衰弱癥與代謝綜合征、腸道菌群研究進(jìn)展

張啟晨 陳 潔

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)老年醫(yī)學(xué)中心，上海 200040)

衰弱癥是一種常見的老年綜合征，臨床表現(xiàn)為骨骼肌量減少(少肌癥)，炎癥和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能異常及能量調(diào)節(jié)能力下降〔1〕。老年人罹患衰弱癥后出現(xiàn)較差預(yù)后如跌倒、致殘、住院率及病死率的風(fēng)險大大提高〔2〕。衰弱癥尚無統(tǒng)一的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，目前應(yīng)用較廣泛的診斷標(biāo)準(zhǔn)是由Fried等〔3〕提出的，包括肌力下降、能量耗竭、步速緩慢、活動耐力下降及無目的性的體重下降。代謝綜合征(MS)包括血脂代謝紊亂、血壓升高、肥胖、糖代謝異?！?〕，它在65歲以上老年人中發(fā)病率已達(dá)到40%〔5〕，有研究證實罹患MS會增加發(fā)生不良心血管事件的概率〔6〕，且MS與認(rèn)知能力下降〔7〕及衰弱癥〔5〕相關(guān)。這可能與衰弱癥和MS有相同的發(fā)生機(jī)制如慢性炎癥、胰島素抵抗(IR)等相關(guān)。另外，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群隨著衰老、衰弱癥的出現(xiàn)發(fā)生一些特征性改變，本文將衰弱癥與MS、腸道微生態(tài)之間可能存在的關(guān)系及作用機(jī)制進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 衰弱癥與MS

1.1衰弱癥與肥胖 研究表明，超重或肥胖的中年人群在步入老年后罹患衰弱癥的風(fēng)險較體重指數(shù)(BMI)正常的人群明顯提高〔8,9〕。然而，在對老年人群進(jìn)行研究時結(jié)果不一致，Hubbard等〔10〕報道BMI與衰弱癥存在U形曲線關(guān)系，BMI為25.0～29.9 kg/m265歲以上老年人的衰弱指數(shù)或衰弱癥患病率最低，而Sheehan等〔11〕卻提出BMI與60歲以上人群之間呈正相關(guān)線性關(guān)聯(lián)。除了BMI，腹型肥胖也被證實與衰弱癥有聯(lián)系〔7〕。來自中國臺灣的I-Lan縱向隊列研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在控制年齡、性別、認(rèn)知功能、營養(yǎng)狀況、共存病及骨骼肌含量等后，向心性肥胖仍然是老年人衰弱癥的獨立危險因素〔概率比率(OR):3.57,95%CI:1.88～6.78〕〔12〕。

老年人衰弱癥中少肌癥較常見，少肌性肥胖表現(xiàn)為異位脂肪沉積于肌肉而骨骼肌含量降低〔13〕，為衰弱癥與肥胖的聯(lián)系提供了新方向。肥胖可誘發(fā)亞臨床性炎癥產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)少肌癥的發(fā)生〔14〕。肌肉細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積引起胰島素受體異常磷酸化，進(jìn)而抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運體(GLUT)-4進(jìn)行葡萄糖轉(zhuǎn)運，產(chǎn)生胰島素抵抗〔15〕，另外，炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6通過降低過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ2和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP)α表達(dá)，從而抑制脂肪前體細(xì)胞完全分化為脂肪細(xì)胞，同時炎癥可誘導(dǎo)脂類分解為脂肪酸，結(jié)果導(dǎo)致脂肪組織的脂肪儲存能力下降而大量積聚在非脂肪組織中〔16〕。線粒體功能損傷、肌肉組織內(nèi)沉積脂質(zhì)的氧化能力下降會加劇這一過程。少肌癥與肌肉代謝異常如肌肉蛋白合成減少或分解增多有關(guān)，可能通過炎癥機(jī)制、IR及激素分泌紊亂如胰島素樣生長因子(IGF)-1、生長激素(GH)、睪酮水平下降相互作用〔17〕。

1.2衰弱癥與血脂異常 MS中的血脂異常一般包括三酰甘油(TG)升高，高密度脂蛋白(HDL)降低。TG水平與衰弱癥的有關(guān)研究結(jié)果無統(tǒng)一定論，雖然大多表現(xiàn)為TG水平升高，但尚無研究顯示其可作為老年人衰弱癥發(fā)病的危險因素〔5，12〕。HDL-膽固醇(C)升高可作為判斷老年衰弱癥患者預(yù)后良好的臨床標(biāo)志〔18〕，將其與白蛋白聯(lián)合可用于預(yù)測衰弱癥的嚴(yán)重程度及全因死亡率〔19〕。與HDL對動脈硬化性疾病及心腦血管疾病的保護(hù)作用相同，其作用機(jī)制主要與HDL-C逆向轉(zhuǎn)運、抗凝功能、抗氧化活性及對血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗炎作用有關(guān)。高總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平向來被視為心血管疾病的危險因素，但在老年人群中其作用減弱，尤其在排除心血管疾病危險因子及共存病等混雜因素后。LDL在老年衰弱癥患者中未見統(tǒng)計學(xué)意義的升高。85歲以上老年人中，TC濃度為5.0～6.4 mmol/L和≥6.5 mmol/L時可分別降低病死率22%和38%，除了老年人較多合并共存病及高TC患者較少罹患感染、惡性腫瘤之外，還可能與老年人血管對膽固醇的易感性降低有關(guān)〔20〕。高TC水平(≥4.14 mmol/L)可作為老年衰弱癥患者的保護(hù)因素〔12〕，雖然TC<4.14 mmol/L可提示存在營養(yǎng)不良從而提高罹患衰弱癥風(fēng)險，但在調(diào)節(jié)了營養(yǎng)狀況這一相關(guān)因素后這一作用僅稍微減弱，這提示衰弱癥和營養(yǎng)狀況在低TC水平提高老年患者死亡率中有共同作用〔21〕。最新的指南指出，對>75歲且無臨床表現(xiàn)的動脈硬化性心血管疾病的高TC患者不推薦使用他汀類〔22〕。

1.3衰弱癥與糖代謝異常 關(guān)于老年人衰弱癥與糖代謝異常包括糖尿病前期及2型糖尿病的研究較多，且結(jié)論基本一致，不論是空腹血糖〔12〕，反映近2個月血糖控制情況的糖化血紅蛋白(HbA1c)〔23〕、可預(yù)測糖尿病罹患的風(fēng)險模型〔24〕，還是餐后2 h血糖及胰島素水平〔25〕或IR穩(wěn)態(tài)模型(HOMA-IR)〔12〕，以上各指標(biāo)在老年衰弱癥患者中明顯升高，且與是否合并肥胖、炎癥、共存病如心血管疾病、認(rèn)知障礙等混雜因素?zé)o關(guān)。老年人衰弱癥出現(xiàn)異常糖代謝時產(chǎn)生過多的炎癥負(fù)擔(dān)〔26〕，也與IR狀態(tài)相關(guān)〔27〕，兩者與衰弱癥的聯(lián)系可能共同影響肌肉代謝，肌肉蛋白合成與胰島素合成相互抵抗〔28〕，IR又可激活肌肉蛋白通過泛素化通路分解〔29〕，肌肉量減少影響胰島素介導(dǎo)的葡萄糖吸收，進(jìn)而加重IR形成惡性循環(huán)。炎癥指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、抗糜蛋白酶(ACT)在肌肉量損失時明顯升高〔30〕。葡萄糖介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激在IR和糖尿病患者發(fā)生微血管并發(fā)癥起促進(jìn)作用，葡萄糖自身氧化和糖化蛋白氧化途徑可能與衰弱癥相關(guān)〔23〕。

1.4衰弱癥與高血壓 衰弱癥與認(rèn)知能力下降有相互促進(jìn)關(guān)系〔31〕，而高血壓通過血管病變?nèi)缒X動脈硬化導(dǎo)致腦卒中、血管性癡呆，引起認(rèn)知功能障礙〔32〕，也有報道指出血壓的異常變化如夜間非杓形血壓能夠惡化老年人的認(rèn)知功能〔33〕。收縮壓(SBP)與衰弱癥呈非線性關(guān)系，SBP<125 mmHg的人群中，SBP每增加10 mmHg則降低25%罹患衰弱癥的風(fēng)險，而在SBP≥125 mmHg時則會提高約15%的風(fēng)險，舒張壓(DBP)也與衰弱癥呈正相關(guān)，但其浮動范圍較SBP小〔34〕。近來一項針對高血壓與老年衰弱癥的研究分別對確診衰弱癥、衰弱癥前期及非衰弱癥的60歲以上人群的醫(yī)院測量血壓、家庭血壓監(jiān)測(HBPM)及24 h動態(tài)血壓(ABPM)進(jìn)行比較，最終只有ABPM的測量結(jié)果發(fā)現(xiàn)衰弱癥患者的24 h平均SBP水平和夜間DBP水平明顯高于非衰弱癥患者〔35〕。

然而，由于老年衰弱癥患者合并營養(yǎng)不良、慢性疾病等不良生理狀態(tài)的特殊性，高血壓及控制血壓在該人群中的重要性仍備受爭議〔36〕。老年人低血壓預(yù)示預(yù)后差，過度控制血壓對身體狀況較差或有認(rèn)知功能紊亂的老年人有害無益〔37〕。步速減慢作為衰弱癥的常見臨床表現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)步速超過0.8 m/s時，高SBP的65歲以上人群的死亡率較BP低于140 mmHg人群升高35%，步速≤0.8 m/s的人群中未發(fā)現(xiàn)相似結(jié)果，而未完成6 m步行測試的衰弱程度最嚴(yán)重老年人中高SBP能降低62%死亡率〔38〕。因此，2013年歐洲高血壓和心臟病學(xué)會發(fā)布指南建議對老年衰弱癥人群的血壓控制應(yīng)由了解病情的主治醫(yī)生決策并建立在監(jiān)測治療的臨床效果上〔39〕。加拿大的一項聯(lián)合項目成員對老年衰弱癥合并高血壓患者開始及停止降血壓治療的具體細(xì)則提出一些推薦如下〔40〕：如SBP<140 mmHg或合并其他情況不適合用降壓藥時停止或減少降血壓藥物治療；當(dāng)SBP≥160 mmHg時開始或增加控制血壓治療；治療以SBP維持在140～160 mmHg為目標(biāo)；對嚴(yán)重衰弱且預(yù)計生存時間較短的患者中，以控制SBP 160～190 mmHg較合理；總的來說，使用不超過2種降壓藥物。

1.5衰弱癥與非酒精性脂肪肝(NAFLD) NAFLD作為MS肝臟表現(xiàn)，包括非酒精性脂肪肝炎、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌等肝臟疾病，并可有肝外臨床癥狀如心血管疾病、肝外惡性腫瘤等，由于NAFLD發(fā)病的危險因素如血脂異常、糖代謝異常、肥胖等會隨增齡而增長，因此NAFLD在老年人中較年輕人更常見〔41,42〕。

1.5.1少肌癥患者的脂肪組織異常積聚在肝臟 肌肉組織減少的少肌型肥胖患者更容易罹患NAFLD〔43〕。IR在少肌癥及NAFLD中同時存在〔14,44〕，炎癥衰老是連接少肌癥與NAFLD存在關(guān)聯(lián)的又一機(jī)制〔45〕。

1.5.2老年人普遍存在維生素D缺乏 老年衰弱癥患者25羥基維生素D嚴(yán)重缺乏(<15 ng/ml)的全因死亡率明顯高于正常水平者，這與維生素D的活性形式1,25羥基維生素D參與骨骼肌的鈣攝取、肌纖維的成熟有關(guān)，另外維生素D缺乏會導(dǎo)致甲狀旁腺素(PTH)升高導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨折發(fā)生〔46〕。關(guān)于NAFLD與維生素D缺乏的研究多數(shù)報道維生素D缺乏會導(dǎo)致或加速發(fā)生IR、MS或NAFLD〔47,48〕，但有動物實驗發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏能通過提高脂肪組織的β氧化和能量代謝，抑制肝內(nèi)脂肪積聚和IR、肥胖發(fā)生〔49〕，這一矛盾雖然可能與實驗動物的品系不同有關(guān)，但還需更多的大樣本或隨機(jī)對照試驗(RCT)明確具體原因和機(jī)制。衰弱癥與NAFLD發(fā)生維生素D缺乏的可能共同機(jī)制尚未闡明，因此是否對老年衰弱癥合并NAFLD群體同時存在維生素D缺乏行維生素補(bǔ)充治療仍有待商榷。

1.5.3老年人罹患肝病容易出現(xiàn)認(rèn)知能力下降 除了終末期肝病表現(xiàn)為肝性腦病外，近來也發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膽汁性肝硬化〔50〕、慢性丙肝〔51〕等慢性肝病患者在早期即可出現(xiàn)神經(jīng)心理損傷，因此有學(xué)者認(rèn)為NAFLD可能通過造成頸動脈狹窄造成腦血管疾病從而大大降低認(rèn)知功能，引起癡呆〔52,53〕。也有研究認(rèn)為NAFLD患者的激素紊亂如IGF-1下降引起IR，胰島素通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)如海馬區(qū)、前皮質(zhì)的糖代謝，影響大腦的執(zhí)行功能，造成認(rèn)知缺陷〔54〕。另外，有報道推測維生素B12、葉酸缺乏及同型半胱氨酸增多在NAFLD與癡呆相互作用相關(guān)〔41〕。

2 衰弱癥與腸道微生態(tài)

2.1腸道微生態(tài)多樣性、穩(wěn)定性下降 衰老過程與腸道菌群密切相關(guān)，老年人的菌群穩(wěn)定性明顯下降〔55〕，老年衰弱癥患者的核心腸道菌落如普氏菌、擬桿菌屬多樣性減少〔56,57〕。老年人肌力、咀嚼能力下降，高纖維食物攝入量減少，研究發(fā)現(xiàn)〔58〕低纖維飲食、營養(yǎng)不足與腸道微生態(tài)多樣性削弱相關(guān)。衰老會增強(qiáng)腸道菌落分解代謝蛋白質(zhì)、脂肪的能力，擬桿菌和梭菌將蛋白質(zhì)腐敗分解成有害的氨、胺類、酚類、吲哚類，對脂肪的分解則產(chǎn)生內(nèi)毒素、低度炎癥〔59〕，而對碳水化合物的消化分解能力降低。多糖類可通過腸道菌落如柔嫩梭菌群發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸如丁酸這一能夠作為腸上皮細(xì)胞能量來源并具有抗炎活性的物質(zhì)，碳水化合物能夠提高腸道菌群的多態(tài)性〔60〕。

2.2腸道菌落結(jié)構(gòu)變化 隨著年齡增長腸道菌落的結(jié)構(gòu)也發(fā)生一系列變化，厚壁菌門/擬桿菌的比值在成年人達(dá)到峰值，年老后明顯降低〔61〕，老年人腸道中兼性厭氧菌如鏈球菌、腸球菌、腸桿菌等致病菌隨著年齡數(shù)量增加，有免疫調(diào)節(jié)作用的種類如梭菌屬Ⅳ類和XⅣ類數(shù)量減少，有抗炎作用的柔嫩梭菌群下降，厭氧菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌減少，這些變化可能與衰老時產(chǎn)生的慢性炎癥狀態(tài)和免疫功能紊亂有關(guān)，另外，飲食、生活習(xí)慣、用藥情況及共存病等也會有影響〔58,62〕。

老年衰弱癥患者的腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)變化與衰老相關(guān)的改變有相似之處，研究發(fā)現(xiàn)在用熒光原位雜交從23位70～100歲志愿者的糞便中發(fā)現(xiàn)重度衰弱患者的擬桿菌/普氏菌、真桿菌(厚壁門，梭菌類)/擬球梭菌、乳酸桿菌及柔嫩梭菌群減少，而腸桿菌、瘤胃球菌(屬于厚壁菌門，梭菌類)和阿托波菌(放線菌門，紅椿桿菌類)增多，乳酸桿菌的組成比在衰弱程度重的患者糞便中明顯低于輕度衰弱者。擬桿菌屬大多數(shù)種類通過發(fā)酵多糖等碳水化合物維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定，但有少數(shù)種類是機(jī)會致病菌。乳酸桿菌能促進(jìn)免疫功能，促進(jìn)食物、礦物質(zhì)吸收，抑制內(nèi)生性或有害菌群生長。另外，衰弱患者的運動力下降，容易產(chǎn)生便秘進(jìn)而影響糞便通過時間，因此會導(dǎo)致菌群與黏膜接觸和能量物質(zhì)吸收減少及腸道內(nèi)有毒產(chǎn)物堆積〔63〕。另一項在728名平均年齡為62歲的女性雙胞胎的糞便中用16 S rRNA分析發(fā)現(xiàn)〔57〕細(xì)長真桿菌和遲緩埃格特菌(放線菌門，紅椿桿菌類)在衰弱癥患者中更常見。由于目前的技術(shù)還不足以分離鑒別出所有腸道菌群及飲食、生活方式不一等限制，詳盡的衰弱患者腸道微生態(tài)表現(xiàn)及與衰弱發(fā)生的相互作用尚未完全闡明。

2.3益生元的使用 益生元是一種膳食補(bǔ)充劑，能夠不被上消化道消化吸收而能被腸道菌群發(fā)酵，最常見的包括菊粉、低聚糖如低聚果糖、低聚半乳糖，它們能夠刺激有益菌群生長，激活腸道免疫系統(tǒng)，從而對宿主健康起促進(jìn)作用〔64〕。 最新的一項RCT發(fā)現(xiàn)益生元的使用對65歲以上衰弱綜合征患者的握力和能量耗竭有明顯改善，益生元提高肌肉力量和減輕乏力的機(jī)制包括減少促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1的釋放及提高機(jī)體免疫能力如促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖〔65〕。

綜上，老年衰弱綜合征與MS有一定聯(lián)系，衰弱癥患者更易發(fā)生MS，大多數(shù)學(xué)者和研究認(rèn)為可能作用機(jī)制是衰老相關(guān)的慢性炎癥狀態(tài)、IR。腸道微生態(tài)紊亂在衰弱癥中的表現(xiàn)與衰老相似，具體的菌落結(jié)構(gòu)變化及相互作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。在對老年衰弱綜合征的干預(yù)和管理上，未來的工作可以首先篩查并治療包括肥胖、血脂、血壓、血糖異常等代謝紊亂，條件允許時檢測糞便中腸道菌落變化并加以干預(yù)。