老年性瘙癢癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

張子衿 祝 鈞 孟 宏 李 麗

(北京工商大學(xué)理學(xué)院化妝品科學(xué)與技術(shù)，北京 100048)

老年性皮膚瘙癢癥為無(wú)原發(fā)性皮損僅有瘙癢癥狀的皮膚病〔1〕，多發(fā)于60歲及以上老年人群，是老年人最常見(jiàn)的皮膚病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量〔2〕。Norman〔3〕對(duì)養(yǎng)老院中1 556例患者進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)1 002例患有瘙癢及相關(guān)疾病，武娜等〔4〕發(fā)現(xiàn)濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院中1 286名60歲及以上老年人中老年性瘙癢癥高達(dá)42.4%。中醫(yī)將瘙癢稱(chēng)為“癢風(fēng)”或“風(fēng)瘙癢”，認(rèn)為老年性皮膚瘙癢癥主要原因是老年人五臟虛損，氣血化生不足，皮膚失養(yǎng)而致干燥，血虛生風(fēng)導(dǎo)致瘙癢，氣滯血瘀使瘙癢加重〔5〕?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為老年性皮膚瘙癢癥發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，可能與多種因素有關(guān)〔6〕，具體機(jī)制并不完全清楚。為了更科學(xué)地解決老年人瘙癢問(wèn)題，本文將從皮膚屏障功能、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)闡述老年性瘙癢癥衰老因素的發(fā)病機(jī)制。

1 老年人皮膚瘙癢癥狀

老年人皮膚瘙癢癥的主要臨床表現(xiàn)為皮膚干燥、變薄，瘙癢感最初發(fā)于一處，后逐漸擴(kuò)大至全身，引發(fā)患者強(qiáng)烈搔抓，引起繼發(fā)性皮損〔7〕。老年人皮膚瘙癢癥有多發(fā)、反復(fù)、病程纏綿等特點(diǎn)〔8〕，影響老年人的睡眠，對(duì)患者情緒造成不良影響，嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量〔9〕。在診斷時(shí)應(yīng)排除一些能導(dǎo)致瘙癢的原發(fā)疾病，初期可以用活組織檢查和免疫熒光法檢測(cè)，排除血液性疾病需要評(píng)估血液、生化和免疫學(xué)參數(shù)〔10〕。瘙癢可能是某些疾病的表現(xiàn)，還可能引起或加重其他原發(fā)疾病，應(yīng)該高度重視。

2 老年人皮膚瘙癢癥的發(fā)病機(jī)制

瘙癢可由多種機(jī)制產(chǎn)生。皮膚中的角質(zhì)形成細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，與特異性C神經(jīng)纖維和A-delta 痛覺(jué)神經(jīng)之間相互作用，末梢延伸至表皮和真皮連接處及表皮部位的特異性C神經(jīng)纖維能傳導(dǎo)來(lái)自皮膚的癢感〔10〕。誘發(fā)瘙癢內(nèi)因分為生理性和病理性因素。生理性因素主要是衰老；病理性因素包括一些原發(fā)性皮膚病，如原發(fā)性淀粉樣變、血液系統(tǒng)疾病，如真性紅細(xì)胞增多癥；代謝及內(nèi)分泌疾病，如尿毒癥、糖尿病等；傳染病，如人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)及神經(jīng)性皮膚病〔11〕。老年性瘙癢癥的衰老因素主要有皮膚屏障功能受損、免疫系統(tǒng)衰老、神經(jīng)退行性改變及內(nèi)分泌系統(tǒng)變化〔6〕。

2.1皮膚屏障功能衰退 皮膚老化導(dǎo)致皮膚干燥和pH值增加，屏障功能衰退，降低對(duì)皮膚的保護(hù)能力，皮膚易受外界刺激，導(dǎo)致瘙癢癥易發(fā)。

2.1.1皮膚干燥 干燥癥是老年人瘙癢的主要原因之一，Valdesrodriguez等〔12〕通過(guò)對(duì)302名60歲及以上老人檢查發(fā)現(xiàn)慢性瘙癢患者中有69%病因是干燥癥。導(dǎo)致干燥癥的外因是寒冷和干燥，干燥癥多發(fā)于老年人主要由于皮脂腺和汗腺活動(dòng)減少導(dǎo)致皮膚水分損耗增加〔3〕。角質(zhì)層是皮膚的最外層，具有屏障功能，角質(zhì)化是角質(zhì)形成細(xì)胞從基底層遷移上升并扁平化成為角質(zhì)細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞隨細(xì)胞的死亡從皮膚上脫落的動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程，平衡出現(xiàn)問(wèn)題會(huì)改變正常脫屑過(guò)程導(dǎo)致干燥癥。多重的皮膚衰老變化都與干燥癥相關(guān)〔13〕。

脂質(zhì)是皮膚屏障的重要組成，皮膚表面脂質(zhì)主要來(lái)源于皮脂腺和表皮細(xì)胞。衰老導(dǎo)致血管出現(xiàn)退化和紊亂，皮膚汗腺與皮脂腺周?chē)拿?xì)血管的密度和數(shù)量減少。毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)是微循環(huán)調(diào)節(jié)最末端的功能性單元〔14，15〕，毛細(xì)血管的減少影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送和代謝產(chǎn)物的排出，汗腺和皮脂腺萎縮直接影響皮膚中的水分和油脂含量。表皮細(xì)胞分泌的脂質(zhì)主要由神經(jīng)酰胺、膽固醇和游離脂肪酸等組成〔16〕，參與細(xì)胞的代謝和維持正常的屏障功能。50～80歲中老年人皮膚中板層小體分泌物的合成及分泌正常，但是在角質(zhì)層中的脂質(zhì)代謝過(guò)程有缺陷，從而影響角質(zhì)層中的脂質(zhì)〔17〕。

水通道蛋白(AQP)3利于水和甘油在細(xì)胞膜間的運(yùn)輸，以保持表皮含水量。衰老造成老年皮膚中AQP3表達(dá)下降導(dǎo)致干燥，AQP3對(duì)瘙癢的具體作用途徑尚未闡明〔18〕。

2.1.2pH值增加 皮膚表面pH值是評(píng)價(jià)皮膚屏障功能的重要指標(biāo)之一，正常情況下維持在4～6，衰老皮膚的緩沖能力逐漸下降，60歲及以上人群各檢測(cè)部位的皮膚pH值高于年輕人，主要原因是汗液、皮脂分泌減少。正常狀態(tài)下，皮膚顆粒層中板層體將脂質(zhì)和脂質(zhì)代謝相關(guān)的酶，如B-葡糖腦苷脂酶(BGC)和酸性鞘磷脂酶等〔19〕輸送到顆粒層與角質(zhì)層的交界處，這些酶將脂質(zhì)分解代謝使其連接成具有屏障功能的復(fù)層板層膜結(jié)構(gòu)。當(dāng)皮膚pH值升高時(shí)，這些酶的活性降低影響脂質(zhì)代謝。神經(jīng)酰胺是復(fù)層板層膜結(jié)構(gòu)的重要組成部分〔20〕，老年患者角質(zhì)層神經(jīng)酰胺水平減少，屏障功能降低。

pH值上升增加皮膚中絲氨酸蛋白酶的活性，激活神經(jīng)元上蛋白酶活化受體(PAR)2、神經(jīng)元釋放P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)。蛋白酶使受體在細(xì)胞外裂解暴露肽配體，肽配體誘導(dǎo)PAR2自身活化激活磷脂酶C，磷脂酶C劈開(kāi)4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)。DAG激活蛋白激酶(PK)C，蛋白激酶磷酸化并激活瞬時(shí)型電位感受器香草酸受體1離子通道(TRPV1)，導(dǎo)致瘙癢感〔21〕。此外，絲氨酸蛋白酶的活性提高，增加橋粒的降解，導(dǎo)致角質(zhì)層的致密性降低。衰老導(dǎo)致細(xì)胞的脂質(zhì)蛋白質(zhì)膜和角質(zhì)細(xì)胞的胞間連接被破壞，皮膚的屏障功能逐漸消亡〔13〕。

屏障功能受損還會(huì)導(dǎo)致接觸性皮炎的發(fā)病率增加，表皮無(wú)法阻擋潛在抗原進(jìn)入。當(dāng)屏障阻擋功能失敗，為了誘導(dǎo)屏障修復(fù)而釋放炎癥因子導(dǎo)致皮炎〔6〕。

2.2免疫系統(tǒng)衰老 免疫衰老是先天性和適應(yīng)性免疫，與自身免疫反應(yīng)增加有關(guān)，主要表現(xiàn)在其促炎作用和T細(xì)胞與B細(xì)胞的功能發(fā)生顯著異常。促炎作用是由于天然T細(xì)胞的缺失導(dǎo)致T細(xì)胞機(jī)制下降〔6〕。輔助T細(xì)胞分為T(mén)h1和Th2細(xì)胞兩種亞群，Th1細(xì)胞主要產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)-α與白細(xì)胞介素(IL)-2，Th2細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-4、IL-6，正常生理狀態(tài)下兩者呈拮抗關(guān)系。丁媛等〔22〕研究顯示老年人皮膚瘙癢癥患者血清中TNF-α明顯高于常人，TNF-α可能是老年皮膚瘙癢癥的主要炎癥介質(zhì)。Murai等〔23〕發(fā)現(xiàn)孵育人類(lèi)呼吸道上皮細(xì)胞過(guò)程中TNF-α誘導(dǎo)AQP3 mRNA的表達(dá)下調(diào)呈劑量和時(shí)間依賴(lài)性，推測(cè)TNF-α可能會(huì)通過(guò)下調(diào)AQP3的表達(dá)而導(dǎo)致皮膚干燥。此外，老年性皮膚瘙癢癥的發(fā)病可能與特異性的IgE有關(guān)〔24〕。

2.3神經(jīng)退行性改變 神經(jīng)末梢出現(xiàn)年齡相關(guān)的改變，可能出現(xiàn)動(dòng)作電位閾值增高〔25〕，疼痛性神經(jīng)纖維傳入功能缺陷使中樞抑制瘙癢的作用出現(xiàn)障礙〔18〕。此外，衰老過(guò)程中神經(jīng)損傷會(huì)導(dǎo)致初級(jí)傳入神經(jīng)元釋放的P物質(zhì)等瘙癢介質(zhì)增加，神經(jīng)自身活化，誘發(fā)神經(jīng)性瘙癢。在有瘙癢癥狀的情況下，伴隨受損的神經(jīng)功能，瘙癢可能會(huì)加劇〔17〕。

2.4內(nèi)分泌系統(tǒng)變化

2.4.1糖皮質(zhì)激素(GCS) 皮膚中瘙癢介質(zhì)有IL-2、IL-6、IL-31、TNF-α、前列腺素、組胺、5-羥色胺(HT)、蛋白酶、P物質(zhì)、阿片樣物質(zhì)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、肽酶〔26〕。GCS與靶細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的GCS受體(GR)相結(jié)合后產(chǎn)生抗炎效應(yīng)，可以抑制IL-2、IL-6、TNF-α等炎癥因子〔27〕。 GCS還可通過(guò)增加脂皮素的合成及釋放而抑制前列腺素等物質(zhì)。此外，GCS抑制肥大細(xì)胞脫顆?，F(xiàn)象，從而減少組胺、5-HT等瘙癢介質(zhì)的形成。GR廣泛分布于機(jī)體各個(gè)部位，隨年齡增大而退化，老年人GCS反應(yīng)性降低，導(dǎo)致其緩解瘙癢的功能下降。

2.4.2雄激素 頂泌汗腺和皮脂腺活動(dòng)受雄激素分泌的影響，老年人雄激素分泌下降，導(dǎo)致皮膚干燥引起瘙癢。頂泌汗腺受到雄激素睪酮的調(diào)節(jié)和控制，而血漿總睪酮平均值與睪酮生成率隨年齡增長(zhǎng)而下降，頂泌汗腺的分泌功能也隨之下降；皮脂腺的分泌能力與雄激素，尤其是腎上腺、睪丸分泌的睪酮有密切關(guān)系，老年人的腎上腺雄激素分泌下降，離體睪丸組織和精索靜脈內(nèi)睪酮也隨年齡增長(zhǎng)而下降〔15〕，皮脂的分泌隨年齡增長(zhǎng)而下降。

2.4.3雌激素 雌激素缺乏會(huì)導(dǎo)致皮膚萎縮的變化和皮膚隨年齡增加而老化的加速。隨著年齡的增加，雌激素分泌減少。雌激素不足會(huì)降低皮膚對(duì)氧化應(yīng)激的防御，使皮膚變薄，皮膚中血管減少，膠原變少，彈性降低，皺紋增多，導(dǎo)致皮膚干燥增加〔28〕，加速皮膚老化可能間接導(dǎo)致瘙癢。

綜上，老年性瘙癢癥的一般外用藥物治療方法主要有：第一，通過(guò)外用潤(rùn)膚劑修復(fù)皮膚屏障功能緩解皮膚干燥和皮膚受外界刺激導(dǎo)致的瘙癢；第二，通過(guò)抑制瘙癢因子緩解其與神經(jīng)元上的相應(yīng)受體結(jié)合產(chǎn)生的瘙癢感，抗組胺藥物抑制組胺，外用GCS有抗炎活性，免疫調(diào)節(jié)劑和炎癥介質(zhì)拮抗劑可干擾某些瘙癢因子；第三，麻醉藥，如普莫卡因，通過(guò)阻滯神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞；第四，薄荷醇通過(guò)激活瞬時(shí)型電位感受器TRPM8產(chǎn)生一種清涼感從而抑制瘙癢感。

老年性瘙癢癥屬于無(wú)原發(fā)性皮膚病，臨床癥狀較輕時(shí)很少會(huì)引起患者的重視，大部分患者不會(huì)通過(guò)就醫(yī)的方式來(lái)解決瘙癢的問(wèn)題，另一方面，外用GCS、免疫調(diào)節(jié)劑等藥物可能會(huì)產(chǎn)生副作用，所以，通過(guò)利用日常使用的化妝品來(lái)修復(fù)和增強(qiáng)皮膚屏障功能緩解瘙癢問(wèn)題是較安全、較便捷的途徑。外用化妝品提高皮膚水分含量、修復(fù)皮膚屏障功能、延緩衰老、抑制瘙癢介質(zhì)都可以緩解瘙癢。老年人應(yīng)重視皮膚護(hù)理，隨時(shí)注意皮膚狀態(tài)，盡量避免使用堿性的洗護(hù)用品，合理使用護(hù)膚品。同時(shí)，穿寬松的衣服，少抽煙喝酒，吃清淡的食物，保持良好的心態(tài)和規(guī)律的作息可減少誘發(fā)瘙癢的概率，預(yù)防和緩解老年人皮膚瘙癢問(wèn)題。