膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染危險(xiǎn)因素分析及預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

符海能，梁培育，王聲興，符津山

(海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，海南海口 570102)

膀胱癌是常見(jiàn)泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，常有血尿、排尿困難、膀胱刺激征等臨床癥狀[1-2]。近年來(lái)其發(fā)病率越來(lái)越高，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量[3-4]。目前治療膀胱癌的主要手段是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)，但治療后容易復(fù)發(fā)，所以臨床常以灌注化療為輔助，以期降低腫瘤復(fù)發(fā)率、改善預(yù)后[5-7]。但長(zhǎng)期灌注治療易引起尿路感染，影響治療進(jìn)程且給患者帶來(lái)痛苦[8]。研究表明，尿路感染可能與侵入性治療、年齡、基礎(chǔ)疾病等多種因素密切相關(guān)[9]。如能認(rèn)識(shí)到影響膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中發(fā)生尿路感染的危險(xiǎn)因素并及早采取干預(yù)措施從而預(yù)防和控制尿路感染的發(fā)生，則可改善患者預(yù)后。迄今為止關(guān)于膀胱癌患者進(jìn)行灌注治療過(guò)程中發(fā)生尿路感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚不明確，且缺少臨床數(shù)據(jù)佐證；此外，由于缺乏有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，使得這些危險(xiǎn)因素難以在臨床準(zhǔn)確、有效運(yùn)用。

Nomogram模型(列線圖模型)是醫(yī)學(xué)中常用的評(píng)估預(yù)后的工具，通過(guò)整合不同預(yù)后相關(guān)變量，能夠生成臨床事件的單個(gè)數(shù)值概率，滿足對(duì)生物和臨床整合模型需求，推動(dòng)個(gè)性化醫(yī)療，協(xié)助臨床決策[10]。本研究試圖確定膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素，旨在開(kāi)發(fā)一個(gè)可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)膀胱癌灌注治療后尿路感染發(fā)生的Nomogram模型。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2020年2-12月于海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助膀胱灌注化療的160例膀胱癌患者的臨床資料。所有患者資料被納入研究之前均知情同意，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)尿液脫落細(xì)胞檢查找到癌細(xì)胞或膀胱鏡下肉眼所見(jiàn)或病理證實(shí)為膀胱腫瘤；②符合《膀胱癌患者診療指南》中膀胱癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；③具有灌注化療的治療指征[12]；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)半年；⑤灌注治療前未有復(fù)發(fā)或感染情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤； ②患有其他臟器疾病；③合并有機(jī)體免疫系統(tǒng)疾病；④患者存在嚴(yán)重精神功能障礙，無(wú)法正常與別人進(jìn)行語(yǔ)言溝通者；⑤患者肝腎功能有明顯異常；⑥患有凝血障礙；⑦服用抗菌、抗感染藥物。

1.2 數(shù)據(jù)收集性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、病程、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、心血管疾病)、白蛋白水平、灌注治療次數(shù)、是否留置導(dǎo)尿管、導(dǎo)尿管留置時(shí)間、腫瘤位點(diǎn)、手術(shù)時(shí)間、前列腺增生。

1.3 尿路感染定義及診斷尿路感染(urinary tract infection,UTI)指病原菌侵犯尿路任何部位引起的炎癥，病原體在尿路中生長(zhǎng)繁殖，并侵犯泌尿道黏膜或組織而引起的炎癥，是細(xì)菌感染中最常見(jiàn)的一種感染，尿路感染分為上尿路感染和下尿路感染，按其感染部位有上尿路感染的腎盂腎炎和輸尿管炎及下尿路感染的膀胱炎和尿道炎。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《尿路感染診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2015版)——復(fù)雜性尿路感染》[13]評(píng)價(jià)：①出現(xiàn)尿路感染癥狀；②尿液培養(yǎng)檢測(cè)出有病原菌；③尿液中白細(xì)胞>10個(gè)/HP。①、②、③項(xiàng)均符合者，即可診斷為尿路感染。

2 結(jié) 果

2.1 尿路感染組與無(wú)尿路感染組臨床資料比較尿路感染組患者年齡、糖尿病比例、灌注治療次數(shù)、留置導(dǎo)尿管比例、導(dǎo)尿管留置時(shí)間、多個(gè)腫瘤位點(diǎn)比例、手術(shù)時(shí)間均大于無(wú)尿路感染組(P<0.05)；尿路感染組患者白蛋白水平低于無(wú)尿路感染組(P<0.05，表1)。

2.2 相關(guān)變量ROC曲線分析將表1有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的連續(xù)性變量進(jìn)行ROC曲線分析。結(jié)果顯示：年齡、白蛋白水平、灌注治療次數(shù)、導(dǎo)尿管留置時(shí)間、手術(shù)時(shí)間的AUC分別為0.878、0.873、0.802、0.864、0.836；最佳截?cái)嘀捣謩e為66.57歲、37.60 g/L、7.26 次、8.31 d、95.87 min(表2、圖1)。

表1 尿路感染組與無(wú)尿路感染組臨床資料比較 [例(%)]

表2 相關(guān)變量ROC曲線分析結(jié)果

2.3 logistic多元回歸分析將單因素分析有差異的指標(biāo)納入logistic多元回歸模型中，其結(jié)果顯示：有糖尿病、白蛋白水平(≤37.60 g/L)、灌注治療次數(shù)(>7.26次)、留置導(dǎo)尿管、多個(gè)腫瘤位點(diǎn)是膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表3)。

2.4 預(yù)測(cè)膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染發(fā)生的Nomogram模型將糖尿病、白蛋白水平、灌注治療次數(shù)、留置導(dǎo)尿管、腫瘤位點(diǎn)作為預(yù)測(cè)因子構(gòu)建Nomogram模型(圖2)。

表3 膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染發(fā)生的logistic多元回歸分析

2.5 Nomogram模型校正曲線及臨床凈收益分析內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示，Nomogram模型預(yù)測(cè)膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)C-index 為0.723(95%CI：0.686～0.770)。校準(zhǔn)曲線顯示觀測(cè)值與預(yù)測(cè)值之間保持較好一致性(圖3A)。Nomogram模型預(yù)測(cè)膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)閾值>0.10，Nomogram模型提供臨床凈收益；此外，Nomogram模型臨床凈收益均高于糖尿病、白蛋白水平、灌注治療次數(shù)、留置導(dǎo)尿管、腫瘤位點(diǎn)(圖3B)。

3 討 論

膀胱癌術(shù)后灌注治療是通過(guò)尿道進(jìn)行的逆行有創(chuàng)治療，和手術(shù)二者對(duì)尿道黏膜造成雙重傷害，使免疫屏障功能受損，病原菌隨之入侵，造成尿路感染；另外，灌注治療所用的化療藥物雖然對(duì)疾病有治療作用，但同時(shí)也可損傷人體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)病原菌的抵抗力降低，因而不同程度地增加了患者并發(fā)尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。研究膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素有助于規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)、減少臨床尿路感染的發(fā)生率。本研究經(jīng)logistic回歸分析表明，糖尿病、白蛋白水平(≤37.60 g/L)、灌注治療次數(shù)(>7.26次)、留置導(dǎo)尿管、多個(gè)腫瘤位點(diǎn)是膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Nomogram(諾莫圖)列線圖可以整合logistic回歸分析篩選出的相關(guān)變量，用于構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，以便提供臨床決策[16]。另外，Nomogram模型可以通過(guò)簡(jiǎn)單、可視化的圖形代替logistic復(fù)雜的回歸方程，也充分考慮每個(gè)預(yù)后因素對(duì)預(yù)后的影響，每個(gè)因素都有不同的評(píng)分，具有很好的可讀性，而且使用價(jià)值較高，具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。但目前尚鮮見(jiàn)膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram預(yù)測(cè)模型，本研究整合logistic回歸分析篩選的風(fēng)險(xiǎn)因素，構(gòu)建出可以預(yù)測(cè)膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型，并根據(jù)Nomogram模型預(yù)測(cè)結(jié)果密切關(guān)注灌注治療患者的情況，加強(qiáng)干預(yù)，以減少灌注治療過(guò)程中尿路感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。

探討本研究發(fā)現(xiàn)的幾個(gè)危險(xiǎn)因素分析如下：①糖尿病是膀胱癌灌注治療患者尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)因素，合并糖尿病患者機(jī)體血糖水平不穩(wěn)定，致免疫功能紊亂，且可能存在排尿功能障礙，對(duì)病原菌的抵御功能下降。這一結(jié)論在孫根喜[17]的研究中也有提到。②膀胱癌患者白蛋白水平與灌注治療過(guò)程中尿路感染的發(fā)生密切相關(guān)。這可能是由于白蛋白的水平與機(jī)體內(nèi)抗體補(bǔ)體含量呈正比，當(dāng)白蛋白水平較低時(shí)，抗體補(bǔ)體含量也會(huì)相應(yīng)降低，導(dǎo)致免疫能力下降，容易并發(fā)尿路感染[18]。③灌注治療次數(shù)是膀胱癌灌注治療患者尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)因素，與劉輝等[19]研究結(jié)論一致。究其原因，可能是因?yàn)楣嘧⒅委熗ㄟ^(guò)尿道進(jìn)行，治療次數(shù)越多，對(duì)尿道黏膜的侵入性損傷越嚴(yán)重。④留置導(dǎo)尿管是膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染的一大風(fēng)險(xiǎn)因素，并且留置導(dǎo)尿管時(shí)間越長(zhǎng)，越容易引起尿路感染。因?yàn)閷?dǎo)尿管為體外異物，相當(dāng)于細(xì)菌入侵通道，細(xì)菌附著在導(dǎo)尿管上，形成細(xì)菌生物膜，不易被抗生素清除，往往需拔出導(dǎo)尿管才能治療徹底。⑤腫瘤位點(diǎn)是膀胱腫瘤患者灌注化療后并發(fā)尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)因素，這與簡(jiǎn)毓等[20]研究結(jié)果一致。這可能是因?yàn)橹委煻鄠€(gè)腫瘤位點(diǎn)的過(guò)程中，膀胱受到醫(yī)療器械及藥物的損傷面積較大，因此感染的幾率也隨之增加。

本研究基于糖尿病、白蛋白水平、灌注治療次數(shù)、留置導(dǎo)尿管、腫瘤位點(diǎn)構(gòu)建了預(yù)測(cè)膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型，該模型可用于對(duì)臨床膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染發(fā)生進(jìn)行預(yù)測(cè)，有助于發(fā)現(xiàn)膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)患者，以便盡早干預(yù)。

本研究局限性在于納入患者樣本量雖然不小，然而Nomogram模型未進(jìn)行外部數(shù)據(jù)集驗(yàn)證；此外，膀胱癌患者灌注治療過(guò)程中尿路感染發(fā)生的潛在影響因素較多，該Nomogram模型可能錯(cuò)過(guò)其他重要的危險(xiǎn)變量；再者，因?yàn)檫@是一項(xiàng)單中心研究，該模型推廣還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。