光療對情緒障礙疾病的治療及研究現(xiàn)狀

莊乙瀟，林燕丹

(復(fù)旦大學(xué)電光源研究所，先進照明技術(shù)教育部工程研究中心，上海 200433)

引言

在適當(dāng)時間接受適當(dāng)強度和時長的光照射，可以對情緒障礙患者的情緒、身體癥狀以及睡眠狀況產(chǎn)生顯著影響。臨床已廣泛應(yīng)用光療于季節(jié)性抑郁癥[1](冬季抑郁癥)等治療上。我們調(diào)研了光療在對季節(jié)性抑郁癥、非季節(jié)性抑郁癥以及其他情緒障礙中的應(yīng)用，包括經(jīng)前期綜合征、產(chǎn)前產(chǎn)后抑郁癥以及成人注意力缺陷障礙等。光療可用于緩解情緒障礙、維持治療效果并減少復(fù)發(fā)的可能性。同時，對光療的副作用我們進行了調(diào)研。光療為情緒障礙疾病的治療提供了一種與藥物相容的輔助手段，可以加速改善并減輕癥狀。

1 光生物效應(yīng)與情緒障礙疾病

1)人體光生物效應(yīng)。2002年Berson[2]發(fā)現(xiàn)哺乳動物視網(wǎng)膜的第三類感光細(xì)胞-ipRGC(Intrinsically photosensitive retinal ganglion cell)，提出本征感光視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，即人體眼睛存在非視覺通道。ipRGCs接收到光刺激后，并不將刺激信號傳導(dǎo)到人腦的視覺皮層，而是直接傳導(dǎo)給了下丘腦，再通過下丘腦傳導(dǎo)給松果體。通過對松果體的刺激，調(diào)節(jié)褪黑素(melatonin)的分泌，從而起到管理機體生理時間的作用，協(xié)調(diào)和控制人們的節(jié)律及在不同時段里的活動狀態(tài)[3]。ipRGCs對波長為484 nm的藍(lán)光最敏感[4]，可見光中的藍(lán)光成分的影響尤其明顯。這類感光細(xì)胞參與調(diào)節(jié)人體體征、激素分泌和晝夜節(jié)律等，產(chǎn)生人體光生物效應(yīng)。

2)光照對激素與生理節(jié)律的影響。光對于褪黑素的分泌有重要的影響，特別是藍(lán)光對于褪黑素的分泌有明顯的抑制作用[5]，446～477 nm被認(rèn)為是對褪黑素的分泌產(chǎn)生抑制作用的范圍[6]。

Figueiro等[7]通過研究電腦、平板和手機等光照對人體褪黑素的抑制作用，發(fā)現(xiàn)在光照1 h和2 h后其褪黑素抑制程度分別約為23%和38%。在青少年中上述光照對人體褪黑素抑制作用更加顯著。褪黑素影響人的睡眠，會因光照而抑制分泌。

Lockley等[8]通過對松果體分泌褪黑激素的研究發(fā)現(xiàn)：人體的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)效應(yīng)與光的波長有關(guān)。相對于三類感光細(xì)胞的視覺靈敏度，人體的非視覺生物效應(yīng)對光的靈敏度發(fā)生了“藍(lán)移”。由生理節(jié)律引起相關(guān)疾病也會伴隨著情緒性障礙疾病的發(fā)生[9]。

研究發(fā)現(xiàn)，通過改變光環(huán)境的照度和色溫等參數(shù),會對人體的體溫、血壓、心率、腦電圖(electroenceph-alogram，EEG)和心情等[2]非視覺效應(yīng)產(chǎn)生影響，如：影響生物鐘的形成，改善睡眠質(zhì)量，預(yù)防抑郁，改善社會行為活動等。

美國Lighting Research Center[10]對光與生理節(jié)律之間展開了研究，其中包含光照干預(yù)生理節(jié)律的方式。不可忽視的是，激素分泌與人的生理節(jié)律有著重要的聯(lián)系，特別是褪黑素與皮質(zhì)醇等。激素分泌與節(jié)律的紊亂會導(dǎo)致許多相關(guān)疾病。同時，許多情緒障礙疾病以及其他疾病，均可通過調(diào)節(jié)激素分泌得到緩解。這樣的情緒障礙疾病可通過光實現(xiàn)治療。

3)情緒障礙疾病的機理。情緒障礙疾病，其表現(xiàn)復(fù)雜，病因、病理機制迄今尚未明確。以抑郁癥為例,其中有研究表明，抑郁癥的產(chǎn)生和5-羥色胺(5-HT)功能低下有關(guān)，對抑郁癥發(fā)病機理的研究，已在5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)等單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)的功能紊亂和分子水平的異常變化的方面取得了進步和突破[1]。5-羥色胺(5-HT)是哺乳類動物體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)等發(fā)揮重要的生物學(xué)效應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT的神經(jīng)核團位于中腦中縫核，廣泛投射到大腦皮層[15]。

研究表明，抑郁癥可能與多巴胺在細(xì)胞外水平的低下有關(guān)。另有研究表明下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)系統(tǒng)功能紊亂與抑郁癥發(fā)病有密切的關(guān)系。下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)系統(tǒng)功能紊亂是抑郁癥患者神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)的主要特征之一，主要表現(xiàn)為皮質(zhì)醇分泌增多以及晝夜分泌節(jié)律的改變。同時，HPA與5-HT能系統(tǒng)之間的關(guān)系使HPA與抑郁癥之間的關(guān)系變得更復(fù)雜。擬皮質(zhì)醇藥物能誘發(fā)抑郁，直接將促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)注射到實驗動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，可引起類似于抑郁癥患者的癥狀(如行動減少、食欲減退、體質(zhì)量減輕、睡眠紊亂、性欲缺乏等)。皮質(zhì)醇升高可導(dǎo)致5-羥色胺(5-HT)及去甲腎上腺素(NE)合成不足，出現(xiàn)與抑郁癥相關(guān)的癥狀，同時抗皮質(zhì)醇藥物能緩解抑郁癥[11]。皮質(zhì)醇是影響抑郁癥的一個重要因素，皮質(zhì)醇對于人的行為和心情有著重要的影響。光照能影響皮質(zhì)醇等激素的分泌，可對抑郁癥進行治療，對于光療或輔助治療情緒障礙疾病的研究也正逐漸增加。

2 光對情緒障礙疾病的治療

2.1 光療對季節(jié)性抑郁癥

對季節(jié)性抑郁癥通過基于觀察季節(jié)性抑郁癥患者內(nèi)部晝夜節(jié)律相位相對于外部時鐘延遲，如睡眠-覺醒周期[12]，我們發(fā)現(xiàn)強光治療法(bright light therapy)通過時鐘的相位推進，可產(chǎn)生抗抑郁作用[13],但對于抑郁癥的發(fā)病與晝夜節(jié)律是否有關(guān)仍有爭議[14]。Willeit等[15]研究表明，光療可以通過提高5-HT轉(zhuǎn)運體的轉(zhuǎn)運效能,增加賓觸間5-HT的含量。Hoekstra等[16]研究表明，光照能夠提高5-HT合成中重要輔酶——四氫生物嘌呤含量而增加5-HT合成。Grass等[17]研究表明，光照能通過白蛋白與膽紅素結(jié)合物作為中介激活5-HT合成的關(guān)鍵酶之一色氨酸脫羧酶，從而提高5-HT的合成效率，發(fā)揮抗抑郁的作用。Koorengevel等[18]研究發(fā)現(xiàn)，眼外光照射對抑郁癥有治療效果，光照療法是通過眼睛介導(dǎo)的。

大量實驗比較及研究提供數(shù)據(jù)顯示，光療對季節(jié)性抑郁癥有一定的治療功效[19,20]。強光治療是一種有效的治療方法，可作對為季節(jié)性抑郁癥的初級治療方式[21]。同時，研究表明光療具有副作用小的優(yōu)勢[21]。除季節(jié)性抑郁癥以外，其他情緒障礙疾病也可采用光療的方式進行治療[1]。

光療使用過程中，光照亮度、光照時間長短、光譜等因子均影響著光療的質(zhì)量和效果。按光療使用光源照度高低，可分為：強光治療(bright light therapy)、弱光治療(dim light therapy)，強光治療中照度大于1 000 lx，弱光治療中照度低于300 lx甚至更低，已有實驗證明不同照度光源對抑郁癥患者有不同程度的治療作用。從接受光療的時間分類，可分為：黎明模擬(dawn simulator)、清晨治療(morning treatment)、傍晚治療(evening treatment)、清晨與傍晚結(jié)合(morning & evening treatment)等。從治療時長可分為：短時間(單次治療時間小于60 min)、長時間(單次治療時間大于60 min)，其中部分光療方式持續(xù)時間過長存在傷害人體的可能性，故單日光療時間長度一般不超過3 h。從使用光療的光譜可分為：單色光療、白光治療，現(xiàn)有治療方式多采用白光療，白光治療中又可使用不同色溫的白光對抑郁癥患者進行治療。

1)光療時長與季節(jié)性抑郁癥。

研究發(fā)現(xiàn)不同照射時長光療有不同影響。Checkley[22]實驗使用光療條件為一日內(nèi)早晨3 h、傍晚3 h，其實驗前后HAMD評分從29.5降低至15.1，Rosenthal[23]實驗中HAMD評分從24.4降低至12.8；Checkley等[22]和Rosenthal等[23]實驗前后HAMD評分變化顯著；Depue[25]、Isaacs等[26]、Wirz-Justice[27]和Terman等[28]實驗中使用光療條件為一日內(nèi)早晨2 h、傍晚2 h，其實驗前后HAMD評分變化顯著； Depue[25]實驗中HAMD評分從25.6降低至6.5；Isaacs[26]實驗中HAMD評分從13.9降低至9.5；Wirz-Justice[27]實驗中HAMD評分從30.0降低至10.1；Terman等[28]實驗中HAMD評分從16.2降低至4.7；Checkley等[22]、Hellekson等[29]實驗中使用光療條件為一日內(nèi)早晨1 h、傍晚1 h，其實驗前后HAMD評分降低；Hellekson[29]實驗中HAMD評分從16.8降低至7.0。

清晨光療和傍晚照明實驗中，治療時長多為2 h左右，并取得了很好的改善效果。不同光療時長對抑郁癥的緩解存在不同程度作用，照射時間2 h改善效果最顯著，在1 h和3 h也均存在改善效果。

2)照度與季節(jié)性抑郁癥。

不同照度光源對光治療效果有著不同的效果[30]。研究發(fā)現(xiàn)每天上午接受30 min強度為10 000 lx、100 lx的光照治療，10 000 lx比100 lx光照更明顯降低HAMD評分，改善抑郁癥狀況[31]。 Lin等[32]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，接受90 min 6 000 lx,4 000 lx強光光照治療，4 000 lx和6 000 lx光照均可明顯改善情緒狀況。

3)光療時間與季節(jié)性抑郁癥。

常見治療中光療時間有清晨治療、傍晚治療、清晨與傍晚結(jié)合等，照射時間在2 h效果顯著。其中部分實驗清晨治療開始時間為6:00，Terman等[24]分析了17個清晨治療實驗，其平均HAMD評分從17.8降低至8.1；部分實驗傍晚治療開始時間為18:00，Terman等[24]分析了18個傍晚治療實驗，其平均HAMD評分從18.0降低至10.1；Terman等[24]分析了11個同時使用清晨和傍晚治療的實驗，其平均HAMD評分從21.1降低至9.2。

一日內(nèi)不同照射時間對抑郁癥的改善作用存在不同程度的作用，一日僅一次治療時，清晨治療比傍晚治療更顯著改善抑郁癥狀，而一日內(nèi)分別接受清晨和傍晚治療可以更顯著的改善抑郁癥狀[24]。

2.2 光療與非季節(jié)性抑郁癥

已有實驗證明光療對非季節(jié)性抑郁癥既安全又有效[33]。Stefan等[34]表明光療在非季節(jié)性抑郁癥治療中表現(xiàn)出明顯的治療效果，為代替藥物治療的一種選擇，且副作用很小。同時有研究表明，使用光療法使非季節(jié)性抑郁癥患者的癥狀減輕，且高于對照組50%以上。因此光療是非季節(jié)性患者一種可選擇治療方式。Al-Karawi等[35]表明在持續(xù)2～5周實驗中光療有最高的抗抑郁作用。光療是非季節(jié)性抑郁癥治療的新途徑。由于其尚未被廣泛應(yīng)用于非季節(jié)性抑郁癥治療領(lǐng)域，光療作為輔助治療的最佳持續(xù)時間、暴露的強度和時間以及治療期的持續(xù)時間仍需研究。

針對非季節(jié)性抑郁癥研究中，給予27名住院患者7 d的光療，24%患者在弱光治療下癥狀緩解，實驗中，清晨或晚上接受光療沒有差異[36]。針對28名住院患者使用為期10 d的3 000～4 000 lx頂燈照明，其中17例患者顯示抑郁情緒評分提高了50%以上[37]。對9例非季節(jié)性復(fù)發(fā)性住院患者的試驗，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過三周每天2 h 5 000 lx清晨光治療后，64.1%的人抑郁評定量表有所改善，與其他接受每天丙咪嗪150 mg或光與丙咪嗪的組合的患者改善狀況之間沒有顯著差異[38]。Goel等[39]對兩年以上非季節(jié)性抑郁癥患者使用持續(xù)5周每天一小時10 000 lx強光光療，對患者緩解率達(dá)50%。Lin等[40]分別于清晨和傍晚使抑郁傾向患者接受90 min白光強光光照治療，傍晚治療和清晨治療均可明顯改善情緒狀況，并發(fā)現(xiàn)非季節(jié)性抑郁傾向人群更偏向傍晚光照的光療方式，而對照組對兩種不同光照時間傾向無明顯差異。

老年人群在成年人中為一個特殊的研究群體，由于其身體狀況較為特殊，在治療非季節(jié)性抑郁癥過程中，其治療的反應(yīng)時間、伴隨發(fā)生的副作用和病癥不可忽視。對非季節(jié)性抑郁癥老年患者連續(xù)5 d清晨使用半小時的10 000 lx強光或300 lx弱光治療的研究中，患者情緒顯著改善[41]。文獻(xiàn)[42]中對30位住院非季節(jié)性抑郁癥老年患者研究發(fā)現(xiàn)，與未治療的對照組相比，連續(xù)5天每天使用50 min光照5 000 lx治療后抑郁癥狀得到緩解。然而，有實驗表明，對80位老年非季節(jié)性抑郁癥患者使用弱紅光10 lx光療或10 000 lx強光治療五周后，無論是清晨光療、午間光療還是傍晚光療均對抑郁癥患者狀況沒有明顯的改善[33]。

即使許多研究顯示，光療對非季節(jié)性抑郁癥有有改善的作用，光療的有效性和普適性，特別是針對老年抑郁人群仍值得質(zhì)疑。對非季節(jié)性抑郁癥患者使用強光光療的普遍效用是否有普適性，仍需要進一步實驗研究證實。

2.3 光療對其他情緒障礙

對其他類型情緒障礙光療研究，需要考慮季節(jié)性因素在其中的影響。在使用光療的實驗中，需要評估被試抑郁狀況的季節(jié)特征，以及光療后其抑郁癥的季節(jié)性是否有所變化，以區(qū)別光療改善的為季節(jié)性抑郁或相應(yīng)其他類型情緒障礙。

1)經(jīng)前期綜合征。

于黃體期使用光療研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)前期綜合征患者在晚上接受兩小時2 500 lx光療后表現(xiàn)出情緒改善，但清晨光療未表現(xiàn)出改善[43]。之后進行的研究顯示，無論是清晨光療還是傍晚治療均無差異[44]。

強光治療和弱光治療也具有類似的效果。Lam等[45]使用30 min 10 000 lx傍晚強光進行的為期2個月的研究發(fā)現(xiàn)，相對于弱光光療，強光光療下顯著改善了經(jīng)前期綜合征患者情緒，緩解了身體癥狀。

2)產(chǎn)前和產(chǎn)后抑郁癥。

研究顯示，在妊娠期間使用光療可治療產(chǎn)前和產(chǎn)后抑郁癥，可替代抗抑郁藥物。研究使用5周每天 75 min 7 000 lx清晨光療法可完全緩解產(chǎn)前和產(chǎn)后抑郁癥[46,47]。但有研究使用500 lx光照并與未使用光照對照，未能顯示光療優(yōu)越性[48]。

因此，盡管清晨光療法是治療產(chǎn)前抑郁癥的一種可行方法，但仍需要更多的實驗確定其有效性和普適性。

3)成人注意力不集中癥。

研究對成人注意力不集中癥早期患者使用為其三周每天300 min 10 000 lx光照治療，結(jié)果表明能顯著減少成人注意力不集中癥癥狀[49]。

目前，對于情緒障礙疾病的研究中部分涉及對季節(jié)性特征的評價，如經(jīng)前期綜合征等研究。對情緒障礙疾病的光療，需充分考慮其季節(jié)性特征，應(yīng)將季節(jié)性特征作為一個變量。這對探究光療對情緒障礙疾病改善的機理有所裨益。

3 光療的副作用

研究表明光療存在一定副作用，其副作用表現(xiàn)常為眼睛疲勞、頭痛、失眠和緊張感等，其與光療刺激相關(guān)激素分泌等機理存在聯(lián)系。同時，對光療的副作用與藥物治療的副作用進行了對比，發(fā)現(xiàn)光療產(chǎn)生的副作用相對于藥物治療的副作用較為溫和[50]。

同時，光療中使用的LED光源也可能對人體產(chǎn)生藍(lán)光危害(blue light hazard)。IEC 62471[51]《Photobiological safety of lamps and lamp systems》和GB/T 20145—2006《燈和燈系統(tǒng)的光生物安全性》[52]中對藍(lán)光危害的定義如下：藍(lán)光危害主要是指由波長主要介于400～500 nm之間的輻射照射后引起的光化學(xué)作用，導(dǎo)致視網(wǎng)膜損傷的潛能。在波長以435～440 nm附近的藍(lán)光危害最為嚴(yán)重。如果照射時間超過10 s，這種損害機理為光照產(chǎn)生損害的主要原因，且是熱輻射損害的數(shù)倍，因此光療中的藍(lán)光危害需要引起人們的廣泛重視[53]。在實際光治療過程中，如果病人有不適感，或光療后出現(xiàn)失眠等，需遠(yuǎn)離光箱，減少光療時長，也可把每日治療時間分成兩至三次。

這些副作用可能會影響治療效果，如何減小光療副作用及其對治療效果的影響亟待探究[21]。

4 結(jié)束語

在適當(dāng)?shù)臅r間將眼睛暴露于適當(dāng)強度和持續(xù)時間的光下，可以對情緒障礙患者的情緒、身體癥狀以及睡眠狀況產(chǎn)生顯著影響。光療臨床已廣泛應(yīng)用于季節(jié)性抑郁癥等治療上。光療治在對季節(jié)性抑郁癥、非季節(jié)性抑郁癥以及其他情緒障礙治療中廣泛研究，其中對季節(jié)性抑郁癥已廣泛用于臨床，而對非季節(jié)性抑郁癥、經(jīng)前期綜合征、產(chǎn)前產(chǎn)后抑郁癥與成人注意力缺陷障礙等精神疾病的光療最佳參數(shù)與治療機理，還尚需結(jié)合季節(jié)性特征的影響進一步實驗探究。使用光療可緩解情緒障礙、維持治療效果并防止復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)光療的副作用小于藥物治療，但使用光療產(chǎn)生的藍(lán)光危害等對眼球存在傷害，其他不良反應(yīng)及影響尚未光廣泛提及。綜上所述，光療為情緒障礙疾病的治療提供了一種與藥物相容的輔助手段，是一種加速改善情緒障礙并減輕癥狀的優(yōu)良治療方式。