冠狀動脈痙攣的研究進展

關(guān)添允 劉 斌

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春 130041)

冠狀動脈痙攣(CAS)是指冠狀動脈因舒縮功能異常出現(xiàn)血管部分或完全堵塞的病理生理狀態(tài)，它可引起心肌缺血、心肌梗死、心律失常、暈厥，甚至猝死。因而，臨床上提高對CAS精準(zhǔn)認識與及時診治十分重要。本文就CAS流行病學(xué)、危險因素、發(fā)生機制、診斷及治療的研究現(xiàn)狀及進展進行綜述。

1 流行病學(xué)及危險因素

CAS發(fā)病率很高，研究〔1～3〕發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)冠脈造影檢查無明顯血管病變的心絞痛患者中，日本、德國及高加索人發(fā)病率分別為43.3%、50%、33.4%。以上研究差異較大表明CAS的發(fā)病率可能與種族、地域、氣候有關(guān)，但由于以上研究用于誘發(fā)CAS的藥物不同，不同藥物誘發(fā)CAS的成功率不同〔4〕，且入選人群基本特征不盡相同，故其流行病學(xué)特征尚需進一步觀察與研究。此外，2016年的一項研究表明〔5〕，隨著年齡增長，CAS的發(fā)病率增高。

目前普遍認為CAS的危險因素主要分為三類：(1)生理因素，包括勞累、應(yīng)激、寒冷刺激、鎂缺乏、過度通氣等；(2)藥理因素，如吸煙、飲酒、兒茶酚胺、組胺、麥角新堿、β受體阻滯劑、抗膽堿酯酶藥、可卡因等；(3)環(huán)境因素，如空氣污染〔6〕。此外，血脂異常也與CAS的發(fā)生有關(guān)〔7〕。

2 發(fā)病機制

2.1自主神經(jīng)功能障礙 CAS的發(fā)生具有晝夜節(jié)律性，且CAS患者多傾向于休息、深夜至黎明的時間段發(fā)病，由此推測自主神經(jīng)功能障礙可能與CAS有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)〔8〕，術(shù)后迷走神經(jīng)的激活及增加交感神經(jīng)興奮性均可導(dǎo)致CAS發(fā)作。近年研究通過比較CAS患者與正常人群的基礎(chǔ)心率，發(fā)現(xiàn)CAS患者迷走神經(jīng)活動降低、交感神經(jīng)活性相對較高〔9〕。這表明自主神經(jīng)系統(tǒng)在CAS的發(fā)生中起著重要作用。

2.2平滑肌細胞收縮的高反應(yīng)性 血管平滑肌細胞對血管收縮物質(zhì)的敏感性增高是冠狀動脈痙攣發(fā)生的重要因素?，F(xiàn)認為血管平滑肌的高反應(yīng)性可能與以下機制有關(guān)：(1)Rho激酶信號通路：Pearson等〔10〕在小鼠體外模型中證實Rho激酶信號通路參與CAS血管平滑肌高反應(yīng)性的發(fā)生。(2)ATP依賴的K+通道功能喪失可誘導(dǎo)無動脈硬化的血管平滑肌細胞敏感性增高〔11〕。(3)蛋白激酶(PKC)通路：研究發(fā)現(xiàn)〔12〕PKC通路的激活可以引起血管平滑肌收縮。

2.3血管內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)或功能異常 (1)血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)異常：乙酰膽堿是膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，在生理狀態(tài)下通過增加血管內(nèi)皮舒張因子使冠脈擴張，增加冠脈血流量。但在外界因素或精神因素影響下，血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)受損后，乙酰膽堿可引起血管收縮〔13〕。有研究〔14〕發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)改變?nèi)鐒用}粥樣硬化斑塊形成后會影響血管內(nèi)皮功能，低濃度的乙酰膽堿釋放即可引起血管收縮，使管腔狹窄；且這種導(dǎo)致CAS的動脈硬化斑塊具有內(nèi)膜彌漫性增厚、無鈣化、無脂質(zhì)和壞死核及薄纖維帽的特點。(2)血管內(nèi)皮細胞功能異常：血管內(nèi)皮細胞具有內(nèi)分泌的功能，可分泌血管內(nèi)皮依賴性舒張因子一氧化氮(NO)與內(nèi)源性血管收縮活性肽即內(nèi)皮素(ET)，二者的分泌在正常情況下處于動態(tài)平衡，但當(dāng)血管內(nèi)皮細胞分泌功能發(fā)生障礙時，血管的收縮及舒張調(diào)節(jié)出現(xiàn)紊亂，這可能是CAS發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)之一。謝振宏等〔15〕發(fā)現(xiàn)在血管內(nèi)皮細胞受到損傷后，血清ET-1增多，使ET-1/NO比值升高，導(dǎo)致基礎(chǔ)血管緊張度增高，從而在應(yīng)激刺激下可誘發(fā)CAS。此外，氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)也可通過不同機制影響內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)或功能，從而增加CAS的發(fā)生。

2.4遺傳及基因 CAS與遺傳和基因的關(guān)系尚不明確。有研究認為CAS的發(fā)生與表達ET-1〔16〕、NO合成酶〔17〕、Rho激酶〔18〕等血管活性因子相關(guān)的基因有關(guān)，臨床上也發(fā)現(xiàn)CAS有家族遺傳傾向，但目前尚缺乏關(guān)于CAS與基因相關(guān)性的研究。

3 CAS的診斷與輔助檢查

臨床癥狀是診斷CAS的主要手段，即發(fā)生在靜息狀態(tài)下如午夜及凌晨的心絞痛癥狀。但對于癥狀隱匿的CAS患者，診斷需要借助輔助檢查。

3.1心電圖及動態(tài)心電圖 CAS發(fā)作時可表現(xiàn)為一過性ST段抬高和(或)T波高聳，也可出現(xiàn)ST段壓低或僅有T波倒置等非特異改變。由于CAS發(fā)作后心電圖可迅速恢復(fù)至正常，臨床較難捕捉到發(fā)作時的心電圖，因此動態(tài)心電圖是重要的檢查手段。也有人認為T波高聳比ST段抬高診斷CAS的敏感性更高〔19〕。向定成等〔20〕認為CAS患者運動誘發(fā)心電圖缺血性ST-T段改變多不發(fā)生在運動中，而是運動后的恢復(fù)期，且具有清晨比午后(11點后)易誘發(fā)的特點。

3.2核素灌注心肌顯像負荷試驗 有研究發(fā)現(xiàn)核素灌注心肌顯像的負荷試驗中，反向再分布是CAS的顯著特征，即表現(xiàn)為患者靜息狀態(tài)下存在灌注缺損，而負荷顯像時灌注恢復(fù)正?；蛴兴纳?。聯(lián)合CAS的臨床癥狀、運動心電圖的特異改變及核素灌注心肌顯像的反向再分布特征是診斷CAS的主要非創(chuàng)傷性手段。

3.3非創(chuàng)傷性激發(fā)試驗 包括過度換氣試驗、冷加壓試驗、清晨運動試驗等，因敏感性較低難以滿足診斷需求。但近年發(fā)現(xiàn)過度換氣試驗聯(lián)合冷加壓或清晨運動試驗，可以大幅提高CAS診斷的敏感性及特異性〔21〕。若不能進行創(chuàng)傷性激發(fā)試驗或核素灌注心肌顯像時，非創(chuàng)傷性激發(fā)聯(lián)合試驗可作為CAS的初步篩查。

3.4創(chuàng)傷性藥物激發(fā)試驗 是目前診斷CAS敏感性和特異性最高的方法〔22〕。約有75%的CAS患者癥狀隱匿，只能通過激發(fā)試驗確診〔23〕，且激發(fā)試驗陽性的患者預(yù)后較差〔24〕。由于早期研究中靜脈注射麥角新堿及乙酰膽堿后患者出現(xiàn)死亡等不良后果，目前臨床已棄用?，F(xiàn)主要經(jīng)冠狀動脈注射藥物進行激發(fā)試驗，由于麥角新堿比乙酰膽堿更易發(fā)生頑固性痙攣而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，故臨床應(yīng)用乙酰膽堿較多。盡管創(chuàng)傷性藥物激發(fā)試驗改良后安全性顯著提升，且在大型研究〔4〕中無死亡報道，但這些研究中曾發(fā)生其他嚴(yán)重的不良事件，如心律失常、冠脈夾層、心肌梗死和休克，故激發(fā)試驗很少用于臨床，還需要進一步探索更安全有效的無創(chuàng)性診斷方法。

4 CAS的治療及預(yù)后

4.1去除危險因素、改善生活方式 避免過度勞累，減輕精神壓力，戒煙酒，盡量避免使用收縮血管的藥物。戒煙對于CAS患者是非常必要的，近期的研究認為增加有氧運動也可以減少CAS的發(fā)作〔25〕。

4.2藥物治療 (1)鈣離子通道阻滯劑(CCB)：包括二氫吡啶類和非二氫吡啶類，是CAS治療的一線藥物。CCB應(yīng)給予可耐受的最大劑量并長期應(yīng)用，可以緩解冠脈痙攣，減少CAS的發(fā)作，并防止由此引發(fā)的心律失常及猝死等不良事件〔26〕。(2)硝酸酯類藥物：預(yù)防CAS復(fù)發(fā)的療效不及CCB，常在不能耐受CCB行替代治療或CCB療效不佳時與CCB聯(lián)合應(yīng)用。主要用于緩解癥狀，不能減少心血管不良事件的發(fā)生或改善預(yù)后〔27〕。(3)鉀通道開放劑：尼可地爾是一種ATP敏感性鉀通道開放劑，在增加冠脈血流量時不影響血壓、心率及心律，可以緩解冠脈痙攣并減少CAS的發(fā)作頻率。目前廣泛用于臨床，且無耐藥性。但尼可地爾是否可以減少心血管不良事件尚不明確。(4)Rho激酶抑制劑：代表藥物為法舒地爾，現(xiàn)只應(yīng)用于日本，相關(guān)研究尚少，但有實驗發(fā)現(xiàn)它可以迅速緩解嚴(yán)重的冠脈痙攣〔28〕。(5)其他藥物如西洛他唑〔29〕和他汀類〔30〕也可能對CAS有效，但作用仍不十分明確。

4.3介入及對癥支持治療 介入治療不主張用于CAS的常規(guī)治療。對于因CAS發(fā)作導(dǎo)致心臟驟停的存活患者，經(jīng)規(guī)范藥物治療后仍反復(fù)發(fā)作持續(xù)性竇性心動過速或心室顫動，可在充分評估后考慮安裝埋藏式自助除顫起搏器。

4.4預(yù)后 去除危險因素并長期堅持藥物治療的CAS患者預(yù)后良好，但以急性心肌梗死(AMI)及心臟驟停為首次發(fā)病形式的CAS患者預(yù)后較差，只有在診斷明確后堅持規(guī)范藥物治療，急性心臟事件的發(fā)生率才會降低?？傊?，及早診斷、治療CAS十分重要，但更加安全有效的診斷方式仍需進一步探索。藥物治療是CAS的主要治療方式，但如何更加有效緩解癥狀、減少發(fā)作。