皮疹就明顯好轉(zhuǎn)。有的復(fù)發(fā)患者在其面部皮疹復(fù)發(fā)后，僅靠增加其外用藥物的劑量及應(yīng)用次數(shù)，就在一周后得到控制。如果天皰瘡只是循環(huán)抗體致病，那么皮疹應(yīng)該全身各部位均有累及，但現(xiàn)實是天皰瘡常好發(fā)于頭面部及軀干，并且皮疹也常常在這些部位復(fù)發(fā)。如果僅頭面部或軀干復(fù)發(fā)就增加系統(tǒng)激素的劑量，必定會為患者帶來許多不必要的副作用。

“遇到這樣的情況，我們通常就先采取外用藥物治療，或者改變原先的外用藥物劑型。如患者劉某面部皮疹復(fù)發(fā)后，我們將0.1%他克莫司用于患者的面部，皮疹的糜爛面很快就有好轉(zhuǎn)?；颊邚埬潮巢康钠ふ顝?fù)發(fā)后，我們將他原先使用的倍他米松乳膏更換為更加強效的鹵米松乳膏，背部的糜爛面也很快就愈合了?！迸嗣日f。

在這些臨床發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，潘萌團隊對天皰瘡患者皮損局部的免疫環(huán)境進行了研究，通過提取患者皮損局部的淋巴細胞，首次發(fā)現(xiàn)患者皮損局部存在抗原特異性的B淋巴細胞，并通過對其進行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其可以在局部產(chǎn)生特異性抗Dsg的自身抗體，加重了局部的免疫反應(yīng)，參與了疾病的發(fā)生和發(fā)展，并進一步推測在天皰瘡患者皮損的局部存在有異位淋巴結(jié)構(gòu)。這一研究對天皰瘡循環(huán)抗體致病的理論進行了補充，為外用激素治療天皰瘡提供了強大的理論依據(jù)。

“細胞治本”的兩個典型

“許多皮膚病采用外用藥物治療都可以獲得很好的療效，但極少有人研究其中的機制，特別是天皰瘡。我們從皮膚局部入手開展了這項研究，研究結(jié)果不僅對天皰瘡經(jīng)典的循環(huán)抗體致病學(xué)說進行了補充，也為外用治療有效提供了理論依據(jù)。以后，我們可以更加廣泛地采用外用療法對天皰瘡患者進行治療。此外，我們的研究也發(fā)現(xiàn)，天皰瘡患者皮損局部存在有抗原特異性的B細胞，將來可以將靶向特異性B細胞的藥物制備成外用藥物，將其作用于局部，治療將會更有針對性。所有這些，都將大大減少系統(tǒng)用藥給患者帶來的副作用，最大限度提高患者的生活質(zhì)量。”潘萌展望說。

以天皰瘡為例，針對CD20+B細胞的利妥昔單抗與靶向Dsg特異性B細胞的人類T細胞表達的嵌合自身抗體受體（CAAR-T）就是“用細胞治本”的兩個典型代表。

由于天皰瘡是一種以B細胞為代表的體液免疫為主的自身免疫性疾病，B細胞在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了舉足輕重的作用，而利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，它與B細胞上的CD20抗原結(jié)合后，可以啟動介導(dǎo)B細胞溶解的免疫反應(yīng)，將患者體內(nèi)的B細胞清除，以達到治療疾病的目的。

2017年由美國賓夕法尼亞大學(xué)Aimee Payne教授發(fā)表在《Science》上的文章提出了CAAR-T的設(shè)計。文章指出，Dsg3 CAAR-T細胞在體外實驗中可以對表達Dsg3 BCR的B細胞具有特異性殺傷性，而在體內(nèi)實驗中，Dsg3 CAAR-T細胞能夠擴增、存活，并特異性地消除Dsg3特異性B細胞。這一藥物目前還沒有進入臨床，但值得人們期待。

皮膚病與機體免疫狀態(tài)有關(guān)

回顧這一路的研究，潘萌認為，一直有一個悖論在驅(qū)使著團隊往下深挖。那就是，皮膚作為人體最大的免疫器官，不應(yīng)該僅僅是疾病的“接收器”?！耙郧拔覀兇蠖嗾J為，天皰瘡這一類免疫性疾病都是系統(tǒng)性的。在疾病的發(fā)生和發(fā)展中，皮膚不起任何作用，只能‘逆來順受?？墒聦嵅⒎侨绱?。”潘萌說。

潘萌課題組發(fā)現(xiàn)，除天皰瘡患者皮損局部有大量B細胞聚集外，更為重要的是，這些B細胞在體外不受刺激的情況下可產(chǎn)生天皰瘡特異性抗體。這表明該細胞在皮膚產(chǎn)生致病性的自身抗體并參與疾病的發(fā)生與發(fā)展。可與之佐證的是，落葉型天皰瘡患者的皮損常持續(xù)發(fā)生于某些固定部位且難以治愈，潘萌教授的研究為這一現(xiàn)象提供了有力證據(jù)。

皮膚病是一類常見的疾病，它的特點是種類繁多，多伴有瘙癢、疼痛等癥狀。雖然很少有皮膚病像天皰瘡一樣危重可以致命，但大多患者的生活質(zhì)量常常因為伴隨癥狀而受到嚴重影響。目前對于皮膚病的治療多以外用藥物為主，輔以控制瘙癢等癥狀的口服藥，一般常見的皮膚病都可以有好轉(zhuǎn)。但潘萌早就意識到，臨床上治療皮膚病存在一個比較棘手的問題，就是易復(fù)發(fā)。

“許多復(fù)診的患者常常抱怨說用藥期間皮膚狀況很好，藥一停，或者吃了某些食物，或者休息、睡眠不好，皮疹就又來了。因此，有理由認為皮膚病的發(fā)生和發(fā)展，可能和機體長期整體的免疫狀態(tài)有關(guān)。在科研方面，我想可以以減少疾病復(fù)發(fā)為目的進行一些研究。如果這些研究獲得成功，將解決一個非常重要的臨床難題，也將為廣大患者帶來更多福利。”