玉米赤霉烯酮對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾及其致癌作用的研究進(jìn)展

邵彩梅，封偉杰

（遼寧禾豐牧業(yè)股份有限公司，遼寧沈陽 110164）

玉米赤霉烯酮（ZEA）是由鐮刀菌的真菌產(chǎn)生的一種非甾體類霉菌毒素，其化學(xué)式為C18H22O5[1]。ZEA化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不會(huì)在高溫下降解，在紫外光下顯示出熒光[2]。ZEA具有細(xì)胞毒性、遺傳毒性、免疫毒性和代謝毒性[3]。此外，ZEA及其代謝物的結(jié)構(gòu)和形狀類似于內(nèi)源性雌激素——17 β-雌二醇。由于這種相似性，ZEA可與雌激素競爭結(jié)合位點(diǎn)并激活雌激素基因引起生殖系統(tǒng)損傷和內(nèi)分泌的紊亂。而ZEA造成內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂可能是ZEA致癌的一個(gè)主要因素[4]。本文主要綜述了ZEA在人類和家畜體內(nèi)的代謝、對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾及致癌作用。

1 ZEA在人類和家畜體內(nèi)的代謝

ZEA被人類和家畜攝入和吸收后主要在小腸和肝臟代謝[5]，因此腸上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞最先受到ZEA影響。ZEA在人類和家畜體內(nèi)的代謝主要包括2步：第一步是將ZEA羥基化還原為2種非對(duì)應(yīng)的立體異構(gòu)體，即α-玉米赤霉烯醇（α-Zearalenol，α-ZOL）和β-玉米赤霉烯醇（β-Zearalenol，β-ZOL）。這2種代謝產(chǎn)物可能存在于膽汁和尿液中，并且這些代謝物可能被腸黏膜或紅細(xì)胞轉(zhuǎn)化，對(duì)人類和家畜健康造成影響[6]。由于ZEA及其代謝產(chǎn)物α-ZOL和β-ZOL具有與雌激素相似的結(jié)構(gòu)，故其都能在H295R細(xì)胞系中誘導(dǎo)產(chǎn)生孕酮、雌二醇、睪酮和皮質(zhì)醇等雌激素[7]。這表明ZEA及其代謝物都會(huì)對(duì)人和動(dòng)物造成內(nèi)分泌平衡的失調(diào)。ZEA在人和家畜體內(nèi)代謝的第二步是與葡萄糖醛酸結(jié)合。第一步代謝之后，ZEA及其代謝產(chǎn)物和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶結(jié)合形成共軛化合物。最終，共軛代謝物會(huì)在膽汁和腸肝再循環(huán)中代謝經(jīng)尿液排出體外[6]。通過ZEA的代謝途徑可以知道，ZEA對(duì)人和動(dòng)物多種臟器都會(huì)有不同程度的損傷。而ZEA的類雌激素效應(yīng)使人和動(dòng)物的一些性腺和內(nèi)分泌系統(tǒng)也成為了ZEA的靶器官。因此，只有減少ZEA的攝入量才能有效減少ZEA對(duì)人和動(dòng)物健康的影響。

2 ZEA對(duì)人和動(dòng)物的內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾作用

目前，已有大量研究驗(yàn)證了ZEA在動(dòng)物體內(nèi)的內(nèi)分泌干擾作用，而ZEA對(duì)人體內(nèi)分泌干擾作用的報(bào)道還很少。盡管ZEA對(duì)動(dòng)物體內(nèi)的內(nèi)分泌干擾作用可能與人類相似，但是ZEA對(duì)人體的內(nèi)分泌干擾作用還需進(jìn)行大量試驗(yàn)。不過，通過ZEA染毒動(dòng)物模型的建立可以了解ZEA對(duì)人類內(nèi)分泌系統(tǒng)的潛在影響。

2.1 ZEA對(duì)動(dòng)物性腺器官的影響 動(dòng)物的性腺可分泌性腺激素來維持動(dòng)物生長發(fā)育和生理代謝的需要。動(dòng)物的性腺是內(nèi)分泌系統(tǒng)中不可缺少的一部分。而ZEA作為一種類雌性激素會(huì)對(duì)動(dòng)物的性腺造成損傷，會(huì)對(duì)小鼠、豬和牛的睪丸和卵巢的活性產(chǎn)生抑制作用。在雄性小鼠中，ZEA通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期[8]、控制線粒體介導(dǎo)的信號(hào)通路[9]、破壞支持細(xì)胞的細(xì)胞骨架和細(xì)胞核[10]、誘導(dǎo)Leydig細(xì)胞中的氧化應(yīng)激和炎癥來增強(qiáng)細(xì)胞凋亡[11-12]。而在雌性小鼠中ZEA對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[13]、細(xì)胞周期停滯[13]、DNA甲基化[14]、細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)和顆粒細(xì)胞增殖來實(shí)現(xiàn)的[15]。未成年的大鼠飼糧中加入ZEA不僅會(huì)增加子宮重量和大鼠卵巢中的卵泡數(shù)量[16]，也會(huì)導(dǎo)致大鼠外周部位陰道開口增大和子宮增大[17]。此外，低劑量的ZEA也可能引起與血管生成、血管痙攣和腺瘤形成有關(guān)的子宮內(nèi)膜腺體增生[18]以及與ROS產(chǎn)生和氧化酶調(diào)節(jié)有關(guān)的氧化應(yīng)激[19]。以上結(jié)果表明，ZEA可嚴(yán)重?fù)p傷動(dòng)物性腺，說明ZEA通過對(duì)動(dòng)物性腺器官的損傷來影響內(nèi)分泌系統(tǒng)。

2.2 ZEA對(duì)動(dòng)物內(nèi)分泌細(xì)胞和內(nèi)分泌激素的調(diào)控作用ZEA不僅會(huì)對(duì)動(dòng)物性腺器官產(chǎn)生影響，也會(huì)與雌激素競爭結(jié)合位點(diǎn)，從而對(duì)內(nèi)分泌激素和細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)控作用。ZEA通常會(huì)對(duì)卵子減數(shù)分裂的進(jìn)程和原始卵泡的形成造成一定的影響[20]。ZEA及其代謝物可能調(diào)節(jié)牛細(xì)胞中促黃體生成素（LH）的產(chǎn)生并影響卵巢竇卵泡[21-22]。另外，也有學(xué)者研究表明，ZEA會(huì)顯著降低小鼠血液中睪酮濃度和顯著提高孕酮水平[23]。而ZEA和嘔吐毒素（DON）單獨(dú)或組合對(duì)豬卵巢顆粒細(xì)胞（GC）類固醇分泌有一定的調(diào)控作用[24]。ZEA和DON對(duì)卵泡刺激激素誘導(dǎo)的孕酮和雌二醇分泌的毒理作用不同。ZEA和DON相互作用可以影響卵巢類固醇生成，從而證明ZEA毒素在動(dòng)物中會(huì)使性激素代謝紊亂。

2.3 ZEA通過內(nèi)分泌干擾作用產(chǎn)生遺傳毒性 ZEA除了對(duì)動(dòng)物性腺和內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)控作用外，還會(huì)干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生遺傳毒性。Zhang等[25]研究表明，妊娠期母豬體重的降低可能與攝入的ZEA有關(guān)，并且會(huì)影響母體內(nèi)仔豬的存活率。飼料中ZEA的加入量對(duì)小鼠的著床率、懷孕率和產(chǎn)仔數(shù)有影響[26]。另有報(bào)道指出，ZEA及其代謝物對(duì)神經(jīng)發(fā)育具有有益的調(diào)節(jié)作用，可改善小鼠的記憶能力[27]。這種作用可能與雌激素受體（ER）介導(dǎo)的ZEA的雌激素特性有關(guān)。在人類和大鼠以及豬的胃腸系統(tǒng)中，ZEA也能通過選擇性抑制相關(guān)蛋白影響腎臟和胎盤的內(nèi)分泌功能[28]。Otremski等[29]研究表明，這種作用可能與雌激素受體或ZEA的促炎作用有關(guān)。這些結(jié)果不但證明了ZEA通過干擾內(nèi)分泌產(chǎn)生遺傳毒性，而且對(duì)ZEA在內(nèi)分泌干擾方面的研究具有重大臨床意義。

3 ZEA的致癌作用

癌癥的發(fā)生和發(fā)展與生物體內(nèi)的內(nèi)分泌平衡紊亂有著十分密切的關(guān)系。目前一些研究已經(jīng)表明了天然存在的雌激素干擾物對(duì)致癌過程的影響，這也是毒理學(xué)研究的主要目標(biāo)[30]。ZEA作為一種類雌性激素，往往會(huì)對(duì)人和動(dòng)物體內(nèi)的內(nèi)分泌平衡造成紊亂。所以，這也就為ZEA對(duì)人和動(dòng)物的致癌作用提供了理論基礎(chǔ)。

ZEA對(duì)于癌細(xì)胞的影響主要集中在性腺相關(guān)的癌癥中，這可能與ZEA類雌激素的特點(diǎn)有關(guān)。許多研究已經(jīng)報(bào)道了ZEA在乳腺癌發(fā)展中的作用。ZEA會(huì)對(duì)乳腺癌產(chǎn)生促增殖作用，但ZEA的促增殖作用取決于其濃度[31]。只有在低濃度時(shí)，ZEA才會(huì)對(duì)乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生促增殖作用，較高濃度的ZEA則會(huì)引起其生存力降低。這說明乳腺癌細(xì)胞對(duì)ZEA有一定劑量的依賴性。相同的現(xiàn)象還存在于前列腺癌細(xì)胞中，Kowalska等[32]通過研究評(píng)估ZEA對(duì)前列腺癌細(xì)胞的線粒體代謝、質(zhì)膜通透性和細(xì)胞周期的影響發(fā)現(xiàn)，100 nmol/L和0.3 nmol/L ZEA可引起前列腺癌細(xì)胞的線粒體氧化活性的降低、乳酸脫氫酶（LDH）釋放、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G0/G1期細(xì)胞數(shù)量的增加；在ZEA濃度較低（0.1 nmol/L和0.001 nmol/L）時(shí)得到相反的效果。也有學(xué)者對(duì)ZEA與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系進(jìn)行了研究。Martyna等[33]使用具有熒光檢測和串聯(lián)質(zhì)譜（LC-QTOF-MS）的高效液相色譜（HPLC）并結(jié)合圖形抽象方法分離和鑒定了子宮內(nèi)膜癌人體組織中的ZEA及其主要代謝物，結(jié)果在61個(gè)被檢查的組織樣品中檢測到47個(gè)α-ZEA的存在。這表明ZEA及其代謝產(chǎn)物在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生和發(fā)展的過程中也起到了一定的調(diào)控作用。這些研究結(jié)果都為ZEA的促癌作用提供了有力證據(jù)，但ZEA誘導(dǎo)生殖細(xì)胞癌變的病理學(xué)機(jī)理還不清晰，還需進(jìn)行大量研究。

ZEA可能類似于已知的人類致癌物己烯雌酚（DES），對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑有類似的影響[34]。ZEA和2種代謝產(chǎn)物都能調(diào)節(jié)人腎上腺皮質(zhì)癌H295R細(xì)胞中黃體激素、睪酮、皮質(zhì)醇和雌二醇的產(chǎn)生，ZEA可能調(diào)節(jié)其他內(nèi)分泌相關(guān)癌癥的內(nèi)分泌平衡。然而癌癥的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)十分復(fù)雜的過程，在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程中常常伴隨著原癌基因和抑癌基因的表達(dá)[35]。也有報(bào)道指出了ZEA對(duì)癌癥相關(guān)基因的影響，余曾麗等[36]通過腫瘤基因表達(dá)譜芯片的方法檢測了ZEA對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7相關(guān)基因表達(dá)的影響，結(jié)果顯示ZEA和乳腺癌相關(guān)的2個(gè)基因 BRCA1和BRCA2差異性表達(dá)。這表明了ZEA不僅會(huì)調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的增殖、凋亡，還會(huì)誘導(dǎo)乳腺抑癌基因發(fā)生改變。Zheng等[37]研究了ZEA的誘導(dǎo)效應(yīng)及其在TM3細(xì)胞（小鼠Leydig細(xì)胞）中的致瘤機(jī)制，結(jié)果表明低濃度的ZEA可顯著促進(jìn)TM3細(xì)胞的生長。細(xì)胞分布比例在G1/G0期顯著下降，在10、20 mg/L ZEA作用72 h后S期細(xì)胞分布顯著增加。原癌基因c-Myc，c-Jun和c-Fos蛋白水平顯著升高，抗癌基因p53磷酸酶和張力蛋白同源蛋白（PTEN）蛋白水平明顯降低。這項(xiàng)研究結(jié)果為ZEA可誘導(dǎo)原癌基因和抑癌基因的差異表達(dá)提供了有力證據(jù)，為后續(xù)ZEA誘導(dǎo)癌癥相關(guān)基因表達(dá)的研究提供了理論基礎(chǔ)。通過以上研究不難看出，ZEA促癌的病理學(xué)機(jī)理不能單純的用干擾內(nèi)分泌平衡來解釋，應(yīng)該是干擾內(nèi)分泌平衡與誘導(dǎo)癌癥相關(guān)基因的理論相結(jié)合。但是目前對(duì)于ZEA誘導(dǎo)癌癥相關(guān)基因表達(dá)的研究還不夠深入，ZEA通過調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)基因的致癌機(jī)理還不明確。因此，ZEA通過調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)基因致癌的機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)與展望

ZEA因?qū)θ撕蛣?dòng)物造成嚴(yán)重的生殖毒性、免疫毒性、細(xì)胞毒性和遺傳毒性被人們廣泛關(guān)注。然而，人們過于關(guān)注ZEA的毒理學(xué)作用卻忽視了ZEA在內(nèi)分泌干擾和致癌方面的影響。ZEA作為一種在糧食和飼料中廣泛存在的類雌性真菌毒素，其在內(nèi)分泌干擾和致癌方面的影響也是不容忽視的。目前，對(duì)于ZEA對(duì)內(nèi)分泌平衡干擾的研究還停留在動(dòng)物模型的階段，對(duì)于ZEA的致癌作用機(jī)理研究還不明確。不過，相信隨著人們對(duì)霉菌毒素安全意識(shí)的提高以及對(duì)ZEA研究的深入，ZEA對(duì)內(nèi)分泌平衡干擾的影響會(huì)得到充分解決，ZEA的致癌作用機(jī)理也越來越清晰。