胰高血糖素樣肽-1受體激動劑治療糖尿病慢性并發(fā)癥的研究進展

曾 玉 王 華 趙新蘭 李強翔

(湖南省人民醫(yī)院 湖南師范大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410016)

胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動劑(GLP-1 RA)是GLP-1類似物，主要結合胰島β細胞上 GLP-1受體(R)，促進胰島素隨血糖的升高而分泌，從而達到降糖目的的一類降糖藥，還能促進胰島β細胞再生分化成熟，改善胰島功能，也可以保護心血管、神經組織等。由于現在還沒完全弄清楚糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展機制，因此治療的效果不盡人意。為尋求新的治療藥物，越來越多的科研人員把研究指向了GLP-1RA，通過基礎實驗及臨床實驗研究其治療糖尿病各種慢性并發(fā)癥的效果。本文對 GLP-1RA治療糖尿病慢性并發(fā)癥的研究進展做一個概述，探討GLP-1RA治療糖尿病慢性并發(fā)癥的安全性及優(yōu)缺點。

1 GLP-1RA

GLP-1主要通過腸道細胞分泌，結合GLP受體發(fā)揮作用，其受體存在于全身多個器官，具有促進依靠高血糖性的胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、改善胰島β細胞的功能，避免其凋亡、抑制食欲及延遲胃排空等生理作用。GLP-1RA亦是GLP-1類似物，通過改變和修飾生理性GLP-1結構從而避免被二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ降解，并且具有與生理性GLP-1相同的生理效應，而GLP-1RA通過結構的改變，將不會被迅速降解，從而充分發(fā)揮其相應的生理性GLP-1的作用〔1〕。目前此類藥艾塞那肽和利拉魯肽被用于我國臨床。

1.1降糖作用 GLP-1RA的降糖機制是依賴血液中葡萄糖濃度的高低來促進胰島素釋放。當體內血糖較低水平時，單給GLP-1RA時發(fā)現無降糖作用；而當體內血糖呈現稍高水平時，胰島β細胞內的三磷酸腺苷(ATP)/二磷酸腺苷(ADP)比值就會升高，激活腺苷酸環(huán)化酶(cAMP)/蛋白激酶(PK)A途徑，GLP-1就通過此途徑促進胰島素分泌〔2〕，從而避免了發(fā)生低血糖的風險。研究證明〔3〕，GLP-1RA降糖是根據血中葡萄糖濃度的大小來選擇降糖的，低血糖發(fā)生風險較小。GPL-1RA降血糖還可作用于胰島α細胞，抑制胰高血糖素的合成和釋放。

1.2改善胰島β細胞的功能 2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病機制主要是胰島β細胞功能減退，致胰島素分泌相對不足及胰島素抵抗。傳統(tǒng)口服降糖藥物無法從根本上改善胰島β細胞功能，不能延緩胰島β細胞進行性衰竭〔4〕，導致胰島素治療的依賴。研究表明〔5〕，T2DM確診時只有約一半胰島β細胞持有功能，且胰島β細胞的數量還以每年約4%的速度逐步凋亡，即使血糖控制在標準范圍內也并不能阻止其衰竭，因此保持足夠數量的胰島β細胞對血糖控制很重要。研究表明〔6〕，接受利拉魯肽治療后胰島功能逐漸好轉。因此，盡早使用GLP-1RA治療，對糖尿病患者不僅可以平穩(wěn)降糖，還能保護殘存的胰島β細胞，促進其再生。

2 GLP-1RA對糖尿病慢性并發(fā)癥的作用

糖尿病患者患病時間越長，其慢性并發(fā)癥的發(fā)生率越高，發(fā)生機制可能與遺傳易感性、胰島素抵抗、高血糖、氧化應激等因素的互相作用有關，糖尿病慢性并發(fā)癥可累及全身血管神經等部位，GLP-1R可表達于腎臟、血管內皮細胞、心臟、中樞和外周神經系統(tǒng)等，GLP-1通過與受體結合而發(fā)揮相應作用。

2.1糖尿病大血管病變 糖尿病血管病變是由高血糖、高血脂等引起的動脈脂質沉積，逐漸形成動脈粥樣硬化，可累及全身大小血管，一旦有誘發(fā)因素出現，就會加快心腦血管疾病的發(fā)生，發(fā)病率高于非糖尿病者。GLP-1RA能改善血管系統(tǒng)病變，改善動脈硬化、保護血管內皮，調脂，舒張血壓。

研究表明〔7〕，在不影響體重、血脂代謝指標的情況下，小劑量艾塞那肽微泵持續(xù)皮下輸注治療4 w，可防止主動脈竇粥樣硬化斑塊進一步形成與進展，同時，較大劑量艾塞那肽的效果更為明顯。動脈粥樣硬化的形成機制主要是由血管內皮病變引起低密度脂蛋白氧化沉積所致。Forst等〔8〕收集了44例T2DM患者進行研究，在患者均使用二甲雙胍降糖且血糖控制穩(wěn)定后隨機分為兩組，一組只用二甲雙胍，另一組是二甲雙胍聯用利拉魯肽治療，持續(xù)18 w后檢測與血管內皮功能有關的標志物。結果表明，利拉魯肽治療可以明顯降低血管內皮功能有關的標志物水平。上述結果表明，利拉魯肽可能對改善T2DM患者的血管內皮病變有一定保護效果。

研究〔9〕分析了利拉魯肽對T2DM患者血脂水平變化的影響，結果顯示：T2DM患者血中三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇的含量可通過利拉魯肽治療而明顯降低。隨著對利拉魯肽的研究增多，表明利拉魯肽對血壓也有一定的降低作用。Wang等〔10〕研究提示，與安慰劑組和甘精胰島素組比較，艾塞那肽組收縮壓平均降幅分別為5.24 mmHg和3.46 mmHg；與安慰劑組和西格列汀組相比，艾塞那肽組舒張壓平均降幅分別為5.91 mmHg和0.99 mmHg；與安慰劑組和格列美脲組比較，利拉魯肽組收縮壓平均降幅分別為5.60 mmHg和2.38 mmHg。當然，GLP-1RA對大血管病變的治療作用還需要通過更多的基礎及臨床實驗研究來驗證。

2.2糖尿病微血管病變

2.2.1糖尿病腎臟病變 糖尿病腎臟病變通常見于病史超過10年的患者，主要是微血管循環(huán)障礙及微血管損傷引起的腎小球病變，主要表現為糖尿病性腎小球硬化癥，如今其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，在中國，已超過腎小球腎炎成為慢性腎病的第一重要病因，還是導致終末期腎病發(fā)生發(fā)展的第2大病因〔11〕。對比敲除了GLP-1R基因的小鼠和野生型小鼠來說，前者表現了較高水平的蛋白尿和腎小球超濾〔12〕。

研究顯示〔13〕，由實驗室藥物誘導形成1型糖尿病大鼠糖化血紅蛋白水平明顯高于正常大鼠，腎功能相關指標水平均增高，用利拉魯肽治療56 d后糖化血紅蛋白值變化不明顯，但尿中微量蛋白較治療前變化明顯，同時抑制了膠原蛋白(COL)-Ⅳ在腎臟組織中的表達，提示利拉魯肽對糖尿病大鼠腎臟起到一定的保護效應，但與血糖的降低無明顯關系，利拉魯肽對腎臟的保護機制還需更多實驗研究來證實。在Dahl鹽敏感大鼠模型中，通過慢慢輸入GLP-1能增加腎小球濾過率，抑制近曲小管再攝取，用GLP-1RA治療，也可通過降低血壓、減少蛋白尿起到護腎的作用〔14〕。

2.2.2糖尿病視網膜病變 糖尿病視網膜病變是由微血管病變導致的眼底視網膜血運欠佳，導致組織缺血缺氧的一種病變，是老年人視力缺失的重要病因。早期可通過控制血糖、血壓、血脂等來改善。

研究表明〔15〕，艾塞那肽注射液可以通過上調視網膜內興奮性氨基酸轉運蛋白及 GLP-1濃度而減少谷氨酸鹽水平，而糖尿病視網膜病變的發(fā)生與高糖環(huán)境下視網膜內的谷氨酸鹽濃度增多有關，由此假設，如果往玻璃體內注射艾塞那肽注射液，就有可能改善糖尿病視網膜病變。與此同時，有實驗〔16〕通過對60例T2DM視網膜病變早期患者采用隨機分組實驗的方法，分別給予羥苯磺酸鈣(對照組)及羥苯磺酸鈣+利拉魯肽聯合治療，發(fā)現聯合治療組雙眼癥狀得到改善的情況顯著強于對照組；這可能是羥苯磺酸鈣聯合利拉魯肽治療可以促進視網膜微血管血運得到改善，從而減輕視神經的缺血及營養(yǎng)物質供給。

2.3糖尿病神經病變 糖尿病神經病變診斷是需要除外其他可能導致神經病變原因的前提下，如腦卒中、老年性癡呆及中樞神經等病變，糖尿病患者出現的各個部位疼痛不適 ，多種感覺(如深淺感覺等)異常等神經系統(tǒng)表現，可累及全身多處神經。

2.3.1糖尿病周圍神經病變 糖尿病周圍神經病變的發(fā)病機制目前尚未完全研究清楚，主要可能與代謝性內環(huán)境失調、血管病變、神經性營養(yǎng)因子缺少、氧化應激等有關。

GLP-1RA對外周神經系統(tǒng)可能起到一定的保護作用，這已經被多項實驗研究得到了證實。Himeno 等〔17〕在鏈唑霉素(對胰島β細胞具毒性)誘導的糖尿病小鼠模型中腹腔注射醋酸艾塞那肽4 w后，測定外周運動神經、感覺神經的傳導速度，顯示醋酸艾塞那肽可使神經元傳導性緩慢恢復，在行為學中，運動感覺神經元傳導性可被醋酸艾塞那肽改善，在組織學中，皮膚神經纖維密度可被醋酸艾塞那肽正?；?。GLP-1RA還能起到相應的鎮(zhèn)痛作用〔18〕。研究〔19〕提示GLP-1RA或可通過改善血管內皮細胞功能，延緩糖尿病周圍神經病變，但這在未來，還需要更準確、更科學的前瞻性病例對照研究驗證。

2.3.2糖尿病中樞神經病變 糖尿病中樞神經病變的臨床特征不典型，診斷較為困難，主要表現為不同程度的語言表達能力、短時間記憶功能及注意力不集中等認知能力的改變。

現在有觀點顯示，大腦神經細胞的過度衰亡逐漸被認為是糖尿病性中樞神經病變的病理機制〔20〕。研究表明〔21〕，利拉魯肽可在一定濃度范圍內促進小鼠大腦皮層的某些神經元突起呈依賴性增長，并且在高糖環(huán)境下，可以抑制神經細胞的活性，通過利拉魯肽干預，被高糖環(huán)境抑制的神經細胞活性可部分復蘇，并且隨著利拉魯肽濃度的改變而改變，呈正相關。Li等〔22〕發(fā)現往小鼠腦室內輸注醋酸艾塞那肽后，可降低氧化應激的毒性，阻止神經元細胞發(fā)生變性，并且促進神經細胞的增殖，從而使神經損傷得到保護作用。研究發(fā)現〔23〕，GLP-1RA 或可作為一種預防和治療糖尿病中樞神經病變和老年癡呆的新藥。除了用于糖尿病伴抑郁患者的情緒調節(jié)藥物使用外〔24〕，GLP-1RA還可能治療腦卒中患者〔25〕。

2.3.3糖尿病自主神經病變 糖尿病自主神經病變主要累及全身自主神經，但心血管自主神經病變屬最嚴重的一類，此類病變通常癥狀不典型。GLP-1RA在糖尿病中樞神經病變及周圍神經病變中有其優(yōu)勢，但在自主神經病變中未得到理想效果。Marques-Neto等〔26〕喂食小鼠高脂肪飲食誘導肥胖小鼠模型，往肥胖小鼠皮下注射醋酸艾塞那肽4 w后檢測心率變異指標，發(fā)現醋酸艾塞那肽能阻止高脂引起的心率變異性指標(包括 R-R間期、正常 R-R間期的標準差等)降低。而這與日本一項研究結果〔27〕(利拉魯肽組患者的每日心率隨著治療時間的延長而顯著升高)形成了鮮明的對比。

綜上，GLP-1RA不但能平穩(wěn)降糖，基本無低血糖發(fā)生的風險，改善胰島β細胞功能，促進其增殖避免凋亡，還能通過建立穩(wěn)定的血糖微環(huán)境最大程度地使糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生速度減慢。目前已知GLP-1RA在糖尿病慢性并發(fā)癥治療中有潛在作用，但是GLP-1RA的潛在作用及復雜的機制仍未被完全發(fā)掘，仍需要更多的基礎及臨床研究來闡明。