膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療現(xiàn)狀和化療藥物研究進(jìn)展

黃書嵐+劉宇航+王輝

[摘要] 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最致命的一種異質(zhì)性腦腫瘤，GBM患者存活時(shí)間為8～15個(gè)月。GBM由復(fù)雜的信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)，對(duì)于GBM的治療一直被認(rèn)為是最具挑戰(zhàn)性的，GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)、放射治療、化療和聯(lián)合治療。本文綜述了GBM的腫瘤間和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性、最新的化療藥物及作用機(jī)制，重點(diǎn)介紹了一些天然合成和新型抗膠質(zhì)瘤藥物，也是當(dāng)今研究人員的主要研究熱點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞] 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；異質(zhì)性；聯(lián)合治療；化療藥物

[中圖分類號(hào)] R739.41 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）12（b）-0029-04

[Abstract] Glioblastoma multiforme （GBM） is the most deadly type of heterogeneous brain tumor. The survival time of patients with pleomorphic glioblastoma is 8 to 15 months. GBM is driven by complex signaling pathways， the treatment of which has always been considered as the most challenging， the standard treatment for GBM includes surgery， radiation therapy， chemotherapy， and combination therapy. In this paper， the tumor interneoplasms of GBM and its heterogeneity and the latest chemotherapy drugs and mechanism are reviewed， this paper focuses on some natural synthesis and new anti-glioma drugs， which are also the main research focus of researchers today.

[Key words] Glioblastoma multiforme； Heterogeneity； Combined therapy； Chemotherapeutic drugs

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是大腦中最具破壞性的腫瘤，經(jīng)過嚴(yán)格治療仍不可避免地傾向于復(fù)發(fā)。它是最常見的惡性原發(fā)性腦瘤，被認(rèn)為是一種致命的人類癌癥，平均存活時(shí)間為1年左右，這種預(yù)后不良可能是由于手術(shù)切除后的治療抵抗和腫瘤復(fù)發(fā)引起的。神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者病死率明顯要高于其他類型腦腫瘤。在1998～2002年期間膠質(zhì)瘤患者多發(fā)生在20歲以上成人，原發(fā)性惡性腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率為1/10萬。大多數(shù)病例發(fā)生在男性，在GBM中60%的病例為原發(fā)性新生腫瘤，而另外40%則是由于低級(jí)別腦腫瘤的惡性發(fā)展引起的。在最近被診斷出的GBM患者中，存活率為8～15個(gè)月，然而，復(fù)發(fā)的GBM患者存活率只有3～9個(gè)月。因此，5年生存率僅為5%[1]，盡管對(duì)與GBM相關(guān)的診治很差，但化療的最新進(jìn)展證明了這些患者的存活時(shí)間有所增加。

依據(jù)當(dāng)前WHO分型標(biāo)準(zhǔn)，膠質(zhì)瘤分為四種組織學(xué)等級(jí)。膠質(zhì)瘤Ⅰ級(jí)，膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)較為緩慢，外科手術(shù)完全切除后患者有治愈可能；膠質(zhì)瘤Ⅱ級(jí)，以少突星型細(xì)胞瘤和星型細(xì)胞瘤為代表；膠質(zhì)瘤Ⅲ級(jí)，此級(jí)為處于中間臨床病變過程的具侵襲性膠質(zhì)瘤，包括間變性星型細(xì)胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤等；膠質(zhì)瘤Ⅳ級(jí)，惡性膠質(zhì)瘤具有高度侵襲性[2]。

GBM最重要的標(biāo)志之一是腫瘤的異質(zhì)性，其主要表現(xiàn)為腫瘤間和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，位于不同器官的腫瘤不同，同一器官的腫瘤也不同，這就是腫瘤間的異質(zhì)性。然而，不僅僅是那些有相同診斷的腫瘤是不同的，一個(gè)腫瘤內(nèi)的細(xì)胞也有不同，這被稱為內(nèi)部異質(zhì)性[3]。腫瘤間的異質(zhì)性主要依據(jù)發(fā)生在同一器官內(nèi)的個(gè)體腫瘤中，并允許這些腫瘤通過不同的分子亞型的各種基因變化被分為不同的類型。由于細(xì)胞異質(zhì)性決定內(nèi)部異質(zhì)性和侵襲鄰近健康組織的固有能力，GBM幾乎無法治愈。當(dāng)然，盡管目前對(duì)于GBM的手術(shù)技術(shù)增強(qiáng)了，徹底清除彌散于腫瘤團(tuán)塊外的腫瘤細(xì)胞殘留仍然是膠質(zhì)瘤患者治療的一個(gè)關(guān)鍵問題。雖然多年來一直致力于推進(jìn)化療和外科手術(shù)的進(jìn)展，即使在放療和替莫唑胺多式聯(lián)合治療之后，GBM患者的平均存活率仍較低，約為14.6個(gè)月。

1 治療方法

由于腫瘤的異質(zhì)性，對(duì)GBM的治療具有挑戰(zhàn)性。某些腫瘤細(xì)胞可能對(duì)特定治療反應(yīng)良好，而另一些可能根本沒有反應(yīng)。這就是為什么GBM的治療策略需要結(jié)合多種方法。對(duì)于GBM的主要治療手段包括外科手術(shù)、放射治療、化學(xué)療法和聯(lián)合治療。

1.1 手術(shù)治療

目前臨床有術(shù)中超聲和磁共振成像技術(shù)及熒光介導(dǎo)的腦膠質(zhì)瘤手術(shù)等。手術(shù)技術(shù)上，在顯微神經(jīng)外科的基礎(chǔ)上，發(fā)展到了微創(chuàng)手術(shù)特別是功能微創(chuàng)階段。在許多神經(jīng)外科中心，已常規(guī)應(yīng)用神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中B超、神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)，功能區(qū)腫瘤的喚醒手術(shù)也已在許多醫(yī)院開展，甚至術(shù)中磁共振設(shè)備在全國已有10多家。神經(jīng)外科設(shè)備和技術(shù)的提高，大大提升了膠質(zhì)瘤的切除率，在保證患者生活質(zhì)量的前提下，延長(zhǎng)了患者的生存期。

神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)對(duì)神經(jīng)外科手術(shù)起到重要作用，現(xiàn)在已經(jīng)在很多神經(jīng)外科中心常規(guī)應(yīng)用，術(shù)前和術(shù)中運(yùn)用fMRI、DTI和MRS等影像導(dǎo)航系統(tǒng)，精確定位顱內(nèi)腫瘤病灶位置，根據(jù)其體表投影選擇手術(shù)入路、切口和瘤體切除范圍，為避免術(shù)中腦移位造成的導(dǎo)航偏差還可以在術(shù)中行CT、MRI、超聲和立體定向等術(shù)中成像技術(shù)以避免此種偏差。Senft等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組24例膠質(zhì)瘤患者行術(shù)中MRI結(jié)合神經(jīng)導(dǎo)航術(shù)，對(duì)照組25例患者行標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)導(dǎo)航術(shù)，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組腫瘤全切率為96%，而對(duì)照組僅為68%。神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)將腦組織的解剖、功能和腫瘤代謝結(jié)合有助于提高瘤體全切率和保護(hù)正常腦組織。熒光引導(dǎo)切除術(shù)（fluorescence-guided resection，F(xiàn)GR）的原理是使光敏物質(zhì)在腫瘤聚集，在特定波長(zhǎng)燈照下含光敏物的腫瘤組織發(fā)出熒光，從而增強(qiáng)腫瘤邊界辨識(shí)度助力手術(shù)切除[5]。目前應(yīng)用的光敏物有5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）、熒光素、吲哚菁綠這三種。5-ALA顯影效果較后兩者明顯，其主要積聚在腫瘤組織和上皮組織，研究表明5-ALA輔助膠質(zhì)瘤全切除率的敏感性為87%，特異性為89%[6]。但由于其使用方法復(fù)雜價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用受到限制。熒光素鈉與吲哚菁綠均通過破壞的血腦屏障進(jìn)入腫瘤組織，為臨床常見的熒光劑[7]，同時(shí)多例手術(shù)結(jié)果顯示熒光造影引導(dǎo)后手術(shù)可有效提高腫瘤全切比例。因此，熒光引導(dǎo)切除術(shù)是一項(xiàng)有效創(chuàng)新的技術(shù)。endprint

1.2 放射治療

放射治療在治療GBM方面發(fā)揮了重要作用，特別表現(xiàn)在局部復(fù)發(fā)的腫瘤治療中。各種臨床實(shí)踐均回顧了放射治療的證據(jù)，以及一般療法對(duì)其影響方式。同時(shí)對(duì)理想劑量的數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，也對(duì)其體積設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)估。其劑量取決于與腫瘤類型和患者病情有關(guān)的因素，還考慮了再照射對(duì)GBM復(fù)發(fā)的影響[8]。

2 抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤化療藥物

2.1 替莫唑胺（Temozolamide，TMZ）

TMZ是DNA烷化劑，以鳥嘌呤上的O6和N7位置為作用目標(biāo)。它可以防止腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制和破壞癌細(xì)胞。TMZ的劑量為每日150～200 mg/m2體表面積（BSA），每28天循環(huán)5 d。常規(guī)治療劑量為75 mg/m2，最長(zhǎng)可達(dá)7周。這種劑量的使用減少了甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）[9]。這種酶的作用十分重要，因?yàn)樵谀[瘤組織中MGMT水平下降伴隨著輔助化療患者的長(zhǎng)期生存率上升。一旦TMZ劑量周期結(jié)束，患者需要重新評(píng)估，然后確定是否需要繼續(xù)治療。

2.2 貝伐單抗（Bevacizumab，BV）

BV是一種人類單克隆抗體，它能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，也是第1個(gè)被批準(zhǔn)用于癌癥患者的抗血管生成的治療用藥。在聯(lián)合化療中，BV與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌Ⅲ期患者的長(zhǎng)期總生存率有關(guān)。Verd和他的同事們?cè)趯?duì)GBM患者使用BV試驗(yàn)Ⅱ期時(shí)發(fā)現(xiàn)，35例GBM患者接受伊立替康聯(lián)合BV治療，6個(gè)月以上的總體存活率為77%，較前取得很大的改善。另外，根據(jù)MRI檢查結(jié)果進(jìn)行病情進(jìn)展的分析發(fā)現(xiàn)，35例患者中有20例出現(xiàn)了半反應(yīng)。研究表明，復(fù)發(fā)的GBM患者在接受BV與伊立替康聯(lián)合治療后，會(huì)有顯著的反應(yīng)，并延長(zhǎng)他們的生命期[10]。

2.3 亞硝基脲

在TMZ之前對(duì)GBM的典型化療藥物都是基于亞硝基脲類的，它的反應(yīng)比例從8%至27%不等[11]。亞硝基脲類包括洛莫司?。–CNU）、卡莫司汀（BCNU）、福莫司汀和尼莫司汀（ACNU）。它們都是DNA烷化劑，可通過血腦屏障，因此，廣泛應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的治療。亞硝基脲類的毒性包括對(duì)骨髓的持續(xù)抑制、對(duì)腎臟和肝臟的毒性，以及特殊類型卡莫司汀導(dǎo)致的肺相關(guān)疾病。FDA 1999年引進(jìn)TMZ治療GBM后，避免了使用亞硝基脲[12]。

3 天然藥物

3.1 蛇孢菌素A（Ophiobolin A）

某些GBM對(duì)細(xì)胞凋亡具有高度的抵抗力，導(dǎo)致各種腫瘤包括GBM的化療藥物的有效性降低[13]。一種真菌的次生代謝產(chǎn)物（蛇孢菌素）命名為Ophiobolin A，2013年，伯里和同事報(bào)告稱，該物質(zhì)具有有效對(duì)抗GBM細(xì)胞焦亡的作用[14]。細(xì)胞焦亡是一種細(xì)胞程序性死亡，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的物理膨脹啟動(dòng)形成的一個(gè)空泡化過程。凋亡抑制劑在阻止細(xì)胞焦亡過程中是無效的，這使我們認(rèn)識(shí)到其是一個(gè)獨(dú)特的生物化學(xué)過程。此外，在GBM患者中，細(xì)胞焦亡被認(rèn)為是細(xì)胞死亡的適當(dāng)過程。Ophiobolin A具有新作用機(jī)制，可殺死細(xì)胞凋亡抵制的GBM細(xì)胞。研究表明，在使用Ophiobolin A治療時(shí)，癌細(xì)胞不會(huì)有自我保護(hù)，因?yàn)樗卸拘宰饔?。這種毒性作用是由于對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激/UPR反應(yīng)的激活。研究還表明，線粒體發(fā)揮Ophiobolin A誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡被認(rèn)為是一個(gè)核心作用，但仍需要進(jìn)一步的研究[15]。

3.2 Galb1神經(jīng)酰胺（Neurostatin）

Neurostatin是神經(jīng)節(jié)苷脂GD1b的乙酰衍生物。據(jù)報(bào)道，它在體外和體內(nèi)都具有很強(qiáng)的抗腫瘤潛力，研究表明，Neurostatin對(duì)星形細(xì)胞瘤及星形母細(xì)胞具有天然抗腫瘤活性[12]。它也被稱為galb1神經(jīng)酰胺。Neurostatin已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在C6和U373MG細(xì)胞中具有體外抗腫瘤性[16]。研究發(fā)現(xiàn)它是一個(gè)有效的星形細(xì)胞瘤及星形母細(xì)胞分裂抑制劑，神經(jīng)抑制素通過刺激包括p27和p21在內(nèi)的細(xì)胞周期抑制劑的表達(dá)來抑制腫瘤的活性，也抑制包括CDKs和環(huán)素細(xì)胞周期啟動(dòng)子的表達(dá)[17]。

4 其他天然來源的抗膠質(zhì)瘤藥物

4.1 溶瘤病毒（OVS）

OVS治療是一種比較新的治療策略，重點(diǎn)針對(duì)包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的一些惡性腫瘤[18]。許多OVS已在各種不同的癌癥模型中進(jìn)行了一系列的臨床試驗(yàn)，已經(jīng)完成或正在進(jìn)行的一系列臨床研究已經(jīng)驗(yàn)證了安全性，同時(shí)也提供了有效的抗膠質(zhì)瘤活性的標(biāo)志[19-20]。當(dāng)OVS進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)部時(shí)，它們會(huì)通過腫瘤增加自身數(shù)量和作用范圍。這個(gè)周期的OVS復(fù)制直到所有的癌細(xì)胞被破壞或另一方面宿主免疫系統(tǒng)清除OVS的細(xì)胞[20]。此外，OVS不間斷地消滅感染細(xì)胞，還可以通過多種機(jī)制破壞非感染的癌細(xì)胞，包括刺激特定的抗腫瘤免疫和腫瘤血管的破壞。

4.2 脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）抑制劑

在許多類型的腫瘤中，包括前列腺[21]、乳腺、卵巢、結(jié)腸等都觀察到FAS的過度表達(dá)。FAS在癌細(xì)胞中的表達(dá)提示FAS可能是腫瘤治療的良好靶點(diǎn)[22]。淺藍(lán)菌素（2R，3S）-2，3-環(huán)氧-4-氧-7，10-10-羥色胺是第1個(gè)鑒定出的FAS抑制劑，由真菌、頭孢菌劑制成，作為第二代謝物合成的藥物。除了天然的抗膠質(zhì)瘤藥物，研究人員目前還集中在合成更為有效和容易獲得的膠質(zhì)瘤藥物，最重要的是，副作用較少。目前，一些研究合成的藥物已上市。

5 新的抗膠質(zhì)瘤藥物

2014年，Jiang等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，篩選了446種FDA批準(zhǔn)的藥物，這些藥物有不同種類，包括含脂性藥物阻斷劑、降膽固醇藥、抗腫瘤、抗感染、抗炎、激素調(diào)節(jié)劑，在所有經(jīng)過測(cè)試的藥物中，有22種藥物顯示出有效的抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤活性。更具體地說，他汀類藥物，匹伐他?。ㄕT導(dǎo)的細(xì)胞自噬）是一種降血脂藥。它與伊立替康，一種對(duì)結(jié)腸癌有效的拓?fù)洚悩?gòu)酶有協(xié)同作用。endprint

6 總結(jié)

GBM的異質(zhì)性是它對(duì)包括手術(shù)放療和化療和聯(lián)合治療在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療的主要抵抗因素。因此，GBM的主要治療策略是姑息性地增加GBM患者的存活率。本文主要強(qiáng)調(diào)的是GBM的自然治療方法，部分強(qiáng)調(diào)了FDA批準(zhǔn)的藥物、一些合成的抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤物質(zhì)，也有新的抗GBM藥物。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Vred J，Desjard A，Hernd JE，et al. Phase Ⅱ trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma [J]. Clin CancerRes，2007，15（4）：1253-1259.

[2] Eckley M，Wargo KA. A review of glioblastomamultiforme [S]. Us Pharm，2010.

[3] Inda MM，Bonavia R，Seoane J，et al. Glioblastomamultiforme：a look inside its heterogeneous nature [J]. Cancers，2014，27（1）：226-239.

[4] Senft C，Bink，F(xiàn)ranz K，et al. Intraoperative MRI guidance andextent of resection in glioma surgery：a randomized，controlled trial [J]. Lancet Oncol，2011，12（11）：997-1003.

[5] Anjum K，Abbas SQ，Akhter N，et al. Emerging biopharmaceuticals from bioactive peptides derived from marine organisms [J]. Chem Biol Drug Des，2017，90（1）：12-30.

[6] Leroy HA，Vermandel M，Lejeune JP，et al. Fluorescence guidedresection and glioblastoma in 2015：a review [J]. Lasers Surg Med，2015，47（5）：441-451.

[7] 毛承亮，唐凱，鄭聰穎，等.熒光素鈉引導(dǎo)下高級(jí)別膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志，2017，22（2）：68-70.

[8] Cabrera AR，Kirkpatrick JP，F(xiàn)iveash JB，et al. Radiation therapy for glioblastoma：executive summary of an american society for radiation oncology evidence-based clinical practice guideline [J]. Pract Radiat Oncol，2016，6（4）：217-225.

[9] Anjum K，Abbas SQ，Akhter N，et al. Emerging biopharmaceuticals from bioactive peptides derived from marine organisms [J]. Chem Biol，2017，90（1）：12-30.

[10] Vreden JJ，Desjardins A，Herndon JE，et al. Phase Ⅱ trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma [J]. Clin Cancer Res，2007，13（4）：1253-1259.

[11] Vredenburgh JJ，Desjardins A，Herndon JE，et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastomamultiforme [J]. J Clin Oncol，2007，25（30）：4722-4729.

[12] Brada M，Stenning S，Gabe R，et al. Temozolomide versus procarbazinelomustine，and vincristine in recurrent highgrade glioma [J]. J Clin Oncol，2010，28（30）：4601-4608.

[13] Salazar M，Carracedo A，Salanueva J，et al. Cannabinoid action induces autophagy-mediated cell death through stimulation of ER stress in human glioma cells [J]. J Clin Invest，2009，119（5）：1359-1372.

[14] Dasari R，Masi M，Lisy R，et al. Fungal metabolite ophiobolin A as a promising anti-glioma agent：in vivo evaluation，structure-activity relationship and unique pyrrolylation of primary amines [J]. Bioorg Med Chem，2015，25（20）：4544-4548.

[15] Morrison R，Lodge T，Evidente A，et al. OphiobolinAasesterpenoid fungal phytotoxin，displays different mechanisms of cell death in mammalian cells depending upon the cancer cell origin [J]. Int J Oncol，2017，50（3）：773-786.endprint

[16] Pais V，Danaila L，Pais E，et al. Ultrastructural patterns of the activated cell death programs in the human brain [J]. Ultrastruct，2013，37（2）：110-120.

[17] Valle B，Gómez D，Nieto-Sampedro M，et al. Synthesis and characterization of neurostatin-related compounds with high inhibitory activity of glioma growth [J]. Eur J Med Chem，2010，45（5）：2034-2043.

[18] Nieto M，Broderick JT. A soluble brain molecule related to epidermal growth factor receptor is a mitogen inhibitor for astrocytes [J]. J Neurosci，1989，22（1）：28-35.

[19] Kaufmann JK，Chiocca EA. Glioma virus therapies between bench and bedside [J]. Neuro Oncol，2014，16（3）：334-351.

[20] Murphy AM，Rabkin SD. Current status of gene therapy for brain tumors [J]. Transl Res，2013，161（4）：339-354.

[21] Swinnen JV，Roskams T，Joniau S，et al. Overexpression of fatty acid synthase is an early and common event in the development of prostate cancer [J]. Int J Cancer，2002，98（1）：19-22.

[22] Kuhajda FP. Fatty acid synthase and cancer：new application of an old pathway [J]. Cancer Res，2006，66（12）：5977-5980.

[23] Jiang P，Mukthavaram R，Chao Y，et al. Novel anti-glioblastoma agents and therapeutic combinations identified from a collection of FDA approved drugs [J]. J Transl Med，2014， 22（12）：12-13.

（收稿日期：2017-09-03 本文編輯：張瑜杰）endprint