腦白質(zhì)疏松發(fā)病機制及臨床研究進展

劉玉潔 譚 華

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

腦白質(zhì)疏松(LA)或稱腦白質(zhì)病變(WMLs)，于1986年由加拿大神經(jīng)病學(xué)家Hachinski等〔1〕首次提出，指腦室周圍及皮質(zhì)下(半卵圓中心)在CT上的低密度帶或磁共振成像(MRI)T2加權(quán)像上的高信號區(qū)，病變呈彌漫的斑點或斑片狀，邊緣模糊不清。根據(jù)其病變部位分為腦室旁白質(zhì)病變(PWMLs) 和腦深部白質(zhì)病變(DWMLs)。因其高發(fā)病率且可導(dǎo)致多種神經(jīng)功能缺損及不良預(yù)后，LA的臨床意義日益被重視。本文擬對其發(fā)病機制、危險因素、常見臨床神經(jīng)精神功能損害及防治措施做一綜述。

1 發(fā)病機制

大腦低灌注及慢性缺血是LA的主要病因。

1.1解剖基礎(chǔ) 腦白質(zhì)的血供主要由起源于軟腦膜動脈的長穿支動脈和脈絡(luò)膜動脈或紋狀體動脈的終末分支組成，與其他血管吻合稀疏或缺如。當發(fā)生全身或局灶性的血流量降低時，該區(qū)域易發(fā)生缺血改變〔2〕。而長期慢性的缺血缺氧損傷可導(dǎo)致腦血管自動調(diào)節(jié)功能紊亂〔3〕、炎性損傷〔4〕、血腦屏障破壞〔5〕等一系列負性改變，繼而出現(xiàn)腦白質(zhì)損害。此外，有報道稱持續(xù)的頸靜脈反流及顱內(nèi)靜脈流出道受損也可致缺血及白質(zhì)損害〔6〕。

1.2組織病理改變 腦白質(zhì)主要由神經(jīng)纖維、軸突和膠質(zhì)細胞組成，不含神經(jīng)元胞體或突觸。其病理改變形式多樣，主要包括脫髓鞘、膠質(zhì)細胞增生、細胞水腫凋亡、血管周圍間隙擴大、軸突損傷等，血管病變主要包括小血管玻璃樣變、淀粉樣變和纖維素樣壞死，大的腦動脈呈硬化性改變，進而出現(xiàn)管壁增厚、管腔狹窄和血流減慢，導(dǎo)致白質(zhì)缺血缺氧發(fā)生病理改變〔7〕。

1.3遺傳基因 目前有眾多證據(jù)支持遺傳因素在腦小血管疾病發(fā)病中的作用，其中具代表性的有NOTH3基因突變所致的伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)和HTRA1基因突變所致的伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病 (CARASIL)〔8〕。而在基因角度，離子通道蛋白和受體的調(diào)節(jié)及谷氨酸受體、免疫相關(guān)基因、電子傳遞鏈相關(guān)基因、蛋白水解調(diào)節(jié)基因、細胞黏附和細胞骨架動態(tài)平衡相關(guān)基因表達上調(diào)均可能與白質(zhì)病變有關(guān)。但這些基因的致病性亟待進一步研究〔9〕。

2 危險因素

年齡與高血壓作為WMLs兩項最重要、最確切危險因素的觀點已被廣泛接受，且血壓作為危險因素不僅與其絕對值還與晝夜波動有關(guān)。隨著年齡增長，腦對缺血的自動調(diào)節(jié)能力降低、敏感性增高，更易發(fā)生白質(zhì)病變。血糖與WMLs的相關(guān)性則因不同研究中選取的樣本量大小、糖尿病嚴重程度及病程長短等變量不一而結(jié)論各異〔10〕。其他包括血脂、動脈粥樣硬化、既往腦卒中、高血漿同型半胱氨酸血癥等均可能是WMLs的相關(guān)因素〔11〕。LA危險因素的研究對其預(yù)防、早期診斷及治療均有重要臨床意義。

3 WMLs常見相關(guān)臨床癥狀

3.1WMLs與腦卒中 WMLs與腦卒中密切相關(guān)，無論在缺血性或出血性腦卒中患者中，WMLs都比健康人更常見、更嚴重〔12〕。Framinghan心臟研究(CHS)是一項以社區(qū)為基礎(chǔ)的前瞻性隊列研究，Debette等〔13〕對其中2 229名參與者研究發(fā)現(xiàn)：嚴重WMLs患者在未來發(fā)生腦卒中及死亡的可能性超過一倍，但對病變進行連續(xù)定量測定發(fā)現(xiàn)，腦卒中風險并不隨其嚴重程度增加而持續(xù)升高，這可能提示W(wǎng)MLs嚴重程度導(dǎo)致腦卒中事件發(fā)生存在某一閾值，而這需要進一步研究證實。另一項鹿特丹掃描研究〔14〕也發(fā)現(xiàn)：伴隨WMLs的老年人發(fā)生腦卒中的風險顯著增高，且在調(diào)整高血壓等其他心腦血管危險因素后該相關(guān)性不變。而在一項大型Cincinnati腦卒中研究中，伴有嚴重WMLs的缺血性腦卒中患者90 d改良Rankin量表(mRS)評分比不伴LA者平均高0.47分(95%CI0.07～0.87，P=0.02)，這提示W(wǎng)MLs不僅增加腦卒中事件風險，而且會導(dǎo)致腦卒中患者的不良預(yù)后〔15〕。

3.2WMLs與抑郁 WMLs與抑郁的因果關(guān)系尚無確切定論，有大量研究報道〔16～18〕顯示：老年期抑郁患者的WMLs發(fā)生率及疾病嚴重程度相較健康老年人顯著增高。de Groot等〔16〕通過回歸分析對1 077名非癡呆老年人研究發(fā)現(xiàn)：嚴重WMLs患者發(fā)生抑郁的風險是無或輕微WMLs者的3～5倍，且這種相關(guān)性在DWMLs(OR=5.4；95%CI：1.8～16.5)比PWMLs(OR=3.3；95%CI：1.2～9.5)更為明顯。Steffens等〔17〕對3 236名65歲以上的老年人進行頭顱磁共振掃描，并評估其隨后7年的抑郁癥狀得出：大范圍的皮層病變、嚴重的皮層下白質(zhì)病變及基底節(jié)區(qū)小病灶與抑郁發(fā)生相關(guān)。目前傾向于認為WMLs可阻斷額葉紋狀體環(huán)路間的纖維連接，而該環(huán)路與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)，其完整性的破壞可造成抑郁的臨床表現(xiàn)，即“血管性抑郁”〔18〕。然而有研究〔19〕認為在調(diào)整生理殘疾、認知障礙及吸煙等因素后，WMLs與抑郁的相關(guān)性明顯降低甚至消失。

3.3WMLs與認知障礙 WMLs與認知障礙有無直接影響頗具爭議。目前傾向于“斷聯(lián)假說”——腦白質(zhì)控制著神經(jīng)元共享的信號，統(tǒng)籌各腦區(qū)間協(xié)同工作，其完整性的破壞可造成全腦信息整合網(wǎng)絡(luò)的損害，從而導(dǎo)致半球內(nèi)及半球間信息傳導(dǎo)的遲滯甚至中斷，造成認知損害及各種功能障礙〔20〕。認知功能包括記憶力、計算力、注意力、視空間定向力、語言理解和表達力、執(zhí)行功能、信息加工處理速度等多個方面〔21〕。WMLs所致的認知障礙可以是單個或同時多個領(lǐng)域受損，其中最主要的是執(zhí)行功能和注意力減退。Marquine等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)額葉等前腦區(qū)主要與復(fù)雜事物處理速度有關(guān)，而枕葉和小腦等后腦區(qū)主要與視空間構(gòu)象能力下降相關(guān)，且前者進展速度明顯快于后者。Smith等〔23〕通過MRI分區(qū)及基于體素的一般線性分析得出特定的WML病變位點在獨立于病變總體積的情況下與對應(yīng)的認知障礙密不可分。其中涉及執(zhí)行功能障礙的白質(zhì)區(qū)域受損纖維束包括鉤束、下縱束、額枕葉纖維、上縱束(在空間處理及注意方面有重要作用)、扣帶束(與動機和行為控制相關(guān))、左側(cè)內(nèi)囊前肢及膝部和紋狀體纖維；而與情景記憶相關(guān)的則有額枕葉纖維和下縱束、內(nèi)囊前肢及膝部、扣帶回前后部(與記憶加工相關(guān))等。Stern〔24〕提出“認知儲備”假說解釋為什么本質(zhì)和程度上相似的神經(jīng)退行性變會導(dǎo)致不同的認知結(jié)局，但這一假說及具體病理基礎(chǔ)及機制仍有待進一步研究。

3.4WMLs與情感淡漠 情感淡漠核心定義為原始動機的缺乏，主要表現(xiàn)形式有目標導(dǎo)向行為、情感表達及認知能力的下降〔25〕，可見于腦卒中、帕金森病、阿爾茨海默病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。WMLs發(fā)病基礎(chǔ)主要是前額葉皮層與基底節(jié)及其他皮層下結(jié)構(gòu)的纖維網(wǎng)絡(luò)連接的破壞。Hollocks等〔26〕利用彌散張量成像(DTI)分析得出情感淡漠與腦白質(zhì)(主要是前腦區(qū)但也包括顳葉、頂葉等)的各向異性分數(shù)(FA)及平均彌散系數(shù)(MD)均顯著相關(guān)。而情感淡漠各亞型的相關(guān)病變部位也有所差異。其中情緒型與前額葉眶內(nèi)側(cè)部損害及基底節(jié)亞區(qū)(如腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)蒼白球)相關(guān)；認知型與前額葉背外側(cè)皮層損害及基底節(jié)(背側(cè)尾狀核)相關(guān)；行為型主要與雙側(cè)蒼白球內(nèi)部及邊緣系統(tǒng)損害相關(guān)〔27〕。Grool等〔28〕通過對4 354名非癡呆的健康人進行的橫斷面研究，提示情感淡漠者有明顯額葉白質(zhì)病變及頂葉白質(zhì)和丘腦體積縮小，且在排除伴隨抑郁的參與者后該結(jié)論不受影響。越來越多的證據(jù)表明情感淡漠是癡呆前狀態(tài)的突出表現(xiàn)，可作為癡呆進展的預(yù)測因素，應(yīng)引起臨床醫(yī)生廣泛重視〔29〕。

4 防治措施

目前對WMLs防治策略的研究總體可簡單歸納為三類：①管理危險因素；②減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)已存在的病變；③緩解疾病所致相關(guān)臨床癥狀。重要的預(yù)防措施包括對高血壓、糖尿病、血脂異常等可控血管危險因素的積極治療。而嚴格戒煙、拒絕酗酒、體育鍛煉等健康生活方式在LA的預(yù)防中舉足輕重?？寡“寰奂幬锶绨⑺酒チ挚赡苁穷A(yù)防治療藥物的重要組成部分，他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可發(fā)揮穩(wěn)定血管內(nèi)細胞等作用，可能對LA的治療有一定效果。

總之，隨著人口老齡化加深及影像學(xué)技術(shù)進步，LA的發(fā)病率及檢出率日益增加，而其伴發(fā)的相關(guān)臨床癥狀不僅引起患者預(yù)后不良、生活質(zhì)量下降，而且給照料者及社會帶來沉重負擔。