絕經(jīng)后婦女人乳頭狀瘤病毒感染及宮頸癌前病變篩查及診治

丁丹丹 邵艷萍 劉麗欣 吳明升 王渠源

(吉林大學第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，吉林 長春 130041)

隨著人口老齡化迅速發(fā)展，絕經(jīng)期人群日益龐大〔1〕，2015年國內(nèi)癌癥數(shù)據(jù)的統(tǒng)計結果顯示，45歲以上人群的子宮頸癌新發(fā)病例約7萬，占總數(shù)的70%〔2〕。我國絕經(jīng)后女性人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染率與未絕經(jīng)患者比較差異無統(tǒng)計學意義，出現(xiàn)了第二個感染高峰，絕經(jīng)后女性免疫力降低、陰道微生態(tài)改變等可能導致病毒持續(xù)感染，但目前缺乏絕經(jīng)后女性HPV感染自然病史的數(shù)據(jù)。另外，絕經(jīng)后女性由于社會、物質(zhì)環(huán)境因素影響及對篩查認知水平下降、檢查伴隨的不適感等復雜因素，使得絕經(jīng)后女性宮頸癌篩查率很低，但宮頸癌新發(fā)病例較高，因此，絕經(jīng)后子宮頸病變的診治仍是子宮頸癌防控工作的重點。本文對絕經(jīng)后女性陰道微生態(tài)對HPV感染的影響及絕經(jīng)后宮頸癌前病變的篩查與診治等進行綜述。

1 絕經(jīng)后女性HPV感染的流行病學特征及陰道微生態(tài)改變對HPV感染的影響

高危型(HR)-HPV持續(xù)感染是發(fā)展為宮頸癌的必需條件〔3〕，這些高危型HPV與全世界大約99%的宮頸癌病例相關〔4，5〕。并非所有的HPV感染都具有相同的致癌風險，許多因素可以影響其發(fā)展為宮頸癌的風險，例如年齡、宿主的免疫功能、吸煙及感染的HPV類型等。流行病學研究表明，在性活躍的女性中HPV病毒感染率高達80%〔6〕，但大多數(shù)的病毒感染都可有宿主自身免疫清除，僅有少數(shù)病毒持續(xù)存在并導致宮頸癌前病變及宮頸癌。不同的國家和地區(qū)絕經(jīng)后女性HPV的感染率有差異。Bruni等〔7〕研究表明，在美國和歐盟等發(fā)達國家由于建立了完善的宮頸癌篩查及疫苗接種體系，絕經(jīng)后女性宮頸癌及HPV感染患病率較低。Holt等〔8〕對中國覆蓋9個省、4個城市地區(qū)及10個農(nóng)村地區(qū)的2萬例婦女進行 HPV感染狀況的研究，結果顯示，2 000余例(平均年齡為46.7歲)絕經(jīng)后婦女的HR-HPV感染率(17.2%)與未絕經(jīng)婦女(16.4%)，比較差異無統(tǒng)計學意義。另外一項涵蓋全球四大洲15萬例婦女HPV感染狀況的薈萃分析顯示，在55歲及以上且細胞學檢查正常的婦女中，欠發(fā)達國家的高危型及低危型HPV感染率約16%，而發(fā)達國家僅約8%〔9〕。我國是一個人口眾多的發(fā)展中國家，與北美地區(qū)25歲后隨著年齡增高HPV的感染率急劇下降的變化趨勢不同。相關流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡是與HPV 感染相關的重要因素，HPV感染的年齡分布有兩個高峰：15～24歲和>54歲〔8，10〕。因此，在我國絕經(jīng)后女性HPV感染及宮頸病變率仍較高，對絕經(jīng)后女性的宮頸篩查不容忽視。

絕經(jīng)后女性的HPV感染可能與免疫功能的下降、與絕經(jīng)相關的免疫和生理方面的改變導致的潛在HPV感染及其性伴侶的性行為改變等有關。與年輕女性相比，絕經(jīng)后女性性生活相對減少，下生殖道感染的機會也相對減少，卻出現(xiàn)宮頸癌的發(fā)病第二高峰。研究表明，絕經(jīng)后女性陰道微生態(tài)的改變影響HPV的感染、轉(zhuǎn)歸、清除及宮頸病變的發(fā)生發(fā)展〔11〕。

女性陰道微環(huán)境是由以乳酸桿菌為主的陰道菌群、宿主免疫能力、機體的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能及宮頸陰道解剖結構之間構成動態(tài)平衡的微生態(tài)系統(tǒng)，正常陰道微生態(tài)對于維持陰道自凈功能和宿主健康起著重要作用，但如果陰道微生態(tài)環(huán)境改變，微生物入侵容易引起常見的下生殖道疾病〔12〕。乳酸桿菌通過產(chǎn)生乳酸來降低陰道pH值使其維持在3.8～4.5之間，并競爭性地黏附于陰道上皮、競爭營養(yǎng)物質(zhì)以獲得陰道內(nèi)的優(yōu)勢地位，同時還可以產(chǎn)生細菌素和過氧化氫(H2O2)來抑制其他微生物的生長〔13，14〕，保護陰道微生態(tài)系統(tǒng)免受不良微生物群的侵害。絕經(jīng)后女性因卵巢衰退，體內(nèi)雌激素降低，陰道壁萎縮，黏膜變薄，細胞內(nèi)糖原含量減少，陰道內(nèi)pH值升高，多為5.0～7.0。嗜酸性乳桿菌不再是優(yōu)勢菌，局部抵抗力降低，陰道微生態(tài)被破壞，增加了HPV感染的機會。HPV 感染又可破壞陰道局部免疫微環(huán)境形成的生物屏障，既可造成陰道局部微生態(tài)失衡又可破壞宮頸局部免疫功能，形成惡性循環(huán)。亦有研究發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌減少可延長上皮細胞化生并使上皮細胞發(fā)育不良，通過產(chǎn)生丙酸、丁酸等代謝產(chǎn)物，損傷上皮細胞，有利于 HPV 感染，促進宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)及宮頸癌的發(fā)展〔15〕。另外，張莉等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，當HR-HPV 感染機體后，陰道微生態(tài)失衡，尤其是陰道乳桿菌異常及pH值改變，另外免疫功能下降，三者共同參與CIN發(fā)生。因此，維持絕經(jīng)后女性陰道微生態(tài)平衡，可以有效控制HPV感染、阻止病情發(fā)展，是預防老年女性宮頸癌發(fā)生，阻止宮頸癌前病變進展的行之有效且必要的措施。

2 絕經(jīng)后婦女宮頸癌前病變的篩查

絕經(jīng)后女性由于性生活減少，發(fā)生接觸性出血及宮頸糜爛較性活躍期女性降低，缺乏對常規(guī)婦科檢查重要性的認知，另外由于絕經(jīng)后女性陰道萎縮，行婦科檢查多伴有不適感，因此宮頸癌篩查率很低，導致絕經(jīng)期宮頸癌多以中晚期浸潤癌為主〔17〕，患者死亡率高。絕經(jīng)后女性發(fā)生宮頸病變后多無明顯癥狀，由于雌激素水平降低，宮頸萎縮，鱗柱交界回縮上移至宮頸管內(nèi)，僅靠婦科視、觸診難以判斷有無宮頸病變，故定期篩查很有必要。根據(jù)2012年美國陰道鏡和子宮頸病理學會(ASCCP)、2016 年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會推薦的宮頸癌篩查及預防指南解讀指出，對于30～65歲婦女，推薦宮頸細胞學檢查和HPV 聯(lián)合篩查，每5年進行一次，或每3年進行細胞學檢查；對于既往無CINⅡ級或更高級別病變的婦女，近10年內(nèi)有連續(xù)3次細胞學陰性或連續(xù)2次聯(lián)合檢測結果陰性，且最近一次篩查在過去5年內(nèi)進行，65歲后應停止任何方式的篩查〔18〕，但這一建議近年來受到了爭議，選擇退出篩查的年齡及條件，需權衡利弊，還需更多大樣本長時間進一步研究。

宮頸液基細胞學檢查是目前應用較廣的細胞學檢測方法，絕經(jīng)后女性由于缺乏雌激素作用，絕經(jīng)后患者的萎縮性改變?nèi)菀着c不典型增生的鱗狀上皮細胞或腺上皮細胞相混淆；同時子宮頸細胞涂片不滿意的發(fā)生率也相應增加。絕經(jīng)后婦女細胞學檢查前陰道局部使用雌激素制劑后，可顯著降低子宮頸萎縮的細胞涂片的比例，客觀上減少了對細胞學檢查的誤判。絕經(jīng)后女性子宮頸萎縮，原始鱗-柱狀交接部退回至宮頸管內(nèi)，為提高取樣的準確性，可用宮頸鉗鉗夾子宮頸或在三合診指引下找到子宮頸位置，用探針或細棉棒探查子宮頸口，再用頸管刷取樣，也可用HPV取樣器深入子宮頸口取樣，以降低假陰性率〔19〕。

3 絕經(jīng)后女性的宮頸癌前病變診斷

陰道鏡指導下宮頸活檢是診斷宮頸癌及其癌前病變的金標準，陰道鏡作為臨床常用婦科輔助檢查，以無創(chuàng)、準確度高、可反復檢查為優(yōu)勢，可更直觀反映女性器官的異常情況。絕經(jīng)后婦女的陰道鏡檢查指征與絕經(jīng)前婦女一致。絕經(jīng)后女性雌激素水平下降，陰道黏膜變薄，皺襞消失，分泌物減少，宮頸及陰道萎縮變硬，彈性降低甚至消失，上皮細胞內(nèi)糖原含量減少，上皮變平滑、菲薄，宮頸陰道表面細小血管多，上皮可呈點狀出血甚至塊狀脫落，在進行陰道鏡檢查時影響觀察，陰道鏡下活檢的準確率較絕經(jīng)前婦女降低〔20〕。絕經(jīng)后的婦女與未絕經(jīng)婦女相比，滿意的陰道鏡檢查率顯著降低(23.2% vs 68.9%，χ2=32.04，P<0.001)，陰道鏡指導下宮頸活檢病理與錐切術后病理結果之間的一致率明顯降低(46.4% vs 68.9%，χ2=8.14，P=0.004)，病理級別升高率顯著增高(26.8% vs 6.8%，χ2=13.43，P<0.001)〔21〕。陰道局部雌激素的應用可以部分改善絕經(jīng)后婦女因雌激素低下引起的下生殖道萎縮，有助于改善陰道鏡圖像質(zhì)量，提高檢查可信度，減輕患者疼痛程度，提高滿意度及依從性〔22〕。另外，陰道鏡檢查要充分，觀察所有宮頸和陰道有無異常，絕經(jīng)后患者的陰道鏡檢查滿意率及準確性均下降，對于陰道鏡檢查不滿意的患者建議行宮頸管搔刮明確宮頸管內(nèi)的情況，若發(fā)現(xiàn)病變，還應行宮頸錐切以明確病變的程度，做到診斷治療同時進行，提高宮頸癌前病變的檢出率，同時也減少了宮頸癌漏診。

4 絕經(jīng)后女性的宮頸癌前病變治療

對于絕經(jīng)后女性高級別宮頸上皮內(nèi)病變的最佳治療方式仍存在爭議，選擇子宮切除術通常是作為絕經(jīng)后患者的主要治療方法，其優(yōu)點是可避免子宮頸錐切術病變殘留及后續(xù)治療，避免錐切術后因子宮頸萎縮、子宮頸管狹窄而導致隨訪困難；缺點是子宮切除術存在過度治療且增加手術并發(fā)癥的風險。子宮頸錐形切除術是可供選擇的另一種方式，可以提供更準確的病理信息，特別是在評估CIN分級及有無間質(zhì)浸潤時，能同時達到診斷和治療的作用，是目前被各指南推薦的首選治療方法 。有研究〔23〕表明子宮頸冷刀錐切組與全子宮切除組治愈率無顯著差異，兩種治療方法有同樣的有效性和安全性。但同時相應文獻也提示絕經(jīng)后患者切緣陽性率明顯高于絕經(jīng)前人群。 Cheng等〔24〕發(fā)現(xiàn)101例絕經(jīng)后且接受子宮頸錐切術的患者中約20.8%出現(xiàn)切緣陽性，相比于絕經(jīng)前患者(10.9%)有顯著性差異。Dan等〔25〕報道，23例絕經(jīng)后CINⅢ級患者，78.3%接受了子宮頸錐形切除術，切緣陽性率為 38.9%。一項meta分析表明，絕經(jīng)后患者錐切的切緣陽性率較高〔26〕。陶恬闐等〔27〕表明絕經(jīng)后患者內(nèi)切緣陽性率(11.11%) 明顯高于絕經(jīng)前(1.85%)(P<0.05)，這主要與絕經(jīng)后女性子宮頸萎縮及鱗柱交界處退回至子宮頸管有關，為減少病灶殘留，絕經(jīng)后子宮頸錐切術的術式應采用Ⅲ型切除，同時，患者年齡>50歲、內(nèi)切緣陽性者應再次行錐切術，如無法再次行錐切術，應慎重選擇子宮切除方式。趙應梅等〔28〕對243例高級別CIN患者進行回顧性臨床分析發(fā)現(xiàn)，冷刀錐切與子宮頸環(huán)形電切除術(LEEP)相比具有切除深度足夠、殘留率及復發(fā)率低等優(yōu)勢。綜合目前國內(nèi)外的研究結果，目前我國對宮頸癌前病變治療的臨床推薦為〔29〕：病理檢查結果提示宮頸病變?yōu)閱渭兊腃INⅡ級和Ⅲ級者，首選LEEP術治療；但檢查結果提示病變?yōu)镃INⅢ級和累及腺體時，最好選擇冷刀錐切術治療，對于絕經(jīng)后女性，應加深錐切高度。因此，臨床醫(yī)師應結合患者年齡、病變范圍及程度、隨訪條件及患者手術耐受程度等方面綜合考慮，做到個體化治療，避免盲目擴大手術范圍或治療不足。

綜上，預防宮頸癌的關鍵是盡早確診并有效治療宮頸癌前病變。絕經(jīng)后女性HPV感染率仍較高，陰道微生態(tài)紊亂增加HPV感染風險，重視維持絕經(jīng)后女性陰道微生態(tài)平衡，可以有效控制HPV感染、阻止病情發(fā)展。宮頸細胞學檢查聯(lián)合HPV檢測依然是該人群的篩查策略，由于絕經(jīng)后雌激素缺乏，適當補充雌激素可以提高對細胞學及陰道鏡檢查的滿意度，提高診斷準確性。對于宮頸癌前病變的治療推薦宮頸錐切術為首選治療方式，但對于一些初始治療時因?qū)m頸嚴重萎縮難以行錐切術、錐切術后切緣陽性難以再次行宮頸錐切者可行子宮切除術，術前應先行診斷性錐切以排除浸潤癌，再決定子宮切除的類型。