癌細(xì)胞入侵“反應(yīng)式”

編譯 秦雪

2011年夏天，密歇根湖的湖水變得清澈透明，一道道傾斜的光柱，就像來(lái)自UFO的探照燈一樣，照亮了整個(gè)湖底，從上方看去，湖底一艘古代沉船赫然入目。但是，人群中的驚喜很快被恐慌代替，湖泊不應(yīng)該看起來(lái)像游泳池一樣清澈。生物學(xué)家研究考察后發(fā)現(xiàn)，通常生長(zhǎng)在湖中、攪動(dòng)湖水讓湖水變得混濁的無(wú)數(shù)浮游生物都消失得無(wú)影無(wú)蹤。他們猜測(cè)，湖中存在某種貪婪的生物，導(dǎo)致這些浮游生物漸漸消失?？赡艿淖锟?zhǔn)资擒涹w動(dòng)物：入侵生物斑馬貽貝與其表親斑驢貽貝。

有機(jī)體的“入侵性”是一個(gè)相對(duì)的概念，進(jìn)入美洲水域的亞洲鯉魚(yú)是一種兇猛的入侵物種，但生活在亞洲一些水域中的這種鯉魚(yú)卻并沒(méi)有特別的入侵性。如今入侵英國(guó)一些珍貴園林中的日本虎杖，也叫日本紫菀，是一種生活在日本的蓼科雜草，在日本卻并不被認(rèn)作雜草。某種入侵物種在某種環(huán)境中會(huì)是很平靜的“居住者”，但它們的溫順只是基于某種環(huán)境條件下的溫順，當(dāng)周?chē)h(huán)境發(fā)生變化時(shí)，它們會(huì)突然變得極具攻擊性。

2017年6月的一個(gè)晚上，我走在芝加哥密歇根湖岸邊，想到了貽貝、虎杖，還有癌癥。成千上萬(wàn)的人來(lái)到這座城市參加美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)的年度會(huì)議——世界上最重要的一次癌癥會(huì)議（ASCO）。我知道，會(huì)議的大部分內(nèi)容都集中于討論癌細(xì)胞的內(nèi)在特性以及針對(duì)癌細(xì)胞的方法上。然而，對(duì)于癌癥來(lái)說(shuō)，這些可能只是問(wèn)題的一個(gè)方面。就像我們知道我們要應(yīng)對(duì)的是某種軟體動(dòng)物，但我們還需要了解它們生活在什么樣的湖泊環(huán)境中。

癌轉(zhuǎn)移的“種子與土壤”理論

一個(gè)由來(lái)已久的觀點(diǎn)認(rèn)為，癌癥的轉(zhuǎn)移依賴于局部生態(tài)位。1889年，一位名叫斯蒂芬·佩吉特（Stephen Paget）的英國(guó)醫(yī)生開(kāi)始研究了解癌癥“初級(jí)生長(zhǎng)及其衍生次生生長(zhǎng)的情況”，斯蒂芬的父親詹姆斯·佩吉特（James Paget）是現(xiàn)代病理學(xué)奠基人之一，他的叔叔是劍橋大學(xué)的醫(yī)學(xué)教授，年輕的佩吉特繼承了父輩的智慧。在老佩吉特的時(shí)代，癌被認(rèn)為是一種像墨水斑跡一樣從原發(fā)病灶向外擴(kuò)散的惡性疾病。外科醫(yī)生篤信這種中心擴(kuò)散理論，即癌癥像污跡一樣從中心腫瘤塊向外傳播，他們建議對(duì)癌癥患者進(jìn)行徹底的腫瘤切除手術(shù)，該理論構(gòu)成了威廉·霍爾斯特德（William Halsted）提出的“激進(jìn)”的乳房切除術(shù)的知識(shí)基礎(chǔ)。但當(dāng)佩吉特收集了735名死于乳腺癌婦女的病例檔案后，他發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的轉(zhuǎn)移模式，癌癥轉(zhuǎn)移似乎并非是從中心向外蔓延的，而是離散型的，它們會(huì)轉(zhuǎn)移至解剖學(xué)上的遠(yuǎn)端。而且這種擴(kuò)散模式遠(yuǎn)非是隨機(jī)發(fā)生的，癌癥對(duì)某些器官有一種奇怪而強(qiáng)烈的偏好，佩吉特發(fā)現(xiàn)，在300例奇怪的癌癥轉(zhuǎn)移病例中，轉(zhuǎn)移到肝臟的有241例，轉(zhuǎn)移到脾臟的有17例，轉(zhuǎn)移到肺部的有70例，癌細(xì)胞跨越了解剖學(xué)上的大片區(qū)域轉(zhuǎn)移到了它們特別偏好的器官。

為什么肝臟是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的一個(gè)適合生存之地，而在血液供應(yīng)、大小和接近度方面都極為相似的脾臟，卻似乎對(duì)癌細(xì)胞入侵有相對(duì)較強(qiáng)的抵抗力呢？佩吉特經(jīng)深入研究后還發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)甚至偏愛(ài)于器官系統(tǒng)中的某些特定部位，例如，骨骼也是乳腺癌轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位，但并非每一塊骨頭都具有同樣的易感性?！坝姓l(shuí)見(jiàn)過(guò)手骨或腳骨被繼發(fā)癌癥侵襲的？”他問(wèn)道。

佩吉特以“種子和土壤”來(lái)形容這種現(xiàn)象。種子是癌細(xì)胞，土壤是癌細(xì)胞或在那里興旺繁殖起來(lái)或入侵失敗的局部生態(tài)系統(tǒng)。佩吉特的研究集中于人體內(nèi)的轉(zhuǎn)移模式，某些器官由于受到癌細(xì)胞的青睞更易感，而某些器官則由于其特性或在體內(nèi)的位置而逃過(guò)劫難，簡(jiǎn)言之，取決于局部的生態(tài)環(huán)境。然而，“種子與土壤”模型的邏輯最終引發(fā)了一個(gè)關(guān)于人體整體生態(tài)的問(wèn)題：為什么有的人的身體會(huì)成為癌細(xì)胞的易感生態(tài)位，而有的人則不會(huì)呢？

佩吉特將腫瘤轉(zhuǎn)移的問(wèn)題定義為癌癥細(xì)胞與其環(huán)境之間的病理關(guān)系，但他的研究成果在一個(gè)多世紀(jì)的時(shí)間里一直沒(méi)有引起人們重視。但也有例外，癌癥轉(zhuǎn)移研究的開(kāi)拓者之一、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所研究員艾塞亞·菲德勒（Isaiah J. Fidler）于20世紀(jì)70年代至80年代開(kāi)始研究“機(jī)體組織和腫瘤之間的關(guān)系”，菲德勒的研究表明，腫瘤是由數(shù)以百萬(wàn)計(jì)細(xì)胞組成的非勻質(zhì)混合物，其中只有一小部分有能力離開(kāi)原發(fā)腫瘤，與另一個(gè)器官的“土壤”形成一種開(kāi)發(fā)新“殖民地”的聯(lián)盟，從而啟動(dòng)了癌癥轉(zhuǎn)移過(guò)程。同一時(shí)期，先是在加利福尼亞大學(xué)伯克利分校工作，之后進(jìn)入勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的米娜·比塞爾（Mina Bissell）也開(kāi)始對(duì)癌細(xì)胞在它們能夠生存或不能生存的多種器官中的微環(huán)境進(jìn)行研究調(diào)查，以尋找確定有利于或不利于癌癥生長(zhǎng)的環(huán)境因素。她發(fā)現(xiàn)這種環(huán)境因素對(duì)于癌癥產(chǎn)生至關(guān)重要。

然而，腫瘤學(xué)作為一個(gè)整體仍然被一種更簡(jiǎn)單的模型支配著。當(dāng)我還是波士頓的醫(yī)學(xué)專(zhuān)科學(xué)生時(shí)，一個(gè)寒冷的冬天，我花了一個(gè)晚上的時(shí)間對(duì)一系列的骨轉(zhuǎn)移癌（乳腺癌、肺癌、甲狀腺、腎癌、前列腺癌）進(jìn)行了研究，形成了癌轉(zhuǎn)移如何產(chǎn)生的心理意象。癌細(xì)胞通過(guò)血管向外散布開(kāi)來(lái)，“攻擊”器官，開(kāi)始萌芽并活躍生長(zhǎng)起來(lái)。20世紀(jì)90年代晚期，在我巡查癌癥病房時(shí)，醫(yī)生們的話強(qiáng)化了我的這個(gè)想法?！斑@個(gè)腫瘤正在侵襲大腦?！币晃煌饪漆t(yī)生在手術(shù)室里對(duì)另一名外科醫(yī)生低聲說(shuō)道。在他的這句話中，癌癥是主語(yǔ)，是自主行動(dòng)者、侵略者、驅(qū)動(dòng)者，病人和他們的器官是賓語(yǔ)，是受眾，受害者、是被動(dòng)的旁觀者。

在研究的思考模式發(fā)生變化時(shí)，人們?nèi)匀粓?jiān)持這種說(shuō)法?！鞍┌Y究其核心是一種遺傳病?！甭槭±砉W(xué)院的癌癥生物學(xué)家羅伯特·溫伯格（Robert Weinberg）說(shuō)道。于是，幾十年來(lái)，生物學(xué)家一直在尋找導(dǎo)致癌細(xì)胞異常生長(zhǎng)、新陳代謝、再生或行為的某些基因突變：met基因（癌轉(zhuǎn)移基因）。在20世紀(jì)80年代后期，一些癌癥生物學(xué)家，其中最為突出的是溫伯格，都紛紛投身于尋找導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移的基因，比如說(shuō)，乳腺癌細(xì)胞，是否因某種基因變異而導(dǎo)致它從乳腺部位逃逸至大腦中安家落戶呢？

癌細(xì)胞入侵“擇人而噬”

2001年，紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的癌癥生物學(xué)家約恩·瑪薩古（Joan Massagué ）偶爾看到的一篇科學(xué)論文從根本上改變了他對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移的看法，來(lái)自巴塞羅那的瑪薩古頭發(fā)已經(jīng)花白，他花了多年的時(shí)間研究細(xì)胞生物學(xué)，闡明乳腺細(xì)胞向骨骼轉(zhuǎn)移而不是向大腦轉(zhuǎn)移的基因調(diào)控機(jī)制。隨后他發(fā)現(xiàn)了30年前發(fā)表在雜志上一篇文章中一直未被注意到的一份重要證據(jù)，當(dāng)時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的研究人員在雌性老鼠的卵巢蒂上移植了一個(gè)乳腺癌細(xì)胞囊，細(xì)胞生長(zhǎng)形成了豆粒大小的腫瘤，然后研究人員用插管插入大靜脈引流腫瘤，并每隔幾小時(shí)從靜脈抽一次血，對(duì)腫瘤上脫落的癌細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。

結(jié)果令調(diào)查人員困惑不解，他們發(fā)現(xiàn)，平均而言，腫瘤脫落進(jìn)入血液中的癌細(xì)胞每1毫升血液中達(dá)2萬(wàn)個(gè)，相當(dāng)于每24小時(shí)每克腫瘤脫落近300萬(wàn)個(gè)細(xì)胞。在一天時(shí)間中，腫瘤減少了將近1/10的重量。后來(lái)用更復(fù)雜的方法對(duì)動(dòng)物腫瘤進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，這種現(xiàn)象是極為自然發(fā)生的，證實(shí)了腫瘤細(xì)胞不斷脫落并進(jìn)入血液循環(huán)。人體的局部腫瘤脫落率較難研究，但現(xiàn)有的動(dòng)物研究成果傾向于證實(shí)這是一種普遍現(xiàn)象。

“我們將癌癥轉(zhuǎn)移想象為一個(gè)行進(jìn)中的問(wèn)題，”瑪薩古告訴我說(shuō)，“癌細(xì)胞行向骨骼，癌細(xì)胞行向大腦。”他的重音放在每一個(gè)動(dòng)詞上，臉上充滿了興奮的表情?！笆堑?，行進(jìn)這個(gè)詞很重要，因?yàn)槲覀冃枰业阶尲?xì)胞從腫瘤中分離出來(lái)進(jìn)入血液和淋巴結(jié)的究竟是什么。但如果人類(lèi)原發(fā)腫瘤細(xì)胞不斷脫落，如果每一個(gè)細(xì)胞都能夠形成明顯的轉(zhuǎn)移，那么每一個(gè)病人的全身都存在無(wú)數(shù)明顯可見(jiàn)的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞?！闭嬲碾y題不是為什么有些癌癥轉(zhuǎn)移會(huì)發(fā)生在某些癌癥患者身上，而是為什么癌癥轉(zhuǎn)移不會(huì)發(fā)生在所有患者的身上。

“唯一能解釋癌癥轉(zhuǎn)移只發(fā)生在部分患者身上的原因，”瑪薩古說(shuō)道，“是設(shè)想細(xì)胞死亡或細(xì)胞休眠的數(shù)量極為龐大，這一因素對(duì)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移起到了限制作用，腫瘤脫落下來(lái)的細(xì)胞有的死亡，有的停止分裂，處于休眠狀態(tài)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)時(shí)，它們幾乎都已經(jīng)大量死亡，只有少數(shù)能到達(dá)它們的目的器官，如大腦或骨頭。”

但即使是那些抵達(dá)目的地的癌細(xì)胞，也將面臨生存在一個(gè)陌生的，甚至是一個(gè)可能不適宜生存的環(huán)境中?，斔_古推斷，那些幸存下來(lái)的細(xì)胞很可能都處于休眠狀態(tài)?！芭R床上可見(jiàn)的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，那種我們可以用CAT掃描或MRI檢測(cè)到的，只能是那些從休眠中被激活并開(kāi)始分裂的細(xì)胞?！彼f(shuō)。惡性腫瘤的問(wèn)題并不僅僅只是癌細(xì)胞擴(kuò)散的問(wèn)題，還是癌細(xì)胞是否能在新環(huán)境中扎根并繁榮起來(lái)的問(wèn)題——如果它們能夠做到這一點(diǎn)的話。

2012年春，當(dāng)瑪薩古和其他人還在尋找潛伏癌細(xì)胞的時(shí)候，達(dá)特茅斯流行病學(xué)家吉爾伯特·韋爾奇（Gilbert Welch）正全神貫注于另一個(gè)不同的問(wèn)題：早期篩查并不理想的預(yù)期效果。韋爾奇告訴我關(guān)于這個(gè)問(wèn)題的極端例子，一個(gè)似流行病又不是流行病的故事，故事發(fā)生在15年前的韓國(guó)，當(dāng)時(shí)醫(yī)生們開(kāi)始積極進(jìn)行甲狀腺癌的篩查工作，首爾的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)都配備了小型超聲設(shè)備，并開(kāi)始對(duì)醫(yī)生進(jìn)行如何發(fā)現(xiàn)疾病的早期癥狀的重新培訓(xùn)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個(gè)可疑的小瘤時(shí)即進(jìn)行活檢，如果病理報(bào)告呈陽(yáng)性，病人的甲狀腺將被切除。

甲狀腺癌的官方發(fā)病率，特別是一種被稱(chēng)為乳頭狀癌甲狀腺癌的亞型開(kāi)始在這個(gè)國(guó)家大范圍迅速蔓延開(kāi)來(lái)。到了2014年，甲狀腺癌的發(fā)病率是1993年的15倍，成為這個(gè)國(guó)家被診斷出的最普遍的癌癥。用一位研究人員的話來(lái)說(shuō)，似乎“甲狀腺癌之海嘯”突然襲來(lái)。數(shù)十億韓元投入甲狀腺癌大流行的治療，成千上萬(wàn)手術(shù)切除的甲狀腺被扔進(jìn)了手術(shù)垃圾桶里。然而，甲狀腺癌的死亡率并沒(méi)有因此降低。

這究竟是怎么回事？這不是醫(yī)學(xué)上的錯(cuò)誤：在顯微鏡下觀察，可疑的小瘤結(jié)節(jié)完全符合甲狀腺癌的標(biāo)準(zhǔn)。但病理學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這些小瘤結(jié)節(jié)幾乎沒(méi)有致癌傾向，患者并沒(méi)有被誤診，但卻是過(guò)度診斷，這指的是腫瘤確實(shí)被發(fā)現(xiàn)，但不會(huì)產(chǎn)生臨床癥狀。

對(duì)韋爾奇來(lái)說(shuō)，如果對(duì)死亡率未能產(chǎn)生相應(yīng)的影響，甲狀腺癌或前列腺癌診斷率的飆升是一種警告：一知半解是一件危險(xiǎn)的事情。癌癥篩查運(yùn)動(dòng)擴(kuò)大了疾病的發(fā)病率，卻沒(méi)能告訴我們，針對(duì)任何特定的病例，是否需要治療，早期檢測(cè)告訴我們何時(shí)發(fā)現(xiàn)有何種癌癥產(chǎn)生的可能性，但同樣不能告訴我們是否需要治療。為什么有些癌癥會(huì)擴(kuò)散并導(dǎo)致死亡，而許多腫瘤比較“溫順”，不會(huì)擴(kuò)散呢？這些至今都還是未解之謎。

2012年3月的一天，韋爾奇飛往華盛頓參加一個(gè)癌癥轉(zhuǎn)移會(huì)議。這是一個(gè)陰沉刮風(fēng)的上午，韋爾奇坐在一個(gè)會(huì)議室里，癌癥生物學(xué)家會(huì)聚一堂，但韋爾奇感覺(jué)自己就像一個(gè)外來(lái)物種。他告訴我說(shuō)，“我研究的是人口中癌癥發(fā)生的模式和趨勢(shì)，參加這次會(huì)議的很多都是在顯微鏡下觀察癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的生物學(xué)家，我不知道這與人類(lèi)癌癥的人口趨勢(shì)有什么關(guān)系，或者說(shuō)，為什么我會(huì)來(lái)參加這次會(huì)議?！?/p>

然后，他手中的咖啡微微晃動(dòng)，屏幕上放映的幻燈片讓他赫然動(dòng)容，幻燈片上講述的是密歇根湖外來(lái)生物斑馬貽貝和斑驢貽貝的侵襲事件?；脽羝慕庹f(shuō)者是密歇根大學(xué)的腫瘤學(xué)家肯尼思·皮恩塔（Kenneth Pienta），斑驢貽貝危機(jī)事件與癌癥襲擊似乎是極為相類(lèi)似的一種行為。研究人員需要將這種侵襲性視為生物體與環(huán)境之間的病理關(guān)系，而不是將這種侵襲性視為癌癥固有的特性?！鞍┘?xì)胞與宿主細(xì)胞一起形成了一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)，”皮恩塔提醒道，“最初，癌細(xì)胞是一種侵入新的生態(tài)位或新環(huán)境中的入侵物種，但最終，在癌細(xì)胞與宿主細(xì)胞的相互作用下創(chuàng)建了一個(gè)新的環(huán)境?！币虼?，不要問(wèn)癌癥對(duì)你做了什么，而是要問(wèn)你對(duì)癌癥做了什么？皮恩塔說(shuō)道。

關(guān)注“土壤”問(wèn)題

談到癌癥生態(tài)學(xué)，皮恩塔提出要更多關(guān)注“土壤”的問(wèn)題?；加性l(fā)性乳腺腫瘤的女性可以假設(shè)是被困在了一場(chǎng)無(wú)聲而激烈的戰(zhàn)斗中，腫瘤學(xué)家花了幾代人的時(shí)間來(lái)研究探討這場(chǎng)戰(zhàn)斗的可能結(jié)果：如果這位婦女?dāng)×耍龑⑺烙诎┌Y轉(zhuǎn)移，但如果癌癥敗了呢？也許癌細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)移并試圖侵入新的生境，由于免疫系統(tǒng)的抵抗，以及其他生理學(xué)上的挑戰(zhàn)，大多數(shù)癌細(xì)胞會(huì)死于轉(zhuǎn)移途中，但大浪淘沙下幸存下來(lái)的少數(shù)癌細(xì)胞，單個(gè)的或成簇的，在這場(chǎng)遠(yuǎn)征中幸存了下來(lái)，仍然要經(jīng)受新的陌生環(huán)境的考驗(yàn)，就像落在鹽灘上的種子一樣頑強(qiáng)地生根并成長(zhǎng)起來(lái)。

1992，一位50多歲的澳大利亞高中教師被診斷出患有黑色素瘤。惡性腫瘤從一開(kāi)始的一道黑色條紋從他的左腋下一直延伸到整個(gè)軀干。在確診后的幾周時(shí)間內(nèi)，腫瘤的邊界開(kāi)始發(fā)生了變化，一個(gè)邊緣變灰，另一個(gè)邊緣萎縮?！八@種情況是一種典型的自然消退，通常是癌變受到免疫系統(tǒng)控制的信號(hào)?！边@位患者的兒子大衛(wèi)·亞當(dāng)斯（David Adams）告訴我說(shuō)。原發(fā)性黑色素瘤被手術(shù)切除，未見(jiàn)轉(zhuǎn)移，而他父親的一個(gè)朋友就沒(méi)有那么幸運(yùn)了，也在他50多歲發(fā)現(xiàn)原發(fā)性黑色素瘤時(shí)，他的大腦里已有了明顯可見(jiàn)的轉(zhuǎn)移癌。

大衛(wèi)·亞當(dāng)斯在加入英國(guó)劍橋的桑格研究所之前，是悉尼的一名遺傳學(xué)家和生理學(xué)家。父親的黑色素瘤驅(qū)使他選擇走上了科研道路。那么是什么令黑色素瘤在某個(gè)宿主體內(nèi)退縮消失，而在另一個(gè)宿主體內(nèi)卻變得極具攻擊性呢？亞當(dāng)斯在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中偶爾會(huì)看到一些關(guān)于黑色素瘤病例與捐贈(zèng)腎臟有關(guān)的報(bào)道，例如，某位病人，我們且稱(chēng)他為D.G，他被診斷出患有黑色素瘤，通過(guò)手術(shù)切除治療成功，幾年后被認(rèn)為非常健康的D.G.捐腎給一位朋友，醫(yī)生用了常規(guī)的免疫抑制劑防止腎臟出現(xiàn)排斥反應(yīng)。然而，幾周后，這位朋友的腎上開(kāi)始出現(xiàn)了許多星星點(diǎn)點(diǎn)的黑色素瘤，黑色素瘤正是來(lái)自D.G.的細(xì)胞，于是捐獻(xiàn)的腎臟不得不切除。而同時(shí)，奇怪而又令人驚異的是，供體捐贈(zèng)者仍然健康，他的體內(nèi)沒(méi)有任何黑色素瘤的跡象。

從這一例子中，亞當(dāng)斯意識(shí)到，原宿主環(huán)境在限制轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)中起到了關(guān)鍵作用。捐贈(zèng)者的黑色素瘤細(xì)胞在捐贈(zèng)的腎臟中本來(lái)一直處于休眠狀態(tài)，類(lèi)似于小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的癌細(xì)胞休眠現(xiàn)象，而當(dāng)“土壤”環(huán)境發(fā)生變化時(shí)，休眠細(xì)胞進(jìn)入了某個(gè)免疫抑制受體的體內(nèi)時(shí)，癌細(xì)胞開(kāi)始生長(zhǎng)?！跋氡厥蔷栀?zèng)者的免疫反應(yīng)限制了轉(zhuǎn)移癌的生長(zhǎng)?！眮啴?dāng)斯告訴我說(shuō)。

2013年，亞當(dāng)斯開(kāi)始構(gòu)思一個(gè)雄心勃勃的實(shí)驗(yàn)：確定抑制癌癥的宿主因子。“在離我的辦公室只有幾碼遠(yuǎn)的地方，是一個(gè)有許多轉(zhuǎn)基因小鼠品系的‘動(dòng)物園’，”他說(shuō)，“研究人員利用這些小鼠品系研究基因變異對(duì)心臟或神經(jīng)系統(tǒng)的影響。但我想我會(huì)問(wèn)一個(gè)有點(diǎn)不同的問(wèn)題：如果我們用同樣的癌癥植入這些小鼠品系，哪些小鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)移癌會(huì)生長(zhǎng)，哪些小鼠體內(nèi)會(huì)抑制轉(zhuǎn)移癌生長(zhǎng)呢？”

這是傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法的巧妙轉(zhuǎn)換。幾十年來(lái)，生物學(xué)家一直在進(jìn)行改變癌細(xì)胞基因的實(shí)驗(yàn)，并將癌細(xì)胞注射到幾種標(biāo)準(zhǔn)品系的小鼠體內(nèi)。癌癥生物學(xué)家通過(guò)讓“不同癌癥進(jìn)入同一品系”的實(shí)驗(yàn)觀察癌癥基因的改變會(huì)如何影響癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、新陳代謝和轉(zhuǎn)移。宿主基因組的不同又會(huì)產(chǎn)生什么樣的影響呢？亞當(dāng)斯的“同一癌癥進(jìn)入不同品系”的實(shí)驗(yàn)將注意力從“種子”轉(zhuǎn)移到“土壤”中。

亞當(dāng)斯特別感興趣的是宿主基因，而不是有可能對(duì)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響的免疫細(xì)胞類(lèi)型。2013年初，也在他的實(shí)驗(yàn)室里工作的博士后、亞當(dāng)斯的妻子路易絲·凡德維登（Louise van der Weyden）將小鼠的黑素瘤細(xì)胞注射到幾十個(gè)小鼠品系的體內(nèi)，幾周后，她計(jì)算了每種品系小鼠肺部可見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的數(shù)量，并迅速將數(shù)據(jù)送往亞當(dāng)斯的辦公室。

亞當(dāng)斯回憶說(shuō)，即使是在這一小群小鼠中，差異也是顯而易見(jiàn)的。一些老鼠體內(nèi)出現(xiàn)了數(shù)以百計(jì)的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，密密麻麻如針孔般的小黑點(diǎn)，有的小鼠肺葉上由于轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞數(shù)量太多，已經(jīng)明顯變黑。然而，還有一些小鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞很少，寥寥無(wú)幾。亞當(dāng)斯的書(shū)桌上方陳列著這些小鼠肺部的X光片子。他說(shuō)，“同樣的癌癥在不同的宿主環(huán)境中會(huì)施加不同的作用?！?/p>

兩年后，凡德維登給810個(gè)品系的小鼠注射了黑色素瘤細(xì)胞，然后觀察每一個(gè)品系小鼠癌轉(zhuǎn)移的生理機(jī)能。其中15個(gè)品系的小鼠產(chǎn)生了中度或極度抗性，這15個(gè)品系中有12個(gè)品系的小鼠有影響免疫調(diào)節(jié)的基因變異，這再次表明了免疫系統(tǒng)在癌癥擴(kuò)散和侵襲中的強(qiáng)大作用。在對(duì)轉(zhuǎn)移癌有抵抗能力的群組中，有一個(gè)品系的小鼠表現(xiàn)出極為突出的抵抗力。暴露于研究用癌細(xì)胞劑量下，正常小鼠產(chǎn)生約250個(gè)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，而對(duì)癌細(xì)胞侵襲有抵抗力的小鼠品系平均只產(chǎn)生15到20個(gè)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，其中一些小鼠甚至幾乎未產(chǎn)生任何轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，在給它們注入癌細(xì)胞的兩個(gè)月之后，這部分小鼠的肺部看上去還和原來(lái)一樣健康，沒(méi)有出現(xiàn)任何入侵轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的跡象。

這是一種只針對(duì)黑色素瘤的抗腫瘤能力嗎？還是一種眾所周知會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)的癌癥？亞當(dāng)斯和凡德維登對(duì)其他3種類(lèi)型的癌癥進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)測(cè)試：肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些小鼠品系對(duì)所有這幾種類(lèi)型癌癥的轉(zhuǎn)移癌都有抵抗力。值得注意的是，這種品系的小鼠帶有一種被稱(chēng)為spns2的基因變異，這種變異基因通過(guò)一連串活動(dòng)增加免疫細(xì)胞的數(shù)量，尤其是肺部的NK細(xì)胞，也正是瑪薩古的實(shí)驗(yàn)室已確定為轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的強(qiáng)大控制器的免疫細(xì)胞。

土壤與種子有著同樣重要的影響，最近最為成功癌癥治療創(chuàng)新之一是免疫療法，激活病人的自身免疫系統(tǒng)并以癌細(xì)胞為靶子。幾年前，具有開(kāi)拓精神的免疫學(xué)家吉姆·埃里森（Jim Allison）和他的同事發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞用特殊的蛋白質(zhì)引發(fā)宿主免疫細(xì)胞的剎車(chē)機(jī)制，導(dǎo)致癌細(xì)胞不受抑制地迅速增長(zhǎng)，用更適當(dāng)?shù)倪M(jìn)化語(yǔ)言來(lái)說(shuō)就是：阻斷宿主免疫系統(tǒng)攻擊的癌細(xì)胞的繁殖是一種自然選擇和成長(zhǎng)。埃里森和他的同事們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用一些藥物阻止某些癌癥開(kāi)發(fā)利用其制動(dòng)蛋白時(shí)，免疫細(xì)胞就開(kāi)始攻擊它們。

這種治療方法是最好的土壤療法：不是直接殺死腫瘤細(xì)胞或以腫瘤細(xì)胞內(nèi)的突變基因?yàn)榘悬c(diǎn)，而是通過(guò)警惕巡視機(jī)體組織環(huán)境的免疫細(xì)胞大軍，改變宿主的生態(tài)學(xué)以達(dá)到抑制癌細(xì)胞的目的。但土壤療法要考慮的并不只是免疫系統(tǒng)的因素，還必須考慮多種多樣的環(huán)境特征，如癌細(xì)胞相互作用的細(xì)胞外基質(zhì)、腫瘤成功誘使為其提供養(yǎng)分的血管、宿主結(jié)締組織細(xì)胞的性質(zhì)，這些都會(huì)影響宿主機(jī)體組織的生態(tài)，從而對(duì)癌癥的生長(zhǎng)產(chǎn)生影響。

癌癥，就像侵入五大湖的貽貝一樣，在適宜的棲息地就會(huì)迅速增殖，同樣也像貽貝一樣，它們還可以創(chuàng)建一個(gè)幫助它們抵御敵人的微環(huán)境。種子療法可殺死細(xì)胞，就像用可殺死貽貝的消毒劑噴灑湖水一樣，而土壤療法則可改變生境。當(dāng)我問(wèn)及亞當(dāng)斯讓他激動(dòng)興奮的那些有治療潛力的臨床試驗(yàn)時(shí)，他提起了一個(gè)不尋常的研究案例，研究人員可根據(jù)被診斷患有他父親那樣的原發(fā)性黑色素瘤的病人的血液，確定其遺傳標(biāo)記和免疫細(xì)胞組成，但通過(guò)它們之后發(fā)展趨勢(shì)的研究，我們就可能知道哪些病人對(duì)某些癌癥特別易感，更清楚哪些病人需要積極的治療，我們可能會(huì)學(xué)到一些治療方法，例如，如何改變易感患者的免疫學(xué)和組織學(xué)特征，使之類(lèi)似于對(duì)癌癥有抵抗力的免疫系統(tǒng)。

“癌癥是細(xì)胞的一種疾病，就像交通擁堵是汽車(chē)的一種弊病一樣，”英國(guó)醫(yī)生、癌癥研究員斯密瑟斯（D. W.Smithers）1962年在《柳葉刀》雜志上寫(xiě)道，“交通堵塞是因汽車(chē)與周?chē)h(huán)境之間的正常關(guān)系被打破而造成的，而不在于它們自己正常運(yùn)行與否。”史密瑟斯認(rèn)為，細(xì)胞的關(guān)系決定了腫瘤的行為，他認(rèn)為腫瘤學(xué)家必須考慮這個(gè)導(dǎo)致癌細(xì)胞激增的因素?！胺裾J(rèn)細(xì)胞在腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境中的重要性，就好比否定人們?cè)谏鐣?huì)群體生態(tài)學(xué)中某些問(wèn)題的重要性一樣?！彼f(shuō)。癌細(xì)胞是疾病的一個(gè)必要條件，但不是充分的條件。他的真正目標(biāo)是超越腫瘤學(xué)對(duì)導(dǎo)致癌癥的“內(nèi)燃機(jī)”——細(xì)胞自動(dòng)機(jī)及其基因——研究的執(zhí)著，但一直到他去世后，他的觀點(diǎn)才引起了腫瘤學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注。

人體與疾病的整體生態(tài)

一旦我們從生態(tài)系統(tǒng)的角度來(lái)考慮疾病，我們就不得不問(wèn)為什么有的人不生病。如果你是個(gè)醫(yī)生，癌癥遺傳學(xué)的魅力在于它一下子就解釋了癌癥的統(tǒng)一性和多樣性，而對(duì)于生態(tài)學(xué)家來(lái)說(shuō)，一切都是許多因素之間復(fù)雜關(guān)系的組合。

我和麥克吉爾大學(xué)的入侵生態(tài)學(xué)教授安東尼·里奇阿迪（Anthony Ricciardi）談起了這個(gè)問(wèn)題，作為生物學(xué)家的里奇阿迪是在圣路易斯湖畔長(zhǎng)大的，從圣勞倫斯河延伸出來(lái)的圣路易斯湖是斑馬貽貝和斑驢貽貝轉(zhuǎn)移到五大湖的入侵通道。“我對(duì)這個(gè)湖里的生命非常熟悉，小時(shí)候經(jīng)常在湖里玩耍，后來(lái)求學(xué)期間也在那里做過(guò)研究。”他告訴我說(shuō)，“以前我從來(lái)沒(méi)有在湖里見(jiàn)過(guò)斑馬貽貝，然后，在1991年6月的一天，在做一個(gè)研究項(xiàng)目的時(shí)候，我將一塊石頭翻轉(zhuǎn)過(guò)來(lái)，發(fā)現(xiàn)了一只附在上面的斑馬貽貝，花了幾秒鐘的時(shí)間我才認(rèn)出它是什么，然后我又發(fā)現(xiàn)了一些。就在那個(gè)時(shí)候，我就預(yù)感到外來(lái)物種大舉入侵就要到來(lái)?！?/p>

在我問(wèn)起那些淡水貽貝大舉入侵的行為時(shí)，他說(shuō)道，“你必須對(duì)入侵生態(tài)學(xué)有所了解，這是如投骰子般的一系列賭博，大多數(shù)進(jìn)入新環(huán)境的生物體都會(huì)失敗，這通常是因?yàn)樗鼈冊(cè)阱e(cuò)誤的時(shí)間抵達(dá)了錯(cuò)誤的地點(diǎn)，龐大數(shù)量的個(gè)體都將死亡。多年來(lái)有許多食人魚(yú)被傾倒投入了湖中，但它們卻無(wú)法在這里生存下來(lái)，因?yàn)檫@里的溫度不適合它們。人們也曾將比目魚(yú)這樣的海洋物種投入湖中，但湖水的鹽度不適合它們?！彼脑挘踔了恼Z(yǔ)氣，不由讓我聯(lián)想起瑪薩古說(shuō)過(guò)的一番話，他曾描述過(guò)癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過(guò)程中一波波大批死亡的情景?！安皇悄骋粋€(gè)因素，而是一系列因素決定了貽貝是如何以及為什么在這里立足的?！彼^續(xù)說(shuō)道。

“但是，總的來(lái)說(shuō)，你認(rèn)為水溫是關(guān)鍵嗎？”我問(wèn)。“水溫是一個(gè)因素，水化學(xué)也有關(guān)系?！薄澳敲凑f(shuō)，是溫度和鹽度因素的結(jié)合？”“還有含鈣量，這也絕對(duì)重要?！蔽矣浟讼聛?lái)，“溫度、鹽度、鈣。”

“還有一個(gè)事實(shí)，就是沒(méi)有一個(gè)適應(yīng)性強(qiáng)的食肉物種。這些湖泊里的本地魚(yú)幾乎以前從來(lái)沒(méi)有遇到過(guò)蚌類(lèi)，大多數(shù)鴨子以前也沒(méi)有見(jiàn)過(guò)它們?！?/p>

“鴨子？”我疑惑道。

他嘆了口氣，仿佛要向孩子解釋一個(gè)非常復(fù)雜的定理?！坝性S多促成因素，雖然其中一些因素顯然比其他因素更重要，另外還有概率，都與具體的環(huán)境有關(guān)?！?/p>

原來(lái)如此。對(duì)于像我這樣的癌癥遺傳學(xué)家來(lái)說(shuō)，這是在挫敗中學(xué)習(xí)的一種練習(xí)，每一次我試圖鎖定斑馬貽貝入侵最主要的原因，卻發(fā)現(xiàn)還有另一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)者。沮喪之下，我只得放棄。

也許我們都放棄了?？紤]到我們的知識(shí)、方法和資源的局限，我們也許別無(wú)選擇，可能不得不屈服于“奧卡姆剃刀”割裂的傷痛之下，至少在一段時(shí)間內(nèi)是如此。許多癌癥生物學(xué)家在面對(duì)整個(gè)機(jī)體的復(fù)雜性時(shí)，很自然會(huì)專(zhuān)注于“病原體”：癌細(xì)胞。對(duì)轉(zhuǎn)移癌癥的研究似乎比對(duì)非轉(zhuǎn)移癌癥的研究更直截了當(dāng)，從臨床上說(shuō)，研究那些沒(méi)有生病的人是很困難的。我們的醫(yī)生已經(jīng)被疾病和健康的撥動(dòng)開(kāi)關(guān)模型所吸引：活檢為陽(yáng)性，驗(yàn)血為陰性，掃描未發(fā)現(xiàn)疾病證據(jù)，好細(xì)菌與壞細(xì)菌，等等。與此同時(shí)，生態(tài)學(xué)家談?wù)撝鵂I(yíng)養(yǎng)、捕食、氣候、地形組成的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，所有這些都受制于復(fù)雜的反饋回路，所有這些都依賴于具體情境。對(duì)他們來(lái)說(shuō)，入侵是一種反應(yīng)式，甚至是一組復(fù)雜的反應(yīng)式。

2017年6月于密歇根湖岸邊召開(kāi)的ASCO會(huì)議上，一個(gè)事實(shí)讓我動(dòng)容，只著眼于種子的研究正在為越來(lái)越多結(jié)合土壤篩選的研究騰出空間，甚至超過(guò)了圍繞免疫療法的熱情。接受這種生態(tài)模式可能需要付出一定的代價(jià)，但隨著時(shí)間的推移，我們可能獲得對(duì)癌癥的真正理解。

在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，“整體論”已經(jīng)成為一種包羅萬(wàn)象的未經(jīng)檢驗(yàn)的偏方而引起人們的關(guān)注，正如雄心勃勃的癌癥研究者研究土壤和種子一樣，我們看到了一種新途徑的開(kāi)端。它將我們帶向“整體”的真正含義：將身體，生物體，其解剖學(xué)構(gòu)造、生理等這一復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)作為一個(gè)整體來(lái)看。這種方法有助于我們理解令人煩惱的多樣性現(xiàn)象，促使醫(yī)生不單要了解你的疾病，而且還要了解你與疾病關(guān)系的整體生態(tài)。