2017 EMA對MR增強(qiáng)掃描釓對比劑使用限制的觀點(diǎn)及解讀

趙凱， 王霄英

自從1988年美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)釓對比劑(gadolinium-based contrast agents,GBCAs)上市，全世界已經(jīng)有超過3億患者使用GBCAs進(jìn)行MR增強(qiáng)檢查，在影像診斷中發(fā)揮了重要作用，成為常規(guī)臨床檢查手段。各種GBCAs分子結(jié)構(gòu)的共同特點(diǎn)是通過化學(xué)手段把釓離子與有機(jī)配位體螯合在一起，增加其穩(wěn)定性，避免釓在體內(nèi)游離，確保安全。最初醫(yī)務(wù)工作者對GBCAs的安全性關(guān)注于全身不良反應(yīng)。大量的臨床觀察數(shù)據(jù)表明[1-3]，注射GBCAs后發(fā)生急性重度全身性不良反應(yīng)的概率極低，認(rèn)為MR增強(qiáng)掃描是非常安全的。后續(xù)的臨床研究中，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了腎源性系統(tǒng)性纖維化(nephrogenic systemic fibrosis，NSF)和身體組織中的釓沉積，研究證明上述情況與GBCAs的結(jié)構(gòu)相關(guān)。各個(gè)國家和地區(qū)的藥監(jiān)部門對此做出了不同的反應(yīng)。

2017年7月歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)發(fā)布了關(guān)于GBCAs的決定，基于使用GBCAs后發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)釓沉積的證據(jù)，限制在體部MR檢查中使用某些線型GBCAs[4]。

2017 EMA對GBCAs使用限制的部分內(nèi)容

2016年3月，歐盟委員會要求EMA啟動(dòng)對釓對比劑的調(diào)查，最初由負(fù)責(zé)人類藥物安全事物的藥物安全風(fēng)險(xiǎn)評估委員會(Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC)執(zhí)行，于2017年3月發(fā)布了初步建議，之后又對初步建議進(jìn)行了再次審查。PRAC的最終建議遞交給人類醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)后，由EMA最終確認(rèn)并發(fā)布。該觀點(diǎn)適用于所有歐盟成員國，具有法律約束效力。

在2017年7月21日發(fā)布的文件中[4]，對于靜脈注射，EMA建議暫停使用三種線型GBCAs(釓噴酸、釓雙胺、釓弗塞胺)；推薦繼續(xù)使用三種大環(huán)型GBCAs(釓特酸、釓布醇和釓特醇)。另有兩類特例：①釓貝酸僅限于肝臟MR檢查；②釓特酸和釓噴酸僅限于關(guān)節(jié)內(nèi)注射MR檢查(表1)。

表1 2017 EMA發(fā)布GBCAs的使用建議

關(guān)于釓塞酸二鈉(線型對比劑)，EMA文件的描述與表格中的推薦表述不完全一致。在描述性文字中，指出釓貝酸與釓塞酸二鈉可用于肝臟MR檢查，但在表格中僅限定了釓貝酸為肝臟檢查所使用，未對釓塞酸二鈉做出限定。

腦內(nèi)釓沉積的研究證據(jù)

目前有公認(rèn)的證據(jù)支持釓對比劑在腦內(nèi)沉積，但沒有發(fā)現(xiàn)釓沉積造成實(shí)質(zhì)性健康受損的確切證據(jù)。

關(guān)于釓對劑腦沉積，2014年首次報(bào)道了齒狀核和蒼白球的T1WI高信號與反復(fù)多次使用GBCAs的相關(guān)性[5]，其后很多文獻(xiàn)都證實(shí)了這個(gè)結(jié)論。以下是目前關(guān)于釓對比劑腦沉積的主要研究結(jié)果：①釓沉積的確切證據(jù)。尸檢發(fā)現(xiàn)釓沉積在內(nèi)皮細(xì)胞壁和神經(jīng)組織的間質(zhì)內(nèi)[6]；②釓沉積的常見部位。釓可以沉積在大腦和小腦的灰白質(zhì)各個(gè)區(qū)域，沉積量有差別[5]。除了腦組織，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)釓在骨皮質(zhì)的沉積量明顯高于腦組織，且兩者之間的沉積量有相關(guān)性[7]。鑒于腦活檢的危險(xiǎn)性和復(fù)雜性，可以把骨內(nèi)釓的檢測結(jié)果作為腦內(nèi)釓沉積的一個(gè)間接指標(biāo)[8]；③釓沉積與腎功能的關(guān)系。腎功能正常人群中反復(fù)多次使用GBCAs也會引起齒狀核的T1WI高信號[9]；④釓沉積與對比劑的關(guān)系。線型GBCAs更易于發(fā)生腦內(nèi)釓沉積[10,11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了線型和大環(huán)型GBCAs之間的差別，且不同的線型GBCAs之間也存在差異[12]。

關(guān)于釓對比劑腦沉積的損害，尚有許多疑問沒有得到解決。首先，即使在患者腎功能正常和血腦屏障完整的情況下也可發(fā)生釓沉積，釓如何通過血腦屏障、以何種狀態(tài)沉積的，均尚未明確。由于大部分研究傾向于線型GBCAs發(fā)生沉積的概率遠(yuǎn)超過大環(huán)型GBCAs，推測可能與大環(huán)型GBCAs釓離子螯合得更為牢固、不易去螯合有關(guān)。更重要的是，目前尚不了解釓沉積對人體的不良影響，至今還沒有發(fā)現(xiàn)足夠的直接證據(jù)表明腦部釓沉積會對患者造成傷害。這些未知問題需要嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的、長期研究數(shù)據(jù)才有可能得到解答。

其他衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)或?qū)W術(shù)團(tuán)體發(fā)布的觀點(diǎn)

FDA認(rèn)為，因缺乏證據(jù)，腦部釓沉積對健康的影響未知[13]。且所有GBCAs均可能出現(xiàn)少量釓沉積現(xiàn)象，所以暫時(shí)不限制GBCAs的使用。加拿大、澳大利亞相關(guān)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的觀點(diǎn)與FDA類似。雖然沒有限制特定GBCAs的使用，但均提示應(yīng)在適應(yīng)證明確的情況下謹(jǐn)慎地行增強(qiáng)MR檢查，且使用最小劑量的GBCAs。

國際醫(yī)學(xué)磁共振學(xué)會年會(International Society for Magnetic Resonance in Medicine，ISMRM)發(fā)布的聲明中強(qiáng)調(diào)當(dāng)前的對釓沉積現(xiàn)象的理解仍不清晰，提示業(yè)內(nèi)專家謹(jǐn)慎使用所有GBCAs，對用藥情況做詳細(xì)記錄，包括給藥時(shí)間、選擇特定釓對比劑的原因等[14]。 對于是否應(yīng)停止使用某些GBCAs，ISMRM與美國放射學(xué)會(American College of Radiology，ACR)相同，均持“等待-觀察”的態(tài)度[15]。美國神經(jīng)影像學(xué)會的釓沉積學(xué)組還發(fā)布了在線的患者教育材料，對MR增強(qiáng)檢查的目的、安全性及GBCAs的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行說明[16]。美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health,NIH)的專家則認(rèn)為MR增強(qiáng)檢查應(yīng)首選大環(huán)型GBCAs，但對于大環(huán)型GBCAs過敏的患者，可選擇使用線型GBCAs[12]。

所有指南性文件中，均提及MRI增強(qiáng)檢查具有重要臨床作用，基于當(dāng)前知識，認(rèn)為在合理適應(yīng)證下使用MRI增強(qiáng)檢查，其收益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)，均認(rèn)為不應(yīng)因潛在的風(fēng)險(xiǎn)而減少合理的MR增強(qiáng)檢查。從EMA的文件中，可以看出其對當(dāng)前發(fā)布的決定也持開放態(tài)度。針對已經(jīng)被限制使用的GBCAs，如果有新的安全性證據(jù)、并獲得認(rèn)可，也不除外會解除或改變當(dāng)前的限制。雖然各個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)和學(xué)術(shù)團(tuán)體的觀點(diǎn)不完全一致，但臨床工作中的用藥情況正在逐漸變化，近年來在兒童MR增強(qiáng)檢查中，線型GBCAs的使用已明顯減少了[17]。

學(xué)習(xí)GBCAs安全知識，在臨床實(shí)踐中提高對比劑使用安全性

學(xué)習(xí)對比劑安全的最新知識，將其用于優(yōu)化本單位的臨床工作，使患者得到最大程度的保護(hù)，是對醫(yī)學(xué)影像工作者的職業(yè)要求。以NSF為例，2006年后大量研究結(jié)果證明NSF與釓對劑有確定性關(guān)系后，歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(European Society of Urogenital Radiology，ESUR)、FDA等發(fā)布了相關(guān)指南，提示對高危人群禁用或慎用釓對比劑，且將釓對比劑進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)分類。業(yè)界普遍認(rèn)識到這個(gè)問題，對MRI增強(qiáng)檢查患者進(jìn)行嚴(yán)格篩選，合理用藥后，全世界范圍內(nèi)NSF的發(fā)病率持續(xù)下降[18]。

由于中國各地發(fā)展不均衡，醫(yī)療機(jī)構(gòu)可獲得的對比劑受多種因素影響，應(yīng)按照具體情況制定本單位的安全規(guī)范，合理地使用對比劑[19]。我們有如下倡議：①應(yīng)認(rèn)識到GBCAs與其他所有藥物相同，都是有潛在副作用的。在已知的副作用中，應(yīng)強(qiáng)調(diào)急性重度全身性不良反應(yīng)是可能發(fā)生的，醫(yī)學(xué)影像科應(yīng)具備應(yīng)急處理能力；②使用高危GBCAs時(shí)應(yīng)常規(guī)測量血肌酐水平，并計(jì)算腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。對重度腎功能不全的患者，不使用高危GBCAs；③由于不清楚釓沉積的長期影響，兒童行MR增強(qiáng)檢查時(shí)應(yīng)盡可能使用大環(huán)型GBCAs；④在滿足臨床需要的前提下，使用最小劑量的GBCAs，并盡可能減少重復(fù)MR增強(qiáng)檢查的次數(shù)；⑤對MR增強(qiáng)檢查的患者要知情同意，并準(zhǔn)確記錄其檢查注射的GBCAs種類及劑量。

GBCAs在臨床使用了近三十年，對其安全性的認(rèn)識不斷提高，得益于大量研究結(jié)果。GBCAs腦沉積的現(xiàn)象剛剛被認(rèn)識，對于當(dāng)前的一系列疑問，需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究者進(jìn)行大量的多中心數(shù)據(jù)分析。相關(guān)藥品生產(chǎn)廠家在更新產(chǎn)品信息的同時(shí)，也應(yīng)考慮開展上市后研究。國際研究合作正在建立過程中[20]，擬將“大數(shù)據(jù)”理念和方法應(yīng)用于多中心數(shù)據(jù)挖掘中，以更高效率獲得可靠結(jié)果[21]。為了更好地進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，收集的數(shù)據(jù)要準(zhǔn)確、全面，需包括GBCA種類和用量、人口學(xué)信息、MR檢查方案、臨床癥狀、神經(jīng)心學(xué)檢查結(jié)果等，也應(yīng)包括生化檢查，進(jìn)行組織檢測和基因檢測等。有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)在臨床工作基礎(chǔ)上建立長期隨訪的生物樣本庫[22]，開展前瞻性隊(duì)列研究，同時(shí)可進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探索釓沉積的機(jī)制及潛在危害。

總之，在臨床實(shí)踐中認(rèn)識科學(xué)規(guī)律是一個(gè)永遠(yuǎn)持續(xù)的過程，認(rèn)識具有反復(fù)性和無限性。對于近年來剛發(fā)現(xiàn)的釓對比劑腦沉積現(xiàn)象，臨床醫(yī)生、影像醫(yī)生、生產(chǎn)廠家和藥監(jiān)部門的立場應(yīng)當(dāng)是一致的，都是以保護(hù)患者安全、提高檢查效果為最根本的出發(fā)點(diǎn)，從各自的角度了解事實(shí)，研究機(jī)制，明確預(yù)后，提升患者服務(wù)質(zhì)量。

[1] 孫艷，郭小超，黃勇，等.MR釓對比劑全身性不良反應(yīng)的研究:18540例連續(xù)病例分析[J].放射學(xué)實(shí)踐，2016，31(12):1159-1162.

[2] 吳靜云，王霄英.磁共振釓對比劑的不良反應(yīng)[J].放射學(xué)實(shí)踐，2016，31(6):543-545.

[3] 羅健，劉婧，王霄英，等.靜脈注射對比劑釓噴替酸葡甲胺對腎功能正常及輕、中度異常者近期血清肌酐值的影響[J].中華放射學(xué)雜志，2010，44(12):1253-1257.

[4] EMA.EMA's final opinion confirms restrictions on use of linear gadolinium agents in body scans:recommendations conclude EMA's scientific review of gadolinium deposition in brain and other tissues[EB/OL].http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2017/07/news_detail_002780.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1. (accessed Aug 10，2017).

[5] Kanda T,Ishii K,Kawaguchi H,et al.High signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images:relationship with increasing cumulative dose of a gadolinium-based contrast material[J].Radiology,2014,270(3):834-841.

[6] McDonald RJ,McDonald JS,Kallmes DF,et al.Intracranial gadolinium deposition after contrast-enhanced MR imaging[J].Radiology,2015,275(3):772-782.

[7] Lancelot E.Revisiting the pharmacokinetic profiles of gadolinium-based contrast agents:differences in long-term biodistribution and excretion[J].Invest Radiol,2016,51(11):691-700.

[8] Murata N,Gonzalez-Cuyar LF,Murata K,et al.Macrocyclic and other non-group 1 gadolinium contrast agents deposit low levels of gadolinium in brain and bone tissue:preliminary results from 9 patients with normal renal function[J].Invest Radiol,2016,51(7):447-453.

[9] Errante Y,Cirimele V,Mallio CA,et al.Progressive increase of T1signal intensity of the dentate nucleus on unenhanced magnetic resonance images is associated with cumulative doses of intravenously administered gadodiamide in patients with normal renal function,suggesting dechelation[J].Invest Radiol,2014,49(10):685-690.

[10] Kanda T,Osawa M,Oba H,et al.High signal intensity in dentate nucleus on unenhanced T1-weighted MR images:association with linear versus macrocyclic gadolinium chelate administration[J].Radiology,2015,275(3):803-809.

[11] Radbruch A,Weberling LD,Kieslich PJ,et al.Gadolinium retention in the dentate nucleus and globus pallidus is dependent on the class of contrast agent[J].Radiology,2015,275(3):783-791.

[12] Malayeri AA,Brooks KM,Bryant LH,et al.National institutes of health perspective on reports of gadolinium deposition in the brain[J].Am Coll Radiol,2016,13(3):237-241.

[13] FDA.FDA drug safety communication:FDA identifies no harmful effects to date with brain retention of gadolinium-based contrast agents for MRIs;review to continue.2017[EB/OL].https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ ucm559007.htm. (accessed Aug 08, 2017).

[14] Gulani V,Calamante F,Shellock FG,et al.Gadolinium deposition in the brain: summary of evidence and recommendations[J].Lancet Neurol,2017,16(7):564-570.

[15] ACR.ACR response to the European PRAC recommendations.2017.[EB/OL].https://www.acr.org/About-Us/Media-Center/Press-Releases/2017-Press-Releases/20170404-ACR-Response-to-the-European-PRAC-Recommendations.(accessed Aug 10, 2017).

[16] ASNR.Article on safety of gadolinium contrast agents.2017[EB/OL].www.asnr.org/ patientinfo/procedures/contrast-agents.shtml (accessed Aug 11, 2017).

[17] Blumfield E,Moore MM,Drake MK,et al.Survey of gadolinium-based contrast agent utilization among the members of the Society for Pediatric Radiology:a quality and safety committee report[J].Pediatr Radiol,2017,47(6):665-673.

[18] Semelka RC,Ramalho M,AlObaidy M,et al.Gadolinium in humans:a family of disorders[J].AJR,2016,207(2):229-233.

[19] Terashima KH,Reich DS.Gadolinium deposition: practical guidelines in the face of uncertainty[J].Lancet Neurol,2017,16(7):495-497.

[20] Quattrocchi CC,van der Molen AJ.Gadolinium retention in the body and brain:is it time for an international joint research effort?[J].Radiology,2017,282(1):12-16.

[21] 劉義,王霄英.大數(shù)據(jù)概念在醫(yī)學(xué)影像中的應(yīng)用探索[J].放射學(xué)實(shí)踐,2016,31(12):1124-1126.

[22] 吳靜云,張曉東,王蕊,等.前列腺M(fèi)RI影像生物樣本庫的建設(shè)探索[J].腫瘤影像學(xué),2016,25(2):123-126.