肺炎克雷伯菌肝膿腫70例臨床分析

吳 柳， 張 潔， 孫 琳， 樊 琴， 張文宏， 邵凌云

肝膿腫是肝臟常見的感染性疾病， 以細菌性肝膿腫最常見，約占 80%。自1980年代我國臺灣首次報道肺炎克雷伯菌所致肝膿腫以來[1]，近30 年里，克雷伯菌屬已逐漸成為亞洲地區(qū)細菌性肝膿腫的主要病原體。肺炎克雷伯菌，是目前除大腸埃希菌外最重要的條件致病菌。并且發(fā)現(xiàn)導致肝膿腫的肺炎克雷伯菌區(qū)別于普通肺炎克雷伯菌（classic K. pneumoniae，cKP），為高毒力/高黏液表型肺炎克雷伯菌（hypervirulent /hypermucoviscous K. pneumoniae，hvKP），可通過血源引發(fā)侵襲綜合征，包括眼內炎、中樞神經系統(tǒng)感染、 壞死性筋膜炎等[2-4]?；诖?，現(xiàn)將近3年來2所三級醫(yī)院收治的肝膿腫患者進行多中心回顧性分析， 明確肺炎克雷伯菌肝膿腫的臨床特征。

1 材料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)收集2013年1月－2016年3月上海2所醫(yī)院住院的肝膿腫患者資料，包括上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院109例、復旦大學附屬華山醫(yī)院總院和北院214例，共計323 例。所有細菌性肝膿腫病例均符合 Foo 等[5]在 2010 年相關研究中提出的診斷標準： ①患者有發(fā)熱、 寒戰(zhàn)、 肝區(qū)不適、 肝區(qū)壓痛等臨床表現(xiàn)；②腹部超聲、CT 或 MRI 等影像學檢查發(fā)現(xiàn)肝膿腫；③臨床細菌學檢查結果陽性；④抗菌藥物治療后病灶消退；⑤經皮肝穿刺或外科手術治療后證實；⑥排除阿米巴性、 結核性肝膿腫。血培養(yǎng)或肝膿腫穿刺膿液培養(yǎng)明確診斷為肺炎克雷伯菌70例，其他細菌培養(yǎng)陽性35例。

1.2 方法

綜合分析入選患者的臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、影像學檢查、病原學檢查、實驗室檢查情況及治療情況。療效觀察時間自入院至出院。判斷標準為①痊愈： 癥狀、體征消失， 膿腫完全吸收；②好轉： 癥狀、體征消失， 影像學提示膿腫呈吸收期改變；③無效： 癥狀、體征無好轉， 膿腫大小無變化甚或加重。其中痊愈、好轉為有效治療。

1.3 統(tǒng)計

采用SPSS 16.0進行統(tǒng)計分析。描述性數(shù)據(jù)描述為平均值±標準差或數(shù)量和百分比。相對于各組之間結果的差異，分類變量用卡方分析比較。連續(xù)變量采用獨立的比較對于正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用樣本t檢驗，對非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用Whitney U檢驗。顯著性定義為P＜0.05。

2 結果

2.1 一般資料

入選323例患者均來源于社區(qū)獲得性感染，其中193例行血培養(yǎng)，其中46例病原學結果陽性，陽性率23.8%；穿刺膿液培養(yǎng)117例， 陽性81例，陽性率69.2%，兩種標本陽性率存在明顯差異，膿液培養(yǎng)陽性率顯著高于血培養(yǎng)（P ＜0.001）?？傆?09例培養(yǎng)陽性，去除了4例凝固酶陰性葡萄球菌（CNS），共納入105例，其中男78例（74.3%），女27例（25.7%）。105例中肺炎克雷伯菌陽性70例，占66.7%。

2.2 病原學檢測及藥敏試驗結果

70株肺炎克雷伯菌， 1株泛耐藥，僅對替加環(huán)素敏感；1株對哌拉西林、第三代頭孢菌素、氟喹諾酮類、氨基糖苷類均耐藥，僅對碳青霉烯類及哌拉西林-他唑巴坦敏感；其余68株除對氨芐西林耐藥外，對其他抗菌藥物均敏感。見表1。

表1 70株肺炎克雷伯菌藥敏試驗Table 1 Susceptibility pattern of 70 strains of Klebsiella pneumoniae

其余陰性菌為：大腸埃希菌13株，腸球菌屬5株，陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、普通變形桿菌各3株，鮑曼不動桿菌、酪黃腸球菌、魯氏不動桿菌、淺綠氣球菌、咽頰炎鏈球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、擬桿菌、氣單胞菌各1株。

2.3 肺炎克雷伯菌肝膿腫與其他致病菌所致肝膿腫臨床特征比較

肺炎克雷伯菌組（KP組）和非肺炎克雷伯菌組（nKP組）間在臨床表現(xiàn)上無明顯差異。糖尿病是肝膿腫最常見的合并癥（見表2），分析比較肺炎克雷伯菌肝膿腫與其他致病菌所致肝膿腫病例臨床特征的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)nKP組合并膽道疾病的比例明顯升高（P=0.038）、發(fā)病時中性粒細胞百分比升高更明顯（P=0.002）、膿腫直徑更大（P=0.015）；KP組的治療無效率更高（P=0.049）。

表2 肺炎克雷伯菌組與其他致病菌所致肝膿腫病例臨床特征比較Table 2 Clinical features of the liver abscess patients due to Klebsiella pneumoniae versus those not associated with Klebsiella pneumoniae

2.4 侵襲綜合征

本研究中的病原學診斷以肺炎克雷伯菌為主，其中7例明確診斷侵襲綜合征，其臨床特征見表3。侵襲綜合征病情進展迅速，甚至以累及器官為首發(fā)臨床表現(xiàn)，如病例5，可累及多個其他臟器，如肺、眼、中樞神經系統(tǒng)等，容易造成嚴重后果，尤其是合并眼內炎的患者，多致殘；累及中樞神經系統(tǒng)者，病情多危重，治療周期長。

表3 7例侵襲綜合征病例的臨床特征Table 3 Clinical details of 7 patients with invasive liver abscess syndrome

2.5 肺炎克雷伯菌侵襲綜合征及單純肺炎克雷伯菌肝膿腫臨床特征比較

從細菌培養(yǎng)結果來看，發(fā)生侵襲綜合征的肺炎克雷伯菌與發(fā)生單純肝膿腫的肺炎克雷伯菌間無明顯差異，兩組臨床特征比較，發(fā)現(xiàn)侵襲綜合征組合并膽道疾病的概率更高（P=0.078），發(fā)病早期血小板下降更明顯（P=0.004），且血清膽紅素相對更高（P=0.043）。見表4。

2.6 治療

總計105例病例中，單純抗生素治療28例， 抗生素+B超引導下經皮肝膿腫穿刺抽膿77例，抗生素治療后效果不佳或超聲引導下穿刺失敗而轉外科手術引流或肝葉切除4例。 抗生素治療中，單藥治療14例（碳青霉烯類9例，哌拉西林-他唑巴坦5例），二聯(lián)用藥85例（頭孢菌素聯(lián)合氟喹諾酮類29例，頭孢菌素聯(lián)合氨基糖苷類17例，碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類18例，碳青霉烯類聯(lián)合硝基咪唑類14例，哌拉西林-他唑巴坦聯(lián)合氨基糖苷類7例），三聯(lián)用藥6例（碳青霉烯類、氨基糖苷類聯(lián)合硝基咪唑類5例，頭孢菌素、氨基糖苷類聯(lián)合硝基咪唑類1例），主要為青霉素類、頭孢菌素、氟喹諾酮類、硝基咪唑類、氨基糖苷類、碳青霉烯類等， 一般經驗性選用第三代頭孢菌素聯(lián)合硝基咪唑類或氟喹諾酮類， 血培養(yǎng)或膿液培養(yǎng)陽性者根據(jù)藥物敏感試驗選擇用藥。療程多在2周以上，平均（16.8±16.7）d。合并糖尿病的患者有效控制血糖， 包括控制飲食、給予短效胰島素、精蛋白鋅胰島素或門冬胰島素；加強營養(yǎng)支持， 補充優(yōu)質蛋白、多種維生素及維持電解質平衡。膿腔局部治療， 以B超引導下穿刺抽膿+沖洗為主， 沖洗液為甲硝唑溶入0.9%NaCl溶液， 平均1～3次/d，引流時間1～30 d。

表4 侵襲綜合征和單純肺炎克雷伯菌肝膿腫臨床特征比較Table 4 Clinical features of invasive liver abscess syndrome compared with simple K. pneumoniae liver abscess

2.7 預后

好轉治愈101例（96.2%），其中外科手術4例； 2例自動出院（其中1例隨訪死亡）； 2例死亡。平均住院天數(shù)16.85 d， 最長97 d。手術治療組（包括外科手術及超聲定位下穿刺治療）的住院時間（15.5±8.6）d 比單純藥物治療組（20.1±17.4）d 明顯縮短（P=0.029）。

3 討論

近30年里，克雷伯菌屬已逐漸成為亞洲地區(qū)細菌性肝膿腫的主要病原體。在我國臺灣地區(qū)和新加坡，克雷伯菌屬感染甚至超過了 80%[6-7]，本研究中肺炎克雷伯菌占66.7%（70/105），其次為大腸埃希菌12.4%， 與多數(shù)文獻報道相一致[8-9]。相比之下，西方國家肝膿腫的病原仍以大腸埃希菌和鏈球菌為主[10-11]。肝膿腫好發(fā)于男性，糖尿病及膽道疾病是常見的危險因素。來自丹麥的一項大型臨床研究證實糖尿病是細菌性肝膿腫的重要危險因素[11]，糖尿病患者并發(fā)肝膿腫的風險比非糖尿病者增加3.6倍，隨著糖尿病發(fā)病率的增加，糖尿病并發(fā)細菌性肝膿腫的發(fā)病率亦呈上升趨勢[12]，但各個地區(qū)報道不同，我國臺灣為 44%～58%[12]，我國香港為 30%[13]，加拿大為31%[10]，本文中糖尿病并發(fā)肝膿腫患者為50.5%（53/105）。

肺炎克雷伯菌致細菌性肝膿腫的機制尚不明確。肺炎克雷伯菌是定植于呼吸道及腸道的正常菌群，流行病學研究表明， 其多數(shù)定植于腸道，為條件致病菌，當機體抵抗力下降或菌群失調時才致病，但近年研究 發(fā)現(xiàn)的hvKP，可引起年輕、身體健康的人群發(fā)病[2-4]。目前認為細菌主要來源于胃腸道易位， 透過內皮和腸道屏障通過門靜脈循環(huán)引起肝膿腫[14]，動物模型也證明了這一點[15]。細菌特性上，hvKP可以黏絲試驗來鑒別，且除了氨芐西林，對大多數(shù)抗菌藥物敏感[16]，主要血清型為 K1和K2型。肺炎克雷伯菌引起的細菌性肝膿腫與其他細菌性肝膿腫一樣，多好發(fā)于男性，合并糖尿病的比例較高，膿腫以單發(fā)多見，右葉多見。肺炎克雷伯菌性肝膿腫更常見于糖尿病患者[10-11]，非肺炎克雷伯菌性肝膿腫的常見病因是膽道疾患。臨床特征比較發(fā)現(xiàn)其他致病菌所致肝膿腫病例組合并膽道疾病的比例明顯升高（P=0.038），膿腫直徑更大（P=0.015）；而KP組的治療無效率略高（P=0.049）。

hvKP可引發(fā)侵襲綜合征，包括眼內炎、中樞神經系統(tǒng)感染、 壞死性筋膜炎等[2-3]。目前，臨床上對其認識還不夠。本研究發(fā)現(xiàn)7例肝膿腫患者細菌學明確肺炎克雷伯菌，其中5例合并眼內炎， 1例同時合并肺膿腫和腦膿腫；所培養(yǎng)出來的肺炎克雷伯菌除氨芐西林外，對其他抗菌藥物均敏感。7例患者中6例男性， 3例患有糖尿病，1例合并腦膜炎的女性患者既往無特殊病史。可見，侵襲綜合征好發(fā)于男性，并在糖尿病患者發(fā)生率高[14]。眼內炎最多見，該病起病急，發(fā)展快，預后差，5例眼內炎患者均在發(fā)病1周內出現(xiàn)視力下降，既往研究提示約 85%以上的合并眼內炎可發(fā)生終生視力受損[10]，本研究并發(fā)眼內炎的患者無一例外，均發(fā)生終身視力受損，4例失明，1例視力明顯下降。而合并腦膜炎者病死率明顯增加，發(fā)生腦膜炎的病例其治療時間明顯延長。一旦發(fā)生侵襲綜合征，足療程敏感抗菌藥物的治療是必要的。我們發(fā)現(xiàn)早期血小板計數(shù)降低、膽紅素升高的患者發(fā)生侵襲綜合征的概率明顯升高。

肝膿腫的治療主要包括抗菌藥物治療、膿腫穿刺引流及外科手術治療。有效的抗菌藥物是治療的關鍵，在獲得培養(yǎng)結果之前需進行經驗性抗菌藥物治療，原則上需要覆蓋引起上述肝膿腫的常見致病菌。早期血培養(yǎng)可提高培養(yǎng)陽性率，相對而言，膿液培養(yǎng)陽性率明顯高于血培養(yǎng)（69.23%對23.83%），即使是在有效抗菌藥物治療后1周，膿液培養(yǎng)仍可陽性。根據(jù)熱病[17]、美國傳染病學會（IDSA）復雜性腹腔內感染診治指南[18]，輕中癥多選用第三代頭孢菌素（頭孢曲松、頭孢哌酮等）、哌拉西林-他唑巴坦或氟喹諾酮類聯(lián)合甲硝唑治療。重癥患者可直接選用碳青霉烯類治療。當體溫控制正常，血常規(guī)發(fā)現(xiàn)白細胞數(shù)下降后可改為口服給藥，總療程約為 4～6 周左右[19]。我國臺灣研究 推薦治療單純肝膿腫者靜脈用頭孢唑林和慶大霉素4～5周，再口服頭孢菌素2～3個月以預防復發(fā)；合并侵襲綜合征者，則推薦第三代頭孢菌素[20]。從本研究所得藥敏情況來看，常見菌株對聯(lián)合治療的藥物敏感。超聲定位下膿腫穿刺引流可以緩解患者全身感染性癥狀，可使膿腔縮小或消失，較單純抗生素治療顯著縮短治療時間（P=0.029），且具有操作簡單、 安全、 損傷小等優(yōu)點，臨床治療效果好。

總之，肺炎克雷伯菌是細菌性肝膿腫的主要病原菌，多對頭孢菌素類、氟喹諾酮類等敏感。發(fā)病早期需注意侵襲綜合征的發(fā)生，尤其是血小板降低、黃疸明顯的患者，早期給予敏感抗菌藥物、相關科室的聯(lián)合治療是治愈的關鍵。 一旦膿腫液化，則應及時行有效的引流，可顯著縮短病程，并能降低病死率。

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