原發(fā)性乳腺彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤3例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李小霞,孫 艷,曲榮鋒,任立參,李亞榮

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤血液科,吉林 長春 130021)

原發(fā)性乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma,PBL)是一種罕見的疾病，約占結(jié)外淋巴瘤的3%，占乳腺惡性腫瘤的0.5%，5年總生存期(OS)報(bào)告為50%～70%,5%～16%的患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)復(fù)發(fā)，危及患者生命[1-2]。原發(fā)性乳腺彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤(primary breast diffuse large B-cell lymphoma,PB-DLBCL)是最常見的組織學(xué)亞型。由于該病與乳腺癌有相似的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)，極易被誤診為乳腺癌。目前國內(nèi)外對于該病均為小樣本回顧性研究，對于其診斷和治療的最佳方式尚未形成共識。目前臨床上對于PB-DLBCL的治療不推薦手術(shù)，常以單獨(dú)或組合使用放療和化療。Thomas等[3]研究發(fā)現(xiàn)：PB-DLBCL的患者中，青年女性的人數(shù)有增加趨勢。本文作者就本科近2年收治的3例PB-DLBCL患者的臨床資料進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

病例1：患者，女性，64歲，因發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺包塊 1個(gè)半月入院。無發(fā)熱、盜汗和體質(zhì)量減輕等全身癥狀。入院查體：右乳腺觸及2 cm×4 cm包塊，質(zhì)韌，活動度差，無壓痛。余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。乳腺彩超示：右側(cè)乳腺9點(diǎn)處可見2.8 cm×1.1 cm低回聲腫物。行手術(shù)切除腫物。病理診斷：右側(cè)PB-DLBCL。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：CD10、CD3、CK(AE/AE3)、Bcl-2、Bcl-6、CD3、CD34、CD43、CD56、CD2和CD99均(-)，CD20、MUM1和CD79a均(+)，Ki67(陽性率90%)(圖1，插頁四)。骨髓檢查正常。右乳術(shù)后化療前彩超：右乳9～10點(diǎn)之間距乳頭約為1.6 cm處探及0.8 cm×0.4 cm的片狀低回聲。臨床分期為Ⅰ期A 組,淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(IPI)評分1分。給予R-CHOP×4+CHOP×4周期化療。R-CHOP方案化療2周期結(jié)束后臨床評價(jià)為完全緩解(CR)，在第2次化療間歇期給予鞘內(nèi)注射預(yù)防CNS復(fù)發(fā)。8周期化療結(jié)束至今，隨訪無復(fù)發(fā)。

病例2：患者，女性，56歲，因左乳腺腫物進(jìn)行性腫大伴疼痛3個(gè)月入院。查體：左乳腺觸及大小約14 cm×10 cm包塊，質(zhì)硬、活動度差，有壓痛，局部皮膚暗紅色。左腋窩可觸及質(zhì)硬且活動度好的多個(gè)腫大淋巴結(jié)，較大者約5 cm×4 cm，無壓痛。余查體未見異常。雙乳彩超示：左乳占位，BIRADS-US分級為4C級，雙腋下及鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大。CT示：縱隔內(nèi)可見多枚淋巴結(jié)；左乳腺內(nèi)占位，雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。左乳腺及左腋窩腫物空心針穿刺活檢病理：提示PB-DLBCL。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：CD10、CD3、CK(AE/AE3)、ER、GATA3、Vimentin、S-100、PR、CD5、CD56、CyclinD1、MPO和TdT均(-)，Bcl-2、Bcl-6、CD20、CD79a、LCA、MUM1均(+)，Ki67(陽性率90%)。骨髓未見浸潤。臨床分期為Ⅲ期A組，IPI評分2分。給予CHOP方案化療2周期后臨床評價(jià)為非常好的部分緩解(VGPR)。化療2周期后復(fù)查彩超：左乳腺包塊約8.9 cm×3.0 cm，左腋下淋巴結(jié)最大約2.0 cm×1.1 cm。胸部CT顯示：左乳腺、雙側(cè)腋窩及縱隔淋巴結(jié)明顯減小。目前仍在化療中。

病例3：患者，女性，73歲，因發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳房腫物3個(gè)月入院。查體：右乳觸及大小約3.3 cm×2.7 cm腫塊，質(zhì)韌，活動度差，無壓痛。乳腺彩超示：右乳9-10點(diǎn)乳頭旁腺體組織結(jié)構(gòu)紊亂，腺管擴(kuò)張，腺管周邊回聲增強(qiáng)，較寬處寬約0.38 cm，其內(nèi)透聲差；10點(diǎn)乳頭旁3.1 cm處可見大小約1.3 cm×0.73 cm的低回聲光團(tuán)，周邊界限欠清，其內(nèi)可見條狀略強(qiáng)回聲；彩色多普勒超聲(CDFI)：內(nèi)部可見條狀血流信號，右腋下探及淋巴結(jié)樣回聲，以髓質(zhì)回聲為主，大小約1.1 cm×0.6 cm。乳腺鉬靶：右側(cè)乳腺可見3.3 cm×2.7 cm腫塊，邊緣不規(guī)則，可見毛刺。右側(cè)乳腺腫物及右側(cè)腋窩淋巴結(jié)空心針穿刺活檢病理提示：右側(cè)PB-DLBCL。免疫組織化學(xué)結(jié)果：CD3、CK(AE/AE3)、EBER、Vimentin、CD7、MPO、CD10、Bcl-6、CylinD1和TdT均(-)，Vimentin、PAX-5、Bcl-2、CD5和MUM1均(+)，Ki67(陽性率85%)。骨髓未見浸潤。臨床分期為Ⅱ期A組，IPI評分2分。給予CHOP方案化療1周期后療效評價(jià)為CR。復(fù)查彩超：雙乳腺未見占位性病變，BIRADS-US分級為1級。目前仍在化療。

3例患者腫瘤組織免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果見表1。根據(jù)Hans等[4]提出的分型標(biāo)準(zhǔn)，彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤(DLBCL)分為生發(fā)中心(germinal center B-cell,GCB)型和非生發(fā)中心(non-germinal center B-cell,non-GCB)型。GCB型：CD10+/bcl-6+/-/Mum-1+/-;CD10+/bcl+/Mum-1-; non-GCB型：CD10/bcl-6-/Mum-1+/-,CD10+/ bcl-6+/Mum-1+。

表1 3例患者腫瘤組織免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果

2 討 論

PBL是少見且惡性程度較高的腫瘤。組織學(xué)上，PB-DLBCL是PBL最常見的組織學(xué)亞型，典型特征是無痛性單側(cè)乳腺腫塊，右側(cè)乳腺受累多見，少數(shù)患者會有全身癥狀，PBL具有無毛刺征、鈣化和腫塊邊緣結(jié)構(gòu)不清等乳腺癌典型影像學(xué)征象，易誤診為乳腺癌[1-2,5]。

PB-DLBCL的診斷依據(jù)Telesingle等[6]建立和Hugh等[7]修訂的標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合免疫組織化學(xué),臨床上多采用細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查、手術(shù)切除活檢及彩超引導(dǎo)下粗針穿刺活檢，彩超引導(dǎo)下粗針穿刺活檢具有較高的診斷符合率，且可減少對患者的損傷[8]。本組3例患者根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)確立診斷。

研究[9-10]證實(shí)：乳腺切除術(shù)對提高PB-DLBCL患者生存率和減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無益。Uesato等[11]對行手術(shù)治療的PB-DLBCL患者觀察發(fā)現(xiàn)：腋窩淋巴結(jié)切除對預(yù)后意義不大，故只切除可供診斷的腫塊組織量即可，應(yīng)避免超出病理活檢的手術(shù)干預(yù)。

化療是治療PB-DLBCL的主要手段。R-CHOP治療方案在淋巴瘤的治療中療效確切，但尚無數(shù)據(jù)證明R-CHOP較CHOP方案在治療PBL的優(yōu)勢[2,12-13]。本科室收治的3例患者由于經(jīng)濟(jì)條件的限制，僅有1例應(yīng)用美羅華(R-CHOP×4+CHOP×4)方案,目前仍處于CR，其余2例應(yīng)用CHOP×2、CHOP×1方案，療效也非常顯著，分別為VGPR和CR。PB-DLBCL的CNS復(fù)發(fā)率高，但由于缺少數(shù)據(jù)，預(yù)防性鞘內(nèi)注射尚存在爭議[2,12,14]。

放射治療的主要作用是繼化療后鞏固治療，可降低局部復(fù)發(fā)的概率。許多研究[1-2,11]表明：化療聯(lián)合放療較單一放化療有著明顯的生存優(yōu)勢。2016年ESMO指南推薦6周期R-CHOP后，可給予(30～36 Gy)單側(cè)全乳腺放療[15]。也有研究者[16]提出：可結(jié)合PET-CT結(jié)果對局部病變?nèi)橄龠M(jìn)行放射治療。

Weiler-Sagic等[17]研究發(fā)現(xiàn)：PET-CT診斷DLBCL的陽性率為98%，故臨床上肯定了PET-CT在治療前后評估DLBCL病情的價(jià)值，對治療中期PET-CT的應(yīng)用價(jià)值正在探索中，然而PET-CT不能取代頭MRI和骨髓活檢的價(jià)值。

PB-DLBCL預(yù)后因素存在爭議[1-2,12]，較為確定的不良預(yù)后因素包括：改良IPI評分(stage-modified IPI )、腫塊直徑>4～5 cm、臨床分期、病理類型和治療方案。且腫物雙側(cè)累及也是CNS復(fù)發(fā)較為確定的高危因素[18]。

綜上所述，PB-DLBCL發(fā)病率低，目前均為小樣本臨床研究。PB-DLBCL常表現(xiàn)為無痛性單側(cè)乳腺腫塊，難與乳腺癌鑒別。推薦空心針穿刺活檢后行免疫組織化學(xué)確診，應(yīng)避免術(shù)中快速冷凍病理，臨床醫(yī)生需與病理醫(yī)生有良好的溝通。治療模式尚無定論，R-CHOP方案首選，后可續(xù)加以同側(cè)全乳房照射鞏固治療，手術(shù)僅作為診斷用途，而非治療手段。所有診斷為PB-DLBCL患者，尤其是危險(xiǎn)分層為高危的患者必須給予CNS預(yù)防。推薦化療前后用PET-CT評估。最優(yōu)化療周期數(shù)、化療間隔時(shí)間、是否行預(yù)防性鞘內(nèi)注射、何時(shí)放療、放療范圍和劑量及PET-CT評估后維持或改變化療方案等仍在探索中。

[1] Cheah CY,Campbell BA,Seymour JF. Primary breast lymphoma[J].Cancer Treat Rev,2014,40(8):900-908.

[2] Hosein PJ,Maragulia JC,Salzberg MP, et al.A multicentre study of primary breast diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era[J].Br J Haematol,2014,165(3):358-363.

[3] Thomas A,Link BK,Altekruse S,et al.Primary breast lymphoma in the United States:1975-2013[J].J Natl Cancer Inst,2017,109(6)：1-8.

[4] Hans CP,Weisenburger DD,Greiner TC,et al.Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray[J].Blood,2004,103(1):275-282.

[5] Shao YB,Sun XF,He YN,et al.Clinicopathological features of thirty patients with primary breast lymphoma and review of the literature[J].Med Oncol,2015,32(2):448-553.

[6] Telesingle PU,Anthony PP.Primary lymphoma of the breast[J].Histopathology,1985,9(3):297-307.

[7] Hugh JC,Jackson FI,Hanson J,et al.Primary breast lymphoma.An immunohistologic study of 20 new cases[J].Cancer,1990,66(12):2602-2611.

[8] Bicchierai G,Rigacci L,Miele V,et al.Role of core needle biopsy in primary breast lymphoma[J]. Radiol Med,2017,122(9):651-655.

[9] Jennings WC,Baker RS,Murray SS,Howard CA,et al.Primary breast lymphoma:the role of mastectomy and the importance of the importance of lymph node status [J].Ann Surg,2007,245(5) :784-789.

[10]Radkani P,Joshi D,Paramo JC,et al.Primary breast lymphoma:30 years of experience with diagnosis and treatment at a single medical center[J].JAMA Surg,2014,149(1):91-93.

[11]Uesato M,Miyazawa Y,Gunji Y,et al.Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the breast:report of a case with special reference to 380 cases in the Japanese literature[J].Breast Cancer,2005,12(2): 154-158.

[12]Yhim HY,Kim JS,Kang HJ,et al.Matched-pair analysis comparing the outcomes of primary breast and nodal diffuse large B-cell lymphoma in patients treated with rituximab plus chemotherapy[J].Int J Cancer,2012,131(1):235-243.

[13]Wei ZL,Huang DP.Advances in diagnosis and treatment of primary breast lymphoma -Review[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi,2017,25(2):604-607.

[14]Avilés A,Delgado S,Nambo MJ,et al.Primary breast lymphoma:results of a controlled clinical trial[J].Oncology,2005,69(3)：256-260.

[15]Ryan G,Martinelli G,Kuper-Hommel M,et al.Prinary diffuse large B-cell lymphoma of the breast:prognostic fators and outcomes of a study by the Intemational Extranodal Lymphoma Study Group[J].Ann Oncol, 2008,19:233-241.

[16]Cahan B,Chen YJ.Modern radiation therapy for extranodal lymphomas:field and dose guildlines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2015,93(2):471-472.

[17]Weiler-Sagic M,Bushelev O,Epelbaum R,et al.(18)F-FDG avidity in lymphoma readdressed:a study of 766 patients[J].J Nucl Med,2010,51(1):25-30.

[18]單冬勇，曹 科，賓石珍，等.鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤行全腦全脊髓照射的放療計(jì)劃設(shè)計(jì)[J].中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志，2016,33(2):177-180.