胰島素抵抗指數(shù)對(duì)PCOS不孕患者IVF—ET治療妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)

胡玥玥+張昌軍

[摘要] 目的 探討胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）對(duì)多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕患者行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。 方法 回顧性分析2014年8月～2016年8月在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心接受IVF-ET治療的PCOS患者86例的臨床資料，根據(jù)HOMA-IR分為兩組：觀察組（胰島素抵抗組）44例，HOMA-IR≥1.66；對(duì)照組（非胰島素抵抗組）42例，HOMA-IR<1.66。比較兩組患者的一般資料、體重指數(shù)（BMI）、游離睪酮指數(shù)（FTI）、空腹胰島素（INS）、空腹血糖（Glu）、促排卵情況、妊娠結(jié)局等；對(duì)影響PCOS患者IVF-ET妊娠結(jié)局的因素進(jìn)行Logistic回歸分析。 結(jié)果 觀察組BMI、FTI、Glu、INS、HOMA-IR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）；觀察組獲卵數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；觀察組臨床妊娠率、活產(chǎn)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組正常受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎著床率、卵巢過(guò)度刺激綜合征發(fā)生率、早期流產(chǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。PCOS患者年齡、不孕年限、BMI是妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P < 0.05），AMH是妊娠結(jié)局的保護(hù)因素（P < 0.05）。 結(jié)論 PCOS患者行IVF-ET助孕治療過(guò)程中，HOMA-IR值越低其妊娠結(jié)局可能越好。

[關(guān)鍵詞] 多囊卵巢綜合征；胰島素抵抗指數(shù)；體外受精-胚胎移植；妊娠結(jié)局

[中圖分類號(hào)] R711.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）12（b）-0066-05

[Abstract] Objective To investigate the predictive value of homeostasis model assessment insulin resistance （HOMA-IR） on the pregnancy outcome in infertility patients with polycystic ovary syndrome （PCOS） undergoing in vitro fertilization and embryo transfer （IVF-ET）. Methods The clinical data of 86 patients with PCOS treated with IVF-ET from August 2014 to August 2016 at the Reproductive Medicine Center of People′s Hospital of Hubei Medical College were analyzed retrospectively. According to HOMA-IR， those patients were divided into two groups including the observation group （insulin Resistant group， HOMA-IR≥1.66， n = 44） and control group （non-insulin resistance group， HOMA-IR <1.66， n = 42）. The general situation， controlled ovarian hyperstimulation， pregnancy outcome and complications were compared in the two groups. Logistic regression analysis was performed on the factors influencing the outcome of IVF-ET in patients with PCOS. Results The levels of BMI， FTI， Glu， INS and HOMA-IR in the observation group were significantly higher than those in the control group （P < 0.01）， and the number of oocytes retrieved， the clinical pregnancy rate and live birth rate was significantly lower in the observation group （P < 0.05）. There was no significant difference in the normal fertilization rate， high quality embryo rate， embryo implantation rate， OHSS incidence， and early abortion rate between the two groups （P > 0.05）. The BMI， age and infertility duration were risk factors on pregnancy outcome of patients with PCOS undergoing IVF-ET （P < 0.05）， however AMH was protective factor （P < 0.05）. Conclusion The lower HOMA-IR value may be a better predictor for a better pregnancy outcome in patients with PCOS undergoing IVF-ET.

[Key words] Polycystic ovary syndrome； Homeostasis model assessment insulin resistance； In vitro fertilization and embryo transfer； Pregnancy outcomeendprint

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是以稀發(fā)排卵或無(wú)排卵、高雄激素血癥、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和高胰島素血癥為特征的內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征，文獻(xiàn)報(bào)道生育期婦女PCOS發(fā)病率為5%～10%，占不孕患者的30%～40%，占無(wú)排卵性不孕的75%，是高雄激素血癥以及無(wú)排卵性不孕的主要原因之一[1]。對(duì)于促排卵治療6個(gè)月未孕患者，可以行體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）助孕治療。本研究主要探討胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）對(duì)接受IVF-ET治療的PCOS患者妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年8月～2016年8月來(lái)湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心就診的PCOS不孕患者86例。就診前3個(gè)月未接受過(guò)任何激素類藥物和避孕藥。PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ASRM）鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[2]：①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥；③卵巢多囊改變：超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個(gè)，和/或卵巢體積≥10 mL。④3項(xiàng)中符合2項(xiàng)并排除其他高雄激素病因，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。

根據(jù)HOMA-IR將患者分為兩組：觀察組（胰島素抵抗組）HOMA-IR≥1.66，44例；對(duì)照組（非胰島素抵抗組）HOMA-IR<1.66，42例。進(jìn)行IVF-ET助孕治療前均給予口服達(dá)英-35（炔雌醇環(huán)丙孕酮片，德國(guó)拜耳公司，產(chǎn)品批號(hào)：342A）預(yù)處理1個(gè)周期。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 檢測(cè)指標(biāo) 月經(jīng)規(guī)律者于卵泡早期（月經(jīng)周期第3天）及月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者經(jīng)陰道B超檢查示最大卵泡直徑均值小于10 mm時(shí)抽取靜脈血，檢測(cè)血清促卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、總睪酮（T）、孕激素（P）、催乳素（PRL）、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）、抗苗勒激素（AMH）；檢測(cè)空腹胰島素（INS）、空腹血糖（Glu）。采用電化學(xué)發(fā)光法對(duì)INS和激素進(jìn)行測(cè)定，Glu通過(guò)氧化酶法進(jìn)行測(cè)定。

1.2.2 觀察指標(biāo) 年齡、不孕年限、體重指數(shù)（BMI）、AMH、基礎(chǔ)FSH、LH、E2、T、SHBG、INS、Glu、FTI、HOMA-IR，Gn用量（支）、Gn使用時(shí)間（d）、獲卵數(shù)、正常受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎著床率、臨床妊娠率、卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率、早期流產(chǎn)率、活產(chǎn)率等。HOMA-IR = Glu×INS/22.5，HOMA-IR≥1.66可判斷為IR。游離睪酮指數(shù)（free testosterone index，F(xiàn)TI）= T（nmol/L）×100/SHBG（nmol/L）。

1.2.3 超促排卵方案 應(yīng)用達(dá)英-35第16天，給予達(dá)必佳（醋酸曲普瑞林，德國(guó)輝凌公司，產(chǎn)品批號(hào)：M14716A）0.1 mg/d皮內(nèi)注射，于降調(diào)節(jié)20 d后行陰道B超檢查，開始啟動(dòng)促排卵藥物果納芬（基因重組促卵泡激素，瑞士默克雪蘭諾公司，產(chǎn)品批號(hào)：197D007）和尿促性素（中國(guó)麗珠藥業(yè)集團(tuán)，產(chǎn)品批號(hào)：140506；160120）治療，當(dāng)主導(dǎo)卵泡中至少有3個(gè)≥18 mm時(shí)，于當(dāng)日晚上7點(diǎn)注射艾澤（重組人絨毛膜促性腺激素，默克雪蘭諾，產(chǎn)品批號(hào)：BA033240）250 μg或艾澤250 μg + 絨毛膜促性腺激素（中國(guó)麗珠藥業(yè)集團(tuán)，產(chǎn)品批號(hào)：140322；151018）2000 U，37 h后行經(jīng)陰道穿刺取卵術(shù)。采用常規(guī)體外受精，在取卵后第3天或第5天行胚胎移植術(shù)。移植后每日肌注黃體酮（中國(guó)浙江仙琚藥業(yè)，產(chǎn)品批號(hào)：140612）支持黃體功能。

1.2.4 妊娠結(jié)局歸類 移植后14 d查血人體絨膜促性腺激素（HCG）≥15 U/L者為生化妊娠，移植后30 d行陰道B超檢查，見到宮內(nèi)孕囊或手術(shù)后病理證實(shí)為絨毛組織者為臨床妊娠。早期流產(chǎn)為臨床妊娠12周前的自然流產(chǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，并對(duì)PCOS患者IVF妊娠結(jié)局影響因素進(jìn)行Logistic回歸分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

兩組年齡、不孕年限、AMH、FSH、LH、E2、T、SHBG、Gn量、Gn天數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；觀察組BMI、FTI、Glu、INS、HOMA-IR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01），觀察組獲卵數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組移植胚胎個(gè)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組IVF助孕結(jié)局比較

觀察組臨床妊娠率、活產(chǎn)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或 P < 0.01），兩組正常受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎著床率、OHSS發(fā)生率、早期流產(chǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 PCOS患者IVF妊娠結(jié)局影響因素Logistic回歸分析

患者年齡（OR = 0.417）、不育年限（OR = 0.816）及BMI（OR = 0.905）是妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AMH（OR = 1.478）及Gn用量（OR = 1.071）是妊娠結(jié)局的保護(hù)因素。見表3。

3 討論

PCOS患者月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕、多毛、肥胖等癥狀源于其內(nèi)分泌及代謝紊亂，其中高雄激素血癥及胰島素抵抗-高胰島素血癥為主要原因[3]。相關(guān)研究表明PCOS與胰島素抵抗密切相關(guān)[4-5]，50%～70%的PCOS患者存在胰島素抵抗，發(fā)生率高于普通人群10%～25%，且發(fā)病年齡早，與同等條件的非PCOS患者相比，PCOS患者2型糖尿病的發(fā)病率高。有不孕史、肥胖的PCOS患者與無(wú)不孕史、非肥胖的PCOS患者比較存在較嚴(yán)重的胰島素抵抗。胰島素是性激素代謝的重要調(diào)節(jié)因子，高胰島素血癥是胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下胰島素調(diào)節(jié)糖代謝尚處于代償階段的標(biāo)志，并且高胰島素血癥是導(dǎo)致高雄激素血癥的重要因素之一。endprint

HOMA-IR作為評(píng)價(jià)胰島素抵抗的重要指標(biāo)，已被國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛應(yīng)用于對(duì)胰島素的相關(guān)研究，其值高于1.66診斷為胰島素抵抗[6]。本研究通過(guò)劃分HOMA-IR將PCOS患者分為觀察組（胰島素抵抗組）與對(duì)照組（非胰島素抵抗組），觀察組BMI顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在PCOS患者臨床診斷中，有50%的患者存在肥胖，BMI常作為診斷PCOS的一個(gè)參考指標(biāo)，研究表明BMI越高的PCOS患者比BMI正常的患者有更嚴(yán)重的糖脂代謝異常和內(nèi)分泌紊亂[7]，而本研究結(jié)果顯示觀察組BMI顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明觀察組相較于對(duì)照組的PCOS患者在體型上更顯肥胖，反映其內(nèi)分泌紊亂更嚴(yán)重。

胰島素抵抗能促進(jìn)PCOS的發(fā)生發(fā)展。胰島素直接刺激垂體LH分泌及卵巢的功能，使卵巢卵泡膜細(xì)胞增生，雄激素合成增加，胰島素還可以通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGFs）系統(tǒng)影響卵巢功能產(chǎn)生雄激素。雄激素能夠促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育，抑制優(yōu)勢(shì)卵泡的生成，使卵巢中聚集大量不成熟卵泡，形成卵巢的多囊樣改變。本研究中觀察組患者T水平較對(duì)照組高，SHBG較對(duì)照組低，兩組FTI比較有極顯著差異。有研究顯示，胰島素對(duì)調(diào)節(jié)SHBG的代謝也具有重要意義，較高水平的胰島素使SHBG分泌減少，最終引起性激素水平紊亂[8]。林秀峰等[9]研究表明PCOS組LH、T、游離睪酮指數(shù)（FAI）值均高于正常組（P < 0.05）。PCOS患者雄激素產(chǎn)生增加，效能增強(qiáng)，SHBG作為雄激素的運(yùn)輸載體，在胰島素抵抗組患者減少，導(dǎo)致游離雄激素增多，這使得PCOS患者具有生物活性的雄激素水平升高。而FTI作為雄激素活性的敏感指標(biāo)在對(duì)PCOS患者病情的描述中更具敏感性。李巖等[10]研究得出，雄激素診斷PCOS價(jià)值：FAI對(duì)PCOS的診斷符合率為74.3%，F(xiàn)AI診斷率明顯高于T及游離睪酮，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

胰島素抵抗通過(guò)多種方式影響PCOS患者卵巢功能，干擾卵泡發(fā)育成熟，出現(xiàn)持續(xù)性無(wú)排卵狀態(tài)，并通過(guò)對(duì)子宮內(nèi)膜的影響而導(dǎo)致受孕率降低。Mioni等[11]首次證實(shí)在子宮內(nèi)膜存在胰島素依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，胰島素依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的降低可導(dǎo)致胰島素抵抗，從而破壞子宮內(nèi)膜局部細(xì)胞代謝，并提出子宮內(nèi)膜局部存在胰島素抵抗。同時(shí)，PCOS患者體內(nèi)高水平的雄激素改變子宮內(nèi)膜形態(tài)與內(nèi)膜容受性相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降[12]。本研究結(jié)果顯示當(dāng)HOMA-IR≥1.66時(shí)，PCOS不孕患者IVF-ET治療后臨床妊娠率、活產(chǎn)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而早期流產(chǎn)率則較對(duì)照組有升高趨勢(shì)。有研究指出，這可能因?yàn)橐葝u素抵抗和高胰島素血癥造成PCOS患者子宮內(nèi)膜異常增生有關(guān)[12]，過(guò)度的雄激素和胰島素抵抗導(dǎo)致PCOS婦女子宮內(nèi)膜功能的改變[13]。而應(yīng)用二甲雙胍可以增加PCOS患者子宮內(nèi)膜胰島素依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA的表達(dá)[14]。

本文Logistic回歸分析顯示PCOS患者年齡、不孕年限、BMI是妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)體重超過(guò)理想體重的30%～40%、胰島素敏感性約下降50%，產(chǎn)生胰島素抵抗，隨著BMI增加導(dǎo)致胰島素進(jìn)一步的升高[15]。同時(shí)，胰島素的增加導(dǎo)致相應(yīng)的雄激素增加，雄激素可使肌肉組織對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用減少而降低胰島素敏感性，可以產(chǎn)生胰島素抵抗。還有研究表明，年齡、BMI、基礎(chǔ)T水平與PCOS患者早期妊娠流產(chǎn)呈正相關(guān)[16]，與本研究結(jié)果相似。研究認(rèn)為AMH水平與脂質(zhì)代謝并無(wú)相關(guān)性[17]，本研究中兩組的AMH比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與該文獻(xiàn)報(bào)道一致。而AMH、Gn量是妊娠結(jié)局的保護(hù)因素，這與Elgindy等[18]研究結(jié)果相似。對(duì)48例接受用FSH單促排卵治療的PCOS不孕患者的前瞻性研究[19]發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)AMH值和BMI對(duì)初始FSH用量影響最大，其中AMH為最重要的預(yù)測(cè)因子，治療前的基礎(chǔ)AMH水平每升高1 ng/mL，F(xiàn)SH在周期治療的初始用量平均增加8.2%。但是有研究發(fā)現(xiàn)IVF-ET妊娠組卵泡液AMH水平明顯高于非妊娠組，而血清中AMH水平無(wú)差異[20]。關(guān)于血清AMH水平對(duì)IVF-ET妊娠結(jié)局的相關(guān)性仍需隨機(jī)的、大樣本研究以進(jìn)一步明確。

綜上所述，HOMA-IR升高，行IVF-ET助孕治療的PCOS患者臨床妊娠率、活產(chǎn)率下降，早期流產(chǎn)率呈上升趨勢(shì)，HOMA-IR對(duì)PCOS患者IVF-ET助孕結(jié)局有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。同時(shí)，年齡、不孕年限和BMI是PCOS患者IVF助孕結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而AMH是PCOS患者IVF助孕結(jié)局的保護(hù)因素。

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（收稿日期：2017-08-17 本文編輯：任 念）endprint