放療導(dǎo)致心臟損傷的發(fā)生機(jī)制及防治進(jìn)展

遲紅玉 ，曹月娟

目前腫瘤的常規(guī)治療包括手術(shù)、放療、化療、分子靶向療法（MTT）和免疫療法。放療作為主要治療手段之一，經(jīng)常導(dǎo)致心臟損傷，現(xiàn)今已有研究發(fā)現(xiàn)放療導(dǎo)致心臟損傷的細(xì)胞和分子機(jī)制［1］。放療相關(guān)的心臟損傷往往是因?yàn)樾呐K暴露于電離輻射之中，雖然近年來放射療法的不斷改進(jìn)使心臟暴露劑量大幅減少，但仍不能消除心臟輻射，大約有一半接受放療的患者，心臟仍會接受超過20 Gy的放射劑量，這種放射劑量很可能影響左前降支動脈（LAD）而引起嚴(yán)重的冠狀動脈狹窄［2-3］。本文將從放療后心臟損傷的表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制、心臟相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測及防治進(jìn)展等幾個(gè)方面論述。

1 心臟損傷的表現(xiàn)

放療引起的心臟損傷可以發(fā)生在放療過程中，也可以發(fā)生在放療結(jié)束后數(shù)月到數(shù)年，主要表現(xiàn)為左室功能障礙、心包炎、血栓栓塞、冠狀動脈疾病，晚期可以出現(xiàn)心肌纖維化，甚至心力衰竭，少數(shù)患者出現(xiàn)心臟瓣膜疾病，以上表現(xiàn)可以呈漸進(jìn)性發(fā)展，有報(bào)道因乳腺癌接受放療的患者在22年以后才開始出現(xiàn)與心臟相關(guān)的癥狀［4-5］。

1.1 左室功能障礙 左室功能障礙主要表現(xiàn)為舒張功能障礙和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降，在早期可以通過心電圖、超聲心動圖等檢查發(fā)現(xiàn)［6］。早期心臟變化首先發(fā)生于舒張期是由于放療誘導(dǎo)組織產(chǎn)生炎癥和纖維蛋白生成，使心室壁松弛，導(dǎo)致充盈障礙、舒張時(shí)間明顯延長，最終引起呼吸困難，體液潴留［7］。美國超聲心動圖學(xué)會（ASE）和歐洲心血管成像協(xié)會將心臟功能障礙定義為LVEF比正常參考值降低10%（LVEF≥0.55作為正常參考值），這種下降可通過重復(fù)心臟成像來確認(rèn)［8］。臨床上放療后顯著的心室收縮功能障礙并不常見，但在聯(lián)合蒽環(huán)類化療藥物和心臟放射劑量大于30 Gy的情況下可能發(fā)生［9］。Lo等［10］研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌放療后，通過左心室二維成像能檢測到明顯的心臟舒張功能障礙，并且出現(xiàn)LVEF下降。

1.2 心包炎 患者在接受放療后幾周內(nèi)可能會出現(xiàn)急性心包炎，有胸痛、發(fā)熱、心動過速、心包摩擦音的表現(xiàn)和特征性心電圖改變，這些癥狀和體征通常是因?yàn)樾陌粌?nèi)有積液，在少數(shù)情況下，積液快速積聚導(dǎo)致心包填塞，出現(xiàn)致命風(fēng)險(xiǎn)。然而有一些放療患者會在多年后出現(xiàn)慢性心包炎，其發(fā)生與心包接受照射的體積、放療劑量以及急性期產(chǎn)生的積液有關(guān)［9］。

1.3 血栓栓塞 LAD在心臟的前表面走行，常與外部輻射束最先接觸，因此栓塞風(fēng)險(xiǎn)高于其他冠狀動脈分支［11］。由于放療導(dǎo)致淋巴細(xì)胞黏附和集聚在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞使其功能異常，導(dǎo)致微血栓形成，因此無論是進(jìn)行性閉塞還是完全梗阻，都可能導(dǎo)致局部缺血改變［12］。

1.4 瓣膜病 少數(shù)患者會出現(xiàn)瓣膜病變，由于心臟瓣膜無血管，瓣膜中的纖維化損傷與微血管病變關(guān)聯(lián)較小，因此這種損害可能與其他心肌疾病有關(guān)，與放療相關(guān)的擴(kuò)張型心肌病可能會引起瓣膜反流，但確切的機(jī)制尚不清楚，大多數(shù)患者并沒有明顯臨床癥狀［12］。

1.5 缺血性心臟病 放療引起的冠狀動脈損傷可能表現(xiàn)為血管壁增厚、纖維化以及局部動脈粥樣硬化程度增加。與放療相關(guān)的心臟損傷機(jī)制與動脈粥樣硬化性心臟病的機(jī)制基本相同，心肌成纖維細(xì)胞在內(nèi)膜增殖，含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞形成斑塊，高劑量的輻射可能導(dǎo)致斑塊破裂、血栓形成，最終導(dǎo)致缺血性心臟病的發(fā)生［13］。

1.6 心肌纖維化 由于輻射光束損壞毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，從而導(dǎo)致缺血的發(fā)生，組織膠原濃度較前顯著增加，并最終導(dǎo)致心肌纖維化［12］。其可在不同程度上表現(xiàn)出來，包括心室間質(zhì)纖維化或血管纖維化［14-15］。Gurses等［16］研究發(fā)現(xiàn)，20 Gy的輻射劑量可以導(dǎo)致心肌變性，毛細(xì)血管密度明顯減少。Marks等［17］研究發(fā)現(xiàn)，患者因左側(cè)乳腺癌在接受放療的第6、12、18、24個(gè)月時(shí)，出現(xiàn)新的灌注缺損的概率分別為27%、29%、38%和42%，出現(xiàn)這些灌注缺損的患者更可能會有心臟局部室壁運(yùn)動異常，這表明微血管損傷可最終導(dǎo)致組織纖維化以及組織彈性喪失。廣泛的纖維化最終結(jié)局是心力衰竭。

2 病理表現(xiàn)及發(fā)生機(jī)制

2.1 病理表現(xiàn) 研究發(fā)現(xiàn)，放療導(dǎo)致心臟的長期病理損害以炎癥、纖維化、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量增加、斑塊進(jìn)展、心肌細(xì)胞壞死等為主［18］。輻射造成血管損傷的病理變化主要表現(xiàn)為內(nèi)膜增厚、中膜壞死及外膜的炎癥浸潤。電鏡下可觀察到血管內(nèi)皮腫脹、空泡變性、增生或內(nèi)皮細(xì)胞壞死，引起管腔狹窄，甚至造成管腔完全閉塞。

2.2 發(fā)生機(jī)制 在癌癥幸存者中發(fā)現(xiàn)，胸部照射的劑量與心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)之間存在明確的關(guān)聯(lián)，放療劑量的改變可以引起心臟微血管損傷、缺氧，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死［19］。

Stewart［19］研究發(fā)現(xiàn)在心臟微血管中，大于 2 Gy以上的放射劑量可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中炎癥反應(yīng)和血栓形成相關(guān)的分子表達(dá)，這會導(dǎo)致毛細(xì)血管彈性逐漸喪失，并且最終導(dǎo)致灌注減少，心肌細(xì)胞死亡和纖維化。在大動脈中，大于8 Gy的放射劑量可以引發(fā)動脈粥樣硬化，并容易形成炎癥，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，易發(fā)生破裂，引起致命的心臟病發(fā)作。在免疫方面的機(jī)制可能是全身暴露于輻射下，T細(xì)胞免疫受損，系統(tǒng)性細(xì)胞因子持續(xù)增加，對心血管造成影響。在形態(tài)學(xué)上，放療誘導(dǎo)的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的特征在于內(nèi)膜增殖，含脂質(zhì)巨噬細(xì)胞積聚形成斑塊，在輻射作用下斑塊容易破裂，誘導(dǎo)血栓形成［20］。放療導(dǎo)致?lián)p傷在細(xì)胞水平可以用氧化應(yīng)激來解釋，其誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷、心肌重塑、心肌細(xì)胞肥大、凋亡，氧化應(yīng)激可以改變基因表達(dá)并增加基質(zhì)金屬蛋白酶活性。輻射誘發(fā)的內(nèi)皮功能障礙的主要機(jī)制是血管損傷，某些細(xì)胞因子和生長因子可刺激成纖維細(xì)胞增殖，膠原沉積，在放療的后期階段，這些變化可以影響不同程度的血管，對大血管的損傷可導(dǎo)致動脈粥樣硬化和血管炎的加速，而對于毛細(xì)血管的損傷可導(dǎo)致間質(zhì)纖維化［16］。不同心臟事件的病理生理、臨床表現(xiàn)以及發(fā)生機(jī)制可能與不同的輻射劑量-體積有關(guān)，因此研究輻射的劑量-體積對于闡明放療過程中心臟損傷的潛在機(jī)制是非常必要的［21-22］。

3 心臟相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測

放療常伴有心肌灌注缺損、室壁運(yùn)動異常等心臟指標(biāo)改變，因此在整個(gè)放療過程中及放療后監(jiān)測患者心臟相關(guān)指標(biāo)變化具有重要意義。

3.1 超聲心動圖 超聲心動圖可以在放療后立即進(jìn)行，測量因放療引起的心臟亞臨床變化。ASE建議使用三維（3D）超聲心動圖和超聲造影檢查LVEF。現(xiàn)有的專家共識建議分別在放療前3個(gè)月、放療中、放療結(jié)束后3個(gè)月進(jìn)行超聲心動圖檢查，并在放療完成后定期檢查LVEF［8］。在無癥狀的患者中，建議每隔5年復(fù)查超聲心動圖［23］。

3.2 心臟磁共振成像（cMRI） cMRI被認(rèn)為是評估心臟結(jié)構(gòu)、功能、心肌灌注的金標(biāo)準(zhǔn)，這種監(jiān)測手段對于心包及冠狀動脈的評估同樣意義重大［24-25］。

3.3 心肌生物標(biāo)志物 心肌肌鈣蛋白（Tn）特別是肌鈣蛋白I（TnI）和肌鈣蛋白T（TnT）是診斷心肌損傷和心肌壞死的金標(biāo)準(zhǔn)。其中TnT是放療導(dǎo)致的心肌損傷中應(yīng)用最廣泛的生物標(biāo)志物［26］。高敏心肌肌鈣蛋白T（hs-cTnT）能夠檢測到放療期間的輕微心肌損傷［27-28］。

4 防治進(jìn)展

4.1 非藥物防治

4.1.1 改進(jìn)放射技術(shù) 就輻射而言，分次輻射和限制輻射劑量和體積很重要，現(xiàn)代放射技術(shù)的改進(jìn)可以降低心臟的輻射量，而不會影響目標(biāo)體積的放射劑量［29-30］?，F(xiàn)在的放療技術(shù)由二維放療發(fā)展到三維、四維放療技術(shù)，放療劑量分配也由點(diǎn)劑量發(fā)展到體積劑量分配，及體積劑量分配中的劑量調(diào)強(qiáng)。20世紀(jì)80年代，減少心臟輻射劑量的技術(shù)應(yīng)用于臨床，如深度吸氣屏氣（DIBH）、三維適形放療（3D CRT）、調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）、容積調(diào)節(jié)弧治療（VMAT）等，這些方法使心臟在放療期間受到的輻射劑量和體積大大減少［25］。

4.1.2 控制危險(xiǎn)因素 高血壓、血脂異常和吸煙等傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素已被證實(shí)可以增加放療后心臟損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［25］。如果患者既往有冠心病病史則導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增大［12］。Bellière等［31］研究發(fā)現(xiàn)，放療導(dǎo)致的3例心力衰竭患者中有2例既往有冠心病病史。因此放療前控制危險(xiǎn)因素具有重要意義。

4.1.3 手術(shù)治療 對于放療誘導(dǎo)的有癥狀的竇性心動過緩或高度房室傳導(dǎo)阻滯的患者可以接受起搏器植入術(shù)，室性心律失?；蛐呐K性猝死的患者可以接受植入式除顫器。對于因放療引起的冠心病患者，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）可能比冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）更好，這可能與放療引起心臟周圍組織纖維化有關(guān)［25］。

4.1.4 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs） 有研究發(fā)現(xiàn)，輸注BMSCs可以通過改變巨噬細(xì)胞表型并以TNFR2依賴性方式抑制局部炎癥，進(jìn)而持久地改變輻射誘導(dǎo)的纖維化的進(jìn)展［32］，這對延緩心臟損傷進(jìn)展有一定意義。

4.2 藥物防治

4.2.1 曲美他嗪 周游等［33］研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪能通過減少心肌組織腫瘤壞死因子（TNF）-α mRNA及蛋白的表達(dá)，有效減輕大鼠放射后心臟炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕心肌損傷；曲美他嗪還可以改善內(nèi)皮功能，降低冠狀動脈血管阻力，增加正常動物與實(shí)驗(yàn)性冠狀動脈硬化動物的冠脈血流量。

4.2.2 氨磷汀 氨磷汀可通過捐獻(xiàn)氫原子來修復(fù)化學(xué)損傷，也可通過其對細(xì)胞的直接作用起到輻射防護(hù)的作用，目前研究證明氨磷汀能夠預(yù)防輻射誘發(fā)的心臟病，即減少照射后6個(gè)月時(shí)的血管炎和血管損傷［16］。

4.2.3 褪黑激素及其他 Gürses等［34］分析和評估暴露于輻射后6個(gè)月的心臟發(fā)現(xiàn)，褪黑激素可以明顯減少心肌細(xì)胞壞死，延緩心肌纖維化進(jìn)展，同時(shí)防止血管炎的發(fā)生，因具有自由基清除特性褪黑激素被認(rèn)為是一種心臟保護(hù)劑，更確切的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。目前已有己酮可可堿與α-生育酚［35］和沙利度胺［36］用于治療放射性心臟損傷的研究，但仍然存在很大爭議，值得進(jìn)一步探討。

4.2.4 中藥制劑 生脈注射液［37］和復(fù)方丹參滴丸［38］能夠有效防治放射性心臟損傷，其作用機(jī)制可能是促進(jìn)損傷部位DNA合成，穩(wěn)定心肌細(xì)胞，改善冠脈血流，促進(jìn)缺血的心肌恢復(fù)。

5 小結(jié)

如今隨著腫瘤患者的生存時(shí)間延長，放射性心肌損傷作為放療的主要不良反應(yīng)需引起臨床醫(yī)生的重視。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在防治放射性心肌損傷等方面有了很大提升，但其明確的發(fā)生機(jī)制與系統(tǒng)治療仍需進(jìn)一步研究，以改善疾病的預(yù)后及提高接受放療患者的生活質(zhì)量。