急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者髓過氧化物酶和同型半胱氨酸水平與預(yù)后的關(guān)系研究*

魏慶民 程敏靜 程敏菊 何 磊 王世杰 李 璞

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是以冠狀動(dòng)脈痙攣、冠狀動(dòng)脈閉塞所引起的冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊糜爛或破裂為基本病理生理特點(diǎn)，從而引發(fā)閉塞性血栓性質(zhì)的急性或亞急性心肌缺血的一組臨床綜合征。該病具有發(fā)病率高、發(fā)病迅速、病情變化快、致殘率及病死率高等特點(diǎn)[1]。近年來研究顯示，髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊從穩(wěn)定階段轉(zhuǎn)換至不穩(wěn)定階段過程中的一種重要炎性介質(zhì)[2-3]。血清高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平是引起ACS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與血栓的形成有著密切的關(guān)系，且表現(xiàn)為劑量依賴性[4]。本研究旨在探討MPO與Hcy水平在ACS患者中的變化及其與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年10月至2016年10月在邢臺(tái)市人民醫(yī)院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的120例ACS患者，根據(jù)病情的不同將不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)患者納入U(xiǎn)AP組，將急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者納入AMI組，每組60例。UAP組中男性32例，女性28例；年齡46～77歲，中位年齡(63.7±8.3)歲；病變程度為單支病變12例，雙支病變18例，三支病變30例。AMI組中男性60例，女性30例；年齡45～76歲，中位年齡(62.9±8.7)歲；病變程度為單支病變6例，雙支病變16例，三支病變38例。兩組患者的基本資料及病變程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究獲得邢臺(tái)市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠心病患者。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺部感染及哮喘者；②惡性腫瘤；③風(fēng)濕免疫性疾病、周圍血管疾??；④肝腎功能嚴(yán)重異常；⑤心臟瓣膜及心肌疾病。

1.3 儀器與試劑

應(yīng)用HITACHI 7600-110型全自動(dòng)生化分析儀(日本Hitachi公司)檢測(cè)；血漿髓過氧化物酶檢測(cè)試劑[瑞萊生物工程(深圳)有限公司]，采用雙向側(cè)流免疫法檢測(cè)MPO水平；Hcy檢測(cè)試劑(愛爾蘭Audit Diagnostics)，以上指標(biāo)檢測(cè)時(shí)均嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.4 檢查方法

(1)Hcy檢測(cè)。入選患者在入選次日清晨采其空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血3 ml，分離血清，采用循環(huán)酶法檢測(cè)Hcy水平。

(2)血漿MPO水平測(cè)定。在患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影當(dāng)日清晨，選用真空EDTA抗凝管在其空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血4 ml，并靜置2 h以上，而后以3000 r/min，離心10 min，將分離出的血漿保存在-80 ℃超低溫冰箱內(nèi)，采用比色法檢測(cè)血漿MPO水平。

1.5 觀察與評(píng)價(jià)指標(biāo)

觀察兩組患者M(jìn)PO和Hcy水平，并通過為期6個(gè)月的電話隨訪，觀察主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)的終點(diǎn)事件，即因再發(fā)心絞痛和(或)心肌梗死、繼發(fā)性心力衰竭和心源性死亡而再次入院的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。各項(xiàng)指標(biāo)計(jì)量資料以(x-±s)表示，組間比較行t檢驗(yàn)。采用二分類Logistic回歸分析影響ACS患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組Hcy和MPO檢測(cè)結(jié)果以及Gensini積分比較

AMI組患者的Hcy和MPO水平分別為(19.37±6.98)μmol/L和(3680.23±1134.27)pmol/L，均高于UAP組的Hcy(16.34±5.70)μmol/L和MPO(2382.36±1403.32)pmol/L的檢測(cè)水平，AMI組的Gensini積分為(49.34±43.17)分，低于UAP組的(59.16±45.25)分，兩組Hcy、MPO檢測(cè)結(jié)果及Gensini積分比較，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.604，t=-2.002，t=2.025；P＜0.05)。見表1。

2.2 Hcy與MPO水平對(duì)ACS患者發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)

在兩組120例ACS患者中，發(fā)生MACE為44例，其中因心力衰竭或ACS再次入院者39例，心源性死亡者5例。血清Hcy和血漿MPO預(yù)測(cè)ACS患者發(fā)生MACE的靈敏度分別為0.84%和0.71%，在AUC曲線下面積分別為0.83和0.90，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=2.71，x2=3.01；P＞0.05)。Hcy水平預(yù)測(cè)ACS患者發(fā)生MACE的特異性為0.86，顯著高于MPO水平的0.72，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=4.22，P＜0.05)，見表2。

表1 兩組患者Hcy和MPO檢測(cè)結(jié)果以及Gensini積分比較(x-±s)

表2 血清Hcy與血漿MPO水平對(duì)ACS患者發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.3 ACS患者近期發(fā)生MACE的影響因素

輸入18項(xiàng)自變量，即年齡、性別、BMI、吸煙史、高血壓及糖尿病病史、肌酐、hs-CRP、NT-proBNP、TC、TG、LDL、HDL、Hcy、MPO以及Gensini積分等，采用二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：Hcy和MPO水平對(duì)ACS患者的近期預(yù)后影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.128，OR=1.002；P＜0.05)，見表3。

表3 ACS患者近期發(fā)生MACE的影響因素分析

3 討論

血清Hcy是蛋白質(zhì)代謝過程中的一個(gè)重要中間代謝產(chǎn)物，大量臨床研究顯示，Hcy是心血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高Hcy參與了冠心病發(fā)病的多個(gè)環(huán)節(jié)，主要作用機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面：①Hcy可沉積在血管壁中，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷；②血管內(nèi)皮被Hcy損傷后刺激了血管平滑肌細(xì)胞的增殖與分化[5]；③當(dāng)血管內(nèi)皮損傷時(shí)大量促凝物質(zhì)可被激活，進(jìn)而參與血栓事件的發(fā)生；④促使大量脂質(zhì)堆積在血管壁中，形成粥樣斑塊，使得管腔狹窄[6]；⑤由于血管內(nèi)皮損傷，極大減弱了其釋放和利用NO的能力，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈的擴(kuò)張能力減弱，對(duì)缺氧的耐受性降低[7-8]。MPO為一種炎性標(biāo)記物，其能夠通過氧化修飾膽固醇、三酰甘油酯、低密度脂蛋白以及高密度脂蛋白致使內(nèi)皮功能受損。此外，還可降解細(xì)胞外基質(zhì)、促進(jìn)冠狀動(dòng)脈痙攣等方式使得纖維帽變薄，斑塊表面發(fā)生腐蝕、破裂和血栓形成，引發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征[9]。

血漿中MPO濃度對(duì)ACS患者未來心臟疾病的危險(xiǎn)度有良好的預(yù)測(cè)性，MPO水平越高者受到的死亡危險(xiǎn)就越大[10]。本研究結(jié)果顯示，AMI組患者的血清Hcy水平顯著高于UAP組患者，提示隨著患者病情的進(jìn)展，Hcy水平逐漸增高，升高的Hcy是反映冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的一項(xiàng)良好指標(biāo)，血清中Hcy水平越高，表明冠狀動(dòng)脈病變所累及的范圍則越廣泛。

大量的臨床研究均表明，高水平的Hcy可導(dǎo)致血管受損，引起靜脈血栓、外周血管疾病、冠狀動(dòng)脈疾病以及腦血管疾病等多部位血管病變[11-14]。此外，高Hcy血癥引起ACS的發(fā)病機(jī)制與促進(jìn)炎癥反應(yīng)、凝血纖溶異常、影響脂質(zhì)代謝、血管內(nèi)皮損傷等有關(guān)。同時(shí)，因Hcy代謝異常而造成的高Hcy血癥與ACS的病變程度及MACE的發(fā)生呈正相關(guān)[15-17]。通過對(duì)CAPTURE試驗(yàn)中的547名ACS患者觀察發(fā)現(xiàn)，ACS患者在發(fā)病后隨著血漿MPO水平的升高，患者患有心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也顯著的提高，提示血漿MPO水平可作為一項(xiàng)預(yù)測(cè)ACS患者發(fā)生MACE的有力指標(biāo)[18]。本研究結(jié)果顯示，血清Hcy與血漿MPO預(yù)測(cè)ACS患者發(fā)生MACE的AUC曲線下面積分別為0.83和0.90，表明血清Hcy與血漿MPO水平在預(yù)測(cè)ACS患者近期MACE發(fā)生方面有一定的準(zhǔn)確性。同時(shí)，對(duì)本研究中的120例ACS患者在出院后均進(jìn)行為期6個(gè)月的電話隨訪，了解其預(yù)后效果，隨訪結(jié)果顯示，120例ACS患者中發(fā)生MACE者44例，其中因心力衰竭或ACS再次入院者39例，心源性死亡者5例。此外，對(duì)18項(xiàng)可能影響ACS患者預(yù)后效果的自變量因素進(jìn)行Logistic回歸分析的結(jié)果顯示，Hcy和MPO水平與ACS患者的近期預(yù)后相關(guān)。因此，血清Hcy和血漿MPO水平升高對(duì)預(yù)測(cè)ACS患者的近期預(yù)后有重要指導(dǎo)意義，預(yù)示著冠狀動(dòng)脈事件的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。

血清Hcy與血漿MPO水平與ACS患者將來發(fā)生MACE呈顯著正相關(guān)，且其預(yù)測(cè)能力不受其他危險(xiǎn)因素的影響，可有效的預(yù)測(cè)ACS患者將來不良心血管事件的發(fā)生。

[1]李建功，李雪山，繆燦銘.益氣化瘀湯對(duì)急性冠脈綜合征患者h(yuǎn)s-CRP和Hcy影響的臨床研究[J].新中醫(yī)，2012，44(8)：12-14.

[2]李世添.同型半胱氨酸與超敏C反應(yīng)蛋白檢測(cè)在診斷急性冠脈綜合征方面的臨床價(jià)值分析[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2015，13(3)：163.

[3]Ridker PM.Clinical application of C-reactive prote in for cardiovascular disease detect ion and prevention[J].Circulation，2013，10(13)：368-369.

[4]Apple FS，Smith SW，Pearce LA，et al.Myeloperoxidase improves risk stratification in patients with ischemia and normal cardiac troponin I concentrations[J].Clin Chem，2011，57(4)：603-608.[5]Sawicki M，Sypniewska G，Kozinski M，et al.Diagnostic efficacy of myeloperoxidase for the detection of acute coronary syndromes[J].Eur J Clin Invest，2011，41(6)：667-671.

[6]魏艷勝，王中明，張素清.聯(lián)合檢測(cè)氧化低密度脂蛋白與同型半胱氨酸對(duì)急性冠脈綜合征的臨床價(jià)值[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18(12)：98-99.

[7]楊元明，陳彈.血清MMP-9、MPO、CD40L及CRP對(duì)支架再狹窄及ACS患者預(yù)后及心功能預(yù)測(cè)價(jià)值[J].華南國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志，2014，28(4)：326-328.

[8]Kang SJ，Mintz GS，Park DW，et al.Mechanisms of in-stent restenosis after drug-eluting stent implantation intravascular ultrasound analysis[J].Circ Cardiovasc Inter，2011，4(1)：9-14.

[9]Liu C，Xie G，Huang W，et al.Elevated serum myeloperoxidase activities are significantly associated with the prevalence of ACS and High LDL-C levels in CHD patients[J].J Atheroscler Thromb，2012，19(5)：435-443.

[10]郝應(yīng)祿，李燕萍，楊嫻，等.血清同型半胱氨酸與冠脈病變的相關(guān)性研究[J].昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011(11)：74-78.

[11]施建豐，姚孝明，王志國(guó)，等.髓過氧化物酶與急性冠狀動(dòng)脈綜合征的相關(guān)性研究[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2013，27(11)：917-919，923.

[12]杜慧琪，秦勤，李楊.血漿同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白與中青年急性冠狀動(dòng)脈綜合征的相關(guān)性[J].臨床薈萃，2016，31(2)：194-197.

[13]左江華，孫春秀，王建民，等.急性缺血性腦卒中患者血脂及同型半胱氨酸水平的分析研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備，2016，13(2)：99-100，101.

[14]趙海永，侯新蕊.彩色多普勒超聲結(jié)合同型半胱氨酸及超敏C反應(yīng)蛋白檢測(cè)對(duì)缺血性腦卒中的診斷價(jià)值[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備，2015，12(8)：4-6，7.

[15]Szalai AJ，McCrory MA，Xing D，et al.Inhibiting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease：promising evidence from rodent models[J].Mediators Inflamm，2014，353-614.

[16]潘振華，王惠民.聯(lián)合檢測(cè)MPO與NT-pro BNP在急性冠脈綜合征中的臨床意義[J].江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2010，20(5)：401-404.

[17]翟震宇，劉喜.髓過氧化物酶對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者預(yù)后的臨床價(jià)值[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2016，48(1)：56-59.

[18]李彥粉，夏勇.急性冠脈綜合征患者血漿正五聚蛋白-3和超敏C反應(yīng)蛋白水平變化及其與近期預(yù)后的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16(58)：1610-1613.