黃芪甲苷治療糖尿病及其并發(fā)癥藥理作用研究進展

尤良震+林逸軒+方朝暉+申國明+趙進東+汪婷婷

[摘要] 糖尿病已經(jīng)成為嚴重威脅人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題。中醫(yī)藥以其 “多靶點”的作用特點在糖尿病及其并發(fā)癥的防治上獨具優(yōu)勢。黃芪甲苷是中藥黃芪的主要活性成之一，具有改善內(nèi)皮細胞與新生血管功能、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)能量代謝、神經(jīng)保護、抗癌等作用。該文對黃芪甲苷防治糖尿病及其并發(fā)癥進行綜述，顯示出黃芪甲苷具有降血糖、降血脂、改善胰島素抵抗、抑制炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激等作用，能夠改善糖尿病動物與細胞模型中糖尿病血管病變、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病心肌病等病理性損傷。黃芪甲苷可能是一種潛在治療糖尿病及其并發(fā)癥的中藥活性物質(zhì)。

[關(guān)鍵詞] 黃芪甲苷； 糖尿??； 藥理作用； 新藥

[Abstract] Diabetes has become a global public health problem that seriously threatens human health. Traditional Chinese medicine， the characteristics of the role of multiple targets， has a unique advantage in the prevention and treatment of diabetes mellitus and its complications. Astragaloside-Ⅳ （AS-Ⅳ）， one of the main activities of Astragalus membranaceus， has a series of pharmacological effects including improvement in the function of endothelial cells and neovascularization， anti-inflammatory， antioxidant， regulating energy metabolism， protectionnervous， anti-cancer and so on. In this paper， AS-Ⅳ to prevent and treat diabetes and its complications has been reviewed， which has effect on lowering blood sugar， lowering blood pressure， improving insulin resistance， inhibiting inflammatory reaction and oxidative stress. Additionally， it also can improve the diabetic animal and cell model of diabetic vascular disease， diabetic nephropathy， diabetic retinopathy， diabetic peripheral neuropathy， diabetic cardiomyopathy and other pathological damages. AS-Ⅳ may be a potential active substance for the treatment of diabetes and its complications.

[Key words] astragaloside-Ⅳ； diabetes； pharmacological effects； new drugs

藥用黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，味甘，性微溫，具補氣固表、利尿托毒、排膿、斂瘡生肌之功[1]?，F(xiàn)代藥理研究與臨床報道顯示，黃芪在調(diào)節(jié)免疫、提高記憶力、抗菌抗病毒、抗腫瘤、延緩衰老、糖尿病、心血管疾病等方面具有重要作用[2-3]。黃芪甲苷（astragaloside-Ⅳ，AS-Ⅳ）是藥用黃芪中提取的主要活性成分之一，為評判黃芪質(zhì)量優(yōu)劣的標(biāo)志物，具有改善內(nèi)皮細胞與新生血管功能、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)能量代謝、神經(jīng)保護、抗癌等作用，在治療心腦血管疾病、腎病、呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥等疾病具有重要的藥物價值[4-5]。

糖尿病（diabetes mellitus，DM）在中醫(yī)學(xué)中屬“消渴”癥的范疇。糖尿病患者長期碳水化合物以及脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致糖尿病微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥的發(fā)生。近年來，全球范圍內(nèi)的糖尿病患病率、發(fā)病率急劇上升，日益成為嚴重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。在我國，糖尿病已成為繼心腦血管疾病和腫瘤之后第三大慢性非傳染性疾病。近年來，黃芪及有效部位在防治糖尿病方面進行了大量的臨床療效與作用機制研究[6]。黃芪甲苷作為黃芪主要活性成分在防治糖尿病方面的研究正在深入，但文獻資料零散，尚未進行系統(tǒng)地報道。本文將黃芪甲苷有關(guān)治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥理作用作一綜述，冀望有助于其進一步研究探索與開發(fā)利用。

1 黃芪甲苷防治糖尿病的藥理作用

1.1 降糖作用 慢性高血糖是糖尿病的主要特征，一方面隨著持續(xù)血糖的升高胰島β細胞分泌胰島素的能力而逐漸降低形成惡性循環(huán)的持續(xù)高血糖病癥；另一方面葡萄糖毒性是糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展的主要原因[7]。研究表明黃芪甲苷具有一定的降糖作用。在高脂飲食加腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，黃芪甲苷（25，50 mg·kg-1）可顯著降低模型大鼠的血糖，可能與抑制肝葡萄糖原磷酸化酶（GP）和葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）活性有關(guān)[8]。在高脂高糖飲食加腹腔注射STZ糖尿病大鼠模型中，韓冬[9]研究表明黃芪甲苷（120 mg·kg-1）在給藥7，14，21，28 d降低大鼠血糖，黃芪甲苷（60 mg·kg-1）在給藥28 d降低大鼠血糖；Yin等[10]研究顯示，黃芪甲苷（50 mg·kg-1）能降低模型大鼠空腹血糖（FBG）和糖基化血紅蛋白（HbA1c）。在先天性糖尿病模型db/db小鼠中，黃芪甲苷能降低小鼠FBG，血清胰島素（INS），糖基化血紅蛋白（HbA1c），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）[11]。謝春英[12]研究黃芪甲苷（200，400 mg·kg-1）能降低腹腔注射腎上腺素和四氧嘧啶誘導(dǎo)高血糖模型小鼠的血糖。劉必旺等[13]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能降低腹腔注射STZ與環(huán)磷酰胺模型大鼠血糖。另外，黃芪甲苷能促進類胰升血糖素肽1（GLP-1）[14]、胰島素和胰島素C肽分泌[15]，調(diào)節(jié)血糖水平。endprint

1.2 降脂作用 體內(nèi)游離脂肪酸（FFA）濃度或細胞內(nèi)脂肪含量增多引起或（和）加重胰島素抵抗與β細胞功能受損[16]。高血糖與高血脂同時發(fā)生顯著加速糖尿病并發(fā)癥發(fā)生進程[17]。黃芪甲苷能下調(diào)后天誘發(fā)型糖尿病模型大鼠血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平，上調(diào)高密度脂蛋白（HDL-C）水平[8-9]。在先天性db/db糖尿病模型小鼠中，黃芪甲苷能降低模型小鼠的TC和TG水平，調(diào)節(jié)體內(nèi)瘦素（leptin）敏感性和產(chǎn)熱網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[18]。Jiang等[19]研究表明黃芪甲苷可抑制TNF-α誘導(dǎo)的3T3-L1脂肪細胞的脂解作用，降低FFA水平，顯示黃芪甲苷降脂作用可能與上調(diào)細胞脂質(zhì)代謝關(guān)鍵酶：細胞脂蛋白脂肪酶（LPL）、脂肪酸合成酶（FAS）和磷酸轉(zhuǎn)酰酶（GPAT）有關(guān)。

1.3 改善胰島素抵抗 胰島素抵抗（IR）是2型糖尿病重要的病因和發(fā)病機制。胰島素抵抗主要發(fā)生在胰島素與胰島素受體結(jié)合前后的異常事件，包括胰島素與胰島素受體數(shù)量結(jié)構(gòu)功能異常以及二者結(jié)合后細胞內(nèi)外信號傳導(dǎo)異常如葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白異常與胰島素受體底物家族異常。胰島素抵抗產(chǎn)生有關(guān)的細胞因子有：FFA，Leptin，TNF-α，抵抗素（resistin），脂聯(lián)素（adiponectin），內(nèi)臟脂肪素（visfatin）等。在TNF-α誘導(dǎo)3T3-L1脂肪細胞建立胰島素抵抗模型中，黃芪甲苷能增加3T3-L1脂肪細胞中2-脫氧-[3H]-D-葡萄糖（2-DOG）攝取率，增加胰島素敏感性，改善IR[19]。棕櫚酸誘導(dǎo)C2C12成肌細胞是一種常見的胰島素抵抗細胞造模[20]。黃芪甲苷作用C2C12細胞的胰島素抵抗模型，能夠增加C2C12細胞攝取葡萄糖和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）活性，改善IRS1/AKT通路，減少炎癥細胞因子過度表達，抑制IKK/IκBα的過度激活，減輕C2C12細胞胰島素抵抗[21]。

1.4 抑制炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)與2型糖尿病關(guān)系密切[22]。有學(xué)者提出，2型糖尿病是處于慢性低度炎癥狀態(tài)下的一種天然免疫和炎癥性疾病[23]。黃芪甲苷的抗炎作用在動物和細胞模型中已得到證實[24-26]。Gui等[27]研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能降低糖尿病大鼠血清與腎組織中MCP-1，ICAM-1，TNF-α表達，改善糖尿病腎病。db/db糖尿病小鼠中，黃芪甲苷能降低小鼠視網(wǎng)膜炎性細胞因子IL-1，IL-6，VCAM-1，TNF-β，MMPs的表達，改善視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（RGC）功能紊亂[28]，降低腎小管上皮細胞中MCP-1和TNF-α蛋白表達，改善小鼠腎損傷[11]。在糖尿病胰島素抵抗細胞模型中，黃芪甲苷可改善TNF-α所誘導(dǎo)的3T3-L1模型細胞胰島素抵抗[19]，降低棕櫚酸誘導(dǎo)C2C12模型細胞MCP-1，IL-6，TNF-α表達，促進細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運[21]。

在高糖、高脂飲食+STZ腹腔注射誘導(dǎo)的2型糖尿病模型大鼠中，黃芪甲苷能降低模型大鼠超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）含量，改善糖脂代謝[29]。

1.5 降低氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指機體受到不良刺激而產(chǎn)生超出其防御系統(tǒng)的清除的能力的活性氧（ROS）和活性氮（RNS），導(dǎo)致ROS 和RNS堆積引發(fā)組織損傷[30]。機體內(nèi)反應(yīng)氧化應(yīng)激水平的生物標(biāo)記物主要分為ROS類、RNS類和脂質(zhì)過氧化物三類，包括O-·2，H2O2，-HO，NO，NO-，亞硝基硫醇（RSNO）和過氧亞硝酸陰離子（OONO-），丙二醛（MDA）等[31]。氧化應(yīng)激主要通過損傷胰島β細胞與誘導(dǎo)胰島素抵抗誘發(fā)糖尿病。黃芪甲苷降低糖尿病大鼠腎組織中MDA水平，升高SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性，改善腎內(nèi)氧自由基的氧化損傷[32]。黃芪甲苷能抑制H2O2誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞NADPH氧化酶4（Nox4）的過度表達，改善細胞氧化應(yīng)激，減少細胞凋亡[33]。在高糖或H2O2誘導(dǎo)人腎小球系膜細胞（HMC）氧化應(yīng)激細胞模型中，黃芪甲苷能減少細胞內(nèi)ROS生成，下調(diào)TGF-β1，p-Smad2/3，NOX4蛋白的表達，保護HMC損傷[34-36]。

常見黃芪甲苷防治糖尿病的藥理作用及機制見表1。

2 黃芪甲苷與糖尿病并發(fā)癥

2.1 糖尿病血管病變 血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞結(jié)構(gòu)與功能障礙是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的主要原因。黃芪甲苷對糖尿病血管內(nèi)皮細胞功能障礙和平滑肌損傷有顯著的保護作用。黃芪甲苷保護糖尿病血管內(nèi)皮細胞障礙的主要機制為：①通過抑制蛋白激酶（PKC）活性、調(diào)節(jié)纖維狀肌動蛋白（F-actin）重新分布、改善細胞骨架重構(gòu)，保護高糖誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞屏障受損[37]；②通過抑制糖尿病大鼠NF-κB活性與血管細胞黏附分子與炎癥細胞因子表達，改善內(nèi)皮細胞炎癥[24]；③通過減少糖尿病大鼠內(nèi)皮細胞氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）水平，增加一氧化氮與內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）含量，改善內(nèi)皮細胞功能[10]。血管平滑肌細胞的異常增殖遷移和表型改變是糖尿病血管病變的基礎(chǔ)[38]。Yuan等[39]研究顯示：黃芪甲苷降低高糖誘導(dǎo)血管平滑肌細胞增殖和增殖指數(shù)的異常升高，可能與黃芪甲苷干預(yù)細胞周期、促進細胞凋亡、增加平滑肌肌動蛋白表達有關(guān)。

2.2 糖尿病腎病 糖尿病腎?。―N）臨床上早期主要為腎小球高濾過狀態(tài)和尿白蛋白排泄率的增加。隨后病情進展，腎小球破壞數(shù)量增多，尿蛋白排泄的增多和腎小球及間質(zhì)纖維化發(fā)生。腎小球早期病理改變是腎小球肥大、基底膜增厚、系膜基質(zhì)增多和細胞外基質(zhì)蛋白增多[40]。黃芪甲苷對糖尿病腎病的保護作用如下。

第一，保護腎臟足細胞損傷。足細胞是腎小球濾過膜的重要構(gòu)成部分，是腎病早期重要的病理改變。足細胞病變與糖尿病患者初始蛋白尿產(chǎn)生密切相關(guān)[41]。高糖是誘導(dǎo)足細胞凋亡[42]，數(shù)目減少[43]的重要原因，氧化應(yīng)激是損傷作用并進一步發(fā)展為糖尿病腎病的重要機制[44]。黃芪甲苷能減輕DN模型大鼠腎臟病理損傷及白蛋白尿，改善足細胞損傷，調(diào)節(jié)細胞凋亡的關(guān)鍵分子表達減少凋亡，減弱心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶（SERCA）依耐性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和AMPKα介導(dǎo)的細胞自噬[12，45-46]；黃芪甲苷作用于高糖誘導(dǎo)的足細胞損傷，下調(diào)Bax、上調(diào)Bcl-2蛋白表達，抑制細胞凋亡，可能機制與降低足細胞活性氧成分MDA、升高抗氧化酶過氧化氫酶（CAT）及SOD水平，降低氧化應(yīng)激，下調(diào)瞬間受體陽離子通道6（TRPC6）、調(diào)節(jié)鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin）/活化T細胞核因子（NFAT）通路有關(guān)[45，47]。endprint

第二，保護腎小管損傷。腎小管間質(zhì)的損傷程度是DN腎損傷的重要病理指標(biāo)。黃芪甲苷抑制高糖損傷的腎小管上皮細胞中p38/MAPK信號通路與轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）活性，提高腎小肝細胞生長因子（HGF）濃度，減少細胞凋亡，保護腎小管上皮細胞[48]。db/db小鼠腎小管損傷，黃芪甲苷減少尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL），TGF-β1表達，抑制Akt/mTOR，NF-κB及Erk1/2信號通路高表達[49]。

第三，抑制腎間質(zhì)纖維化。腎小管上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化（EMT）是DN小管損傷的典型的病理改變，腎小管病變與腎間質(zhì)纖維化發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。在糖化白蛋白誘導(dǎo)的腎小管上皮細胞（NRK52E）損傷模型中，黃芪甲苷能抑制細胞ROS產(chǎn)生與α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）表達，增加E-鈣黏蛋白（E-cadherin）表達，抑制EMT事件的發(fā)生[50]。

第四，改善線粒體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。腎臟高耗能需氧器官，線粒體復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控作用維持腎臟的結(jié)構(gòu)與功能。db/db小鼠腎功能損傷線粒體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失衡。黃芪甲苷能減少db/db小鼠尿蛋白排泄（UAE），降低NAG活性保護腎臟損害，其作用機制可能為降低腎臟線粒體發(fā)動相關(guān)蛋白1（Drp-1）、分裂蛋白1（Fis-1）、裂變因子（MFF）表達，下調(diào)PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬重建線粒體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[51]。

2.3 糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）早期為微血管非殖型病變，病程逐漸發(fā)展為病變部位延伸超過內(nèi)界膜的增殖型病變。DR發(fā)生主要的機制與糖尿病機體多元醇途徑亢進、氧化應(yīng)激、終末糖基化產(chǎn)物積累、蛋白激酶C激活以及細胞因子和生長因子過度表達等有關(guān)[52]。視網(wǎng)膜神經(jīng)退變是糖尿病視網(wǎng)膜病變早期發(fā)生的重要病理變化[53-55]。醛糖還原酶（AR）是糖尿病視網(wǎng)膜病變的多元醇途徑損傷異常激活的關(guān)鍵酶。黃芪甲苷能抑制db/db小鼠視網(wǎng)膜電圖異常與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡，抑制血清和視網(wǎng)膜中AR活性與p-ERK1/2，NF-κB過度激活，改善視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（RGC）功能[28]。在體外試驗中，黃芪甲苷提高高糖誘導(dǎo)RGC損傷細胞存活率，抑制細胞凋亡，上調(diào)線粒體膜電位，緩解線粒體水腫[56]，抑制牛晶狀體提取的AR活性[57]，改善DR。

2.4 糖尿病周圍神經(jīng)病變 糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的主要病理變化是軸索變性改變和脫失，神經(jīng)纖維的密度下降，神經(jīng)髓鞘與神經(jīng)元損害以及與神經(jīng)損害平行的毛細血管基底膜增厚和管腔閉塞[58]。其發(fā)病機制復(fù)雜主要與多元醇途徑、氧化應(yīng)激、己糖胺途徑、蛋白激酶C途徑激活以及糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）和生長因子的異常表達有關(guān)[59]。黃芪甲苷作用能改善糖尿病模型大鼠有髓神經(jīng)纖維脫髓鞘、神經(jīng)外膜糖化蛋白的沉積現(xiàn)象，提高神經(jīng)細胞膜和紅細胞膜Na+-K+-ATP酶活性以及神經(jīng)組織中GSH-Px活性，抑制醛糖還原酶（AR）異常表達，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)敏感性，改善大鼠DPN癥狀[60]。在體外高糖誘導(dǎo)SH-SY5Y神經(jīng)細胞損傷模型中，黃芪甲苷能提高模型細胞存活率，降低上清液中8-羥基脫氧鳥苷酸（8-OHdG）含量，對高糖誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞凋亡具有保護作用[61]。

2.5 糖尿病心肌病 糖尿病心肌病是由糖尿病引起的心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變，其主要的病理特征為心肌細胞肥大、間質(zhì)纖維化和PAS陽性物質(zhì)浸潤及冠狀小動脈基底膜增厚等[62]。黃芪甲苷具有明顯的心肌保護作用，能增強心肌收縮力、抑制心肌肥厚、干預(yù)心室重塑、抗缺血再灌注損傷、抗心律失常、抗缺血再灌注損傷、抗病毒性心肌炎等，其可能的機制有：維持心肌細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)起作用、抗氧化反應(yīng)，改善心肌能量代謝、抑制細胞凋亡等[63-64]。在黃芪甲苷干預(yù)糖尿病模型大鼠中，能改善大鼠的心肌組織損傷，提高能量代謝，促進心肌細胞線粒體的生物合成，可能與上調(diào)線粒體生物合成的關(guān)鍵調(diào)控因子過氧化體增殖物激活型受體γ共激活因子 1α（PGC-1α）和核呼吸因子（NRF-1）表達有關(guān)[9，65]。黃芪甲苷干預(yù)高糖誘導(dǎo)的乳鼠心肌細胞損傷模型，能提高細胞存活率，抑制細胞內(nèi)的 ROS，MDA，NOX4表達，減少模型細胞氧化損傷，保護心肌細胞[66]。在體外高糖誘導(dǎo)心肌肥大細胞模型中，黃芪甲苷降低模型細胞心肌細胞蛋白質(zhì)的含量和細胞體積，降低[Ca2+]瞬間變化，抑制高糖誘導(dǎo)的乳鼠心肌細胞肥大[67]。

常見黃芪甲苷防治糖尿病并發(fā)癥機制見表2。

3 討論與展望

黃芪甲苷作為中藥黃芪的活性提取物，藥物研究不斷深入，藥理作用及機制逐漸清晰。大量研究資料表明黃芪甲苷多系統(tǒng)、多靶點的藥理作用與糖尿病及其并發(fā)癥多系統(tǒng)復(fù)雜的發(fā)病機制相切合，可能成為治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的良好臨床藥物。黃芪甲苷的深入研究和臨床新藥的開發(fā)利用還有諸多問題需要進一步探討。①黃芪甲苷治療糖尿病的直接作用靶點及具體分子機制尚不明確。黃芪甲苷針對糖尿病及并發(fā)癥治療作用的研究廣泛但不夠深入，對具體靶器官藥效作用及具體藥物作用機制缺乏一致性的結(jié)論，對相關(guān)藥物作用現(xiàn)象缺乏深入的藥物機制資料。②黃芪甲苷毒理學(xué)研究資料較少。目前，中藥黃芪以及臨床藥品黃芪注射液單方和復(fù)方制劑毒理學(xué)研究尚未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性作用。黃芪甲苷作為黃芪的活性物質(zhì)，但不能確保其安全性?，F(xiàn)有資料表明黃芪甲苷在1.0 mg·kg-1劑量對SD大鼠有母體毒性，1.0 mg·kg-1以上劑量對SD大鼠和新西蘭兔均有一定的胚胎毒性[68]。黃芪甲苷的毒理學(xué)研究資料需要進一步完善。③黃芪甲苷針對糖尿病的研究領(lǐng)域應(yīng)向糖尿病前期輻射。本課題組研究提出糖尿病的防治重心前移至糖尿病前期的“早預(yù)防、早干預(yù)、早防變”防治策略對糖尿病防治具有重大意義[69]。黃芪甲苷與中醫(yī)治未病思想相結(jié)合可能是糖尿病防治新的突破點。④黃芪甲苷的聯(lián)合用藥是其開發(fā)利用的有效途徑。黃芪甲苷與降糖西藥聯(lián)用以及與其他中藥聯(lián)用，可能是實現(xiàn)優(yōu)勢互補、減毒增效、解決糖尿病血糖難控因素的有效途徑。endprint

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[責(zé)任編輯 張寧寧]endprint