瞬時(shí)彈性?huà)呙鑼?duì)慢性乙型肝炎抗病毒治療后肝臟纖維化的評(píng)價(jià)應(yīng)用研究*

劉洪媛 柳 芳 姜廷軍 宋長(zhǎng)悅

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)對(duì)肝臟具有損害作用，我國(guó)的HBV感染率約為60%～70%，乙型肝炎表面抗原攜帶率約占總?cè)丝诘?.18%[1-2]。目前，應(yīng)用抗HBV的藥物通常是恩替卡韋，其為鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，對(duì)HBV多聚酶具有抑制作用，主要用于乙肝抗病毒治療，具有起效快、抵制乙肝病毒強(qiáng)以及低耐藥的特點(diǎn)[3]。

瞬時(shí)彈性成像(transient elastography，TE)技術(shù)可測(cè)量肝臟硬度值，其原理為利用振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像(vibration-controlled transient elastography，VCTE)技術(shù)來(lái)評(píng)估肝臟的硬度值，單位以千帕(kPa)表示。彈性數(shù)值越大，表示肝組織硬度值越大。TE技術(shù)具有無(wú)創(chuàng)和無(wú)痛性，增加患者依賴(lài)度，且操作者依賴(lài)性低，其檢測(cè)結(jié)果可參照、可追溯，便于對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)跟蹤、隨訪(fǎng)及檢測(cè)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。本研究對(duì)60例慢性乙型肝炎病毒肝硬化代償期患者實(shí)施恩替卡韋治療，并采用TE技術(shù)進(jìn)行瞬時(shí)彈性?huà)呙?，觀察和評(píng)價(jià)其治療療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月1日至2017年1月1日在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院收治的60例慢性乙型肝炎病毒肝硬化代償期患者，其中男性33例，女性27例；年齡21～55歲，平均年齡(38.21±17.85)歲。根據(jù)乙型肝炎檢查結(jié)果，將患者分為乙型肝炎E抗原(Hepatitis B E antigen seroconversion，HBeAg)陽(yáng)性組(32例)和HBeAg陰性組(28例)。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合抗病毒治療的乙型肝炎代償期肝硬化患者；②檢查HBsAg陽(yáng)性＞6個(gè)月；③有慢性HBV感染史；④6個(gè)月內(nèi)患者未服用過(guò)降酶、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗纖維化藥物。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①肥胖患者，即體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)＞28者；②伴有肋間隙、腹水等多種影響因素；③同時(shí)感染丁型肝炎病毒(hepatitis D virus，HDV)、人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、戊型肝炎病毒(hepatitis E virus，HEV)及丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)等類(lèi)型的肝臟疾病，代謝性、血吸蟲(chóng)性、酒精性、膽汁淤積性肝病和自身免疫性疾??；④有失代償性肝硬化的表現(xiàn)。

1.3 儀器與藥物

采用Fibroscan 502型瞬時(shí)彈性?huà)呙鑳x(法國(guó)Echosens公司)；肝功能檢查采用AU5800型系列自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特)。恩替卡韋(產(chǎn)品批號(hào)：2013042332，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20052237；南京康德祥醫(yī)藥科技有限公司)；五酯微丸(產(chǎn)品批號(hào)：B12003176555，批準(zhǔn)文號(hào)：Z20050277；四川康特能藥業(yè)有限公司)。

1.4 檢測(cè)方法

1.4.1 常規(guī)檢查與治療

(1)常規(guī)檢查。治療前兩組患者均進(jìn)行腎功能、肝功能、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、血常規(guī)和血清HBV DNA載量的一般檢查。肝功能檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)的正常參考值為＞50 U/L，HBV DNA檢查一般采取實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)法，參考最低檢測(cè)為1×103拷貝/ml；HBV血清學(xué)的標(biāo)志物檢查采用微粒子酶免疫法。

(2)治療方法。兩組患者均服用恩替卡韋0.5 mg/d，每晚睡前服用；對(duì)于肝組織學(xué)炎性壞死和ALT升高者，服用抗炎保肝藥物五酯微丸1.5 g，3次/d。

1.4.2 肝臟彈性值檢測(cè)

采用瞬時(shí)彈性?huà)呙鑳x進(jìn)行肝臟彈性值測(cè)試，患者均采取平臥位，按儀器標(biāo)準(zhǔn)操作方法進(jìn)行，取一個(gè)點(diǎn)，連續(xù)10次成功采集有效測(cè)量的數(shù)據(jù)，無(wú)正確的波形圖以及測(cè)量振幅圖不計(jì)數(shù)；肝臟硬度測(cè)定值以kPa表示，于抗病毒治療前后各檢測(cè)1次。

1.5 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

(1)觀察指標(biāo)。觀察兩組患者抗病毒治療前與治療后6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月及24個(gè)月的肝臟彈性值和肝組織病理學(xué)變化；觀察ALT的恢復(fù)情況及HBV DNA的變化情況[5-6]。

(2)肝臟纖維化分期。肝損傷組織病理學(xué)改變用半定量計(jì)分值表示，無(wú)纖維化的評(píng)估為F0；匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)明顯纖維化評(píng)估為F1；匯管區(qū)周?chē)霈F(xiàn)纖維且有間隔形成，同時(shí)小葉結(jié)構(gòu)保留評(píng)估為F2；纖維間隔和小葉結(jié)構(gòu)模糊，無(wú)肝硬化評(píng)估為F3；早期出現(xiàn)肝硬化評(píng)估為F4。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用(x-±s)表示，均數(shù)之間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Pearson法比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝纖維化半定量計(jì)分值

HBeAg陽(yáng)性組應(yīng)用恩替卡韋治療前后的肝纖維化半定量計(jì)分值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.524，P＜0.05)；HBeAg陰性組應(yīng)用恩替卡韋治療前后的肝纖維化半定量計(jì)分值比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.389，P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者肝纖維化半定量計(jì)分值的變化情況(x-±s)

表2 兩組患者肝臟彈性值的變化情況(x-±s)

2.2 兩組患者肝臟彈性值

(1)采用瞬時(shí)彈性?huà)呙鑳x對(duì)兩組患者治療前后進(jìn)行肝臟彈性值測(cè)試，治療后兩組患者肝臟彈性值均比治療前下降，兩組肝臟彈性值治療前后比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.235，t=5.171；P＜0.05)，見(jiàn)表2。

(2)HBeAg陽(yáng)性組患者TE提示，治療前肝臟大小形態(tài)正常，表面欠平滑，實(shí)質(zhì)回聲增粗、欠均勻；治療后肝臟表面平滑，實(shí)質(zhì)回聲均勻，管道紋理清晰，如圖1所示。

圖1 TE技術(shù)的肝臟超聲圖像

2.3 肝纖維化半定量計(jì)分值與肝纖維化測(cè)量值的相關(guān)性

通過(guò)Pearson相關(guān)性分析，顯示肝臟彈性值與肝臟纖維化半定量計(jì)分值之間呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.824，P＜0.05)。

2.4 兩組患者ALT恢復(fù)情況

HBeAg陽(yáng)性組患者ALT恢復(fù)正常的有28例，ALT恢復(fù)率為87.5%，HBeAg陰性組患者ALT恢復(fù)正常的有23例，ALT恢復(fù)率為82.1%，兩組結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=0.272，P＞0.05)。

3 討論

目前，對(duì)于乙型肝炎病毒的檢測(cè)，肝臟活組織檢查被評(píng)價(jià)為慢性肝病所致肝纖維化檢查的“金標(biāo)準(zhǔn)”[7]。但是，由于肝臟活組織檢查是具有創(chuàng)傷性的檢查手段，通常不易被患者接受，同時(shí)存在著主觀差異性和取樣誤差，操作會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生并發(fā)癥，不宜頻繁反復(fù)的進(jìn)行肝纖維化檢查，也不能進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察[8]。近年來(lái)，隨著科技的飛速發(fā)展，TE技術(shù)作為一種能夠檢查肝纖維化的非創(chuàng)傷性的檢測(cè)手段，該技術(shù)應(yīng)用超聲診斷掃描肝臟彈性基礎(chǔ)上，反應(yīng)肝臟纖維化的程度[9]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道提示，可通過(guò)TE技術(shù)檢測(cè)并且評(píng)價(jià)肝纖維化是一種在臨床有效的檢測(cè)方法[10]。趙攀[11]等認(rèn)為，TE檢測(cè)方法和肝活組織檢查的檢查結(jié)果不具有顯著的差異，為不愿行肝穿的患者提供了有效的檢測(cè)的方法。

TE技術(shù)作為一種新型的肝纖維化無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)，其原理主要是通過(guò)超聲探頭基于超聲原理基礎(chǔ)上的非創(chuàng)傷性檢測(cè)醫(yī)療設(shè)備，基于一維瞬時(shí)彈性的圖像技術(shù)，前面的超聲轉(zhuǎn)換器主要是在點(diǎn)動(dòng)力轉(zhuǎn)換器上固定的，探頭開(kāi)始會(huì)產(chǎn)生瞬時(shí)的震動(dòng)，從而產(chǎn)生剪切波，在肝臟傳播，剪切波傳播的同時(shí)，超聲轉(zhuǎn)換器能夠獲取其超聲信號(hào)，發(fā)射或者接收機(jī)器測(cè)量剪切波的傳播速度，即速度越快，媒介越硬，根據(jù)傳播速度計(jì)算出肝臟硬度數(shù)值，從而能夠推測(cè)出肝纖維化或者肝硬化的存在[11-15]。

本研究通過(guò)TE觀察HBeAg陽(yáng)性組和HBeAg陰性組患者治療前后肝臟彈性值和肝組織學(xué)的變化，明顯顯示出應(yīng)用恩替卡韋的治療效果，兩組患者的肝臟彈性值以及肝纖維化半定量計(jì)分值的含量均比治療前少，治療前后具有顯著的差異性，表明ETV抗病毒治療能夠顯著的改善患者肝臟組織的纖維化程度，進(jìn)而有著延緩患者病情發(fā)展的趨勢(shì)，有效的改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)了生存時(shí)間。本研究結(jié)果與Afdhal等[16]研究結(jié)果大體一致，能夠客觀的評(píng)價(jià)出肝纖維化程度，可以作為診斷肝纖維化的依據(jù)。本研究中，患者體內(nèi)的HBV DNA在治療后對(duì)比治療前顯著的下降，具有顯著的差異性，這也可以作為診斷肝臟硬度的方法之一。無(wú)論患者是HBeAg陰性還是陽(yáng)性，治療前后的ALT恢復(fù)率無(wú)顯著的差異性。

TE技術(shù)測(cè)定肝臟彈性的成功率受肥胖、肋間隙大小、肝臟脂肪變、炎性壞死及膽汁淤積等因素影響，但其能較客觀地評(píng)估肝纖維化程度，對(duì)肝纖維化有一定的診斷價(jià)值，且能動(dòng)態(tài)觀察抗病毒治療的效果，診斷無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、快速和客觀，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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