腦卒中后抑郁治療與預(yù)防

劉喜艷 甄 微 張欽聰 李會敏

(河北大學(xué),河北 保定 071000)

腦卒中在我國公民致死、致殘病因中居首位〔1〕,在發(fā)達(dá)國家卒中已經(jīng)成為50歲以上人群的第三大死因,僅次于冠狀動脈心臟疾病和癌癥。腦卒中后抑郁(PSD)以情緒低落、主動性差、興趣喪失和睡眠障礙為主要特征，研究表明PSD發(fā)病率為25%～79%〔2〕，另有研究證實在所有腦卒中幸存者中抑郁癥平均發(fā)病率約31%〔3〕。多數(shù)學(xué)者認(rèn)同腦卒中后神經(jīng)解剖、生化方面的變化而引起的“原發(fā)性內(nèi)源性機制”和“反應(yīng)性機制”兩種學(xué)說。藥物治療對內(nèi)源性抑郁較為敏感,早期識別和有益的抗抑郁藥物治療對腦卒中后長期神經(jīng)功能、日常生活能力及認(rèn)知、執(zhí)行功能的恢復(fù)，減少腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險、降低腦卒中后死亡率等方面均有良好影響〔4〕。預(yù)防性治療可避免PSD的發(fā)生，防治腦卒中、減少死亡率的同時，盡可能減少腦卒中后癱瘓、認(rèn)知功能下降、焦慮抑郁等殘疾程度，提高腦卒中患者生活質(zhì)量。本文就目前PSD的治療及預(yù)防做一綜述。

1 藥物治療

抗抑郁藥物可有效改善患者焦慮、抑郁情緒和軀體化癥狀，是目前PSD治療的首選方法，有效率約60%～80%。用藥原則是盡可能采用最小有效劑量，使不良反應(yīng)減至最少，以提高治療的依從性。

1.1選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs) SSRIs作為一類新型抗抑郁藥物應(yīng)用于臨床始于20世紀(jì)80年代，目前常用的有5種：氟伏沙明、氟西汀、西酞普蘭、舍曲林和帕羅西汀。這類藥物作用機制為通過選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膜對5-HT的再攝取而提高突觸間隙5-HT的濃度起到抗抑郁作用，與去甲腎上腺素(NE)親和力低，對多巴胺(DA)的再攝取幾乎無影響。SSRIs的各種藥物之間主要不同在于對細(xì)胞色素P450酶介導(dǎo)的藥物相互作用的不同。氟伏沙明抑制CYP1A2、CYP2C19 作用強，對CYP2C9、CYP3A4中度抑制，可有效治療PSD〔5〕，用藥過程中應(yīng)注意相應(yīng)的藥物配伍禁忌。氟西汀對情緒波動大、煩躁易怒療效較好，停藥后延遲效應(yīng)較好。Yi等〔6〕對11項600例患者進(jìn)行Meta分析顯示氟西汀能顯著降低抑郁評價量表的分值，促進(jìn)神經(jīng)功能和日常生活能力的恢復(fù)，療效優(yōu)于安慰劑，并呈現(xiàn)時間依賴性。帕羅西汀主要適用于伴有焦慮患者，突然停藥易致病情反復(fù)或加重。氟西汀和帕羅西汀明顯抑制CYP2D6，與其他有關(guān)藥物合用時應(yīng)注意配伍禁忌。西酞普蘭輕度抑制CYP2D6，對其他亞型幾乎沒有影響，與其他SSRIs相比,對5-HT的再攝取抑制性最高,選擇性更強,因此藥物間相互作用更小。臨床中適用于須同時聯(lián)用多種藥物并伴有焦慮、認(rèn)知功能減退的PSD患者。陽中明等〔7〕對納入的13項西酞普蘭治療PSD的臨床對照研究文章進(jìn)行Meta分析，提示西酞普蘭治療PSD起效快，效應(yīng)極強，不良反應(yīng)顯著少于對照藥物。舍曲林中度抑制CYP2D6，在SSRIs中相互作用相對較小,安全性高。Spalletta等〔8〕對20例重度抑郁患者給予50～100 mg舍曲林單次口服,治療56 d后45%痊愈,20%癥狀減輕,且認(rèn)知功能明顯改善,表明舍曲林治療中重度PSD安全有效、耐受性好。舍曲林在5-HT再攝取抑制方面比同類SSRIs藥物更強，故在治療強迫癥時可能較其他SSRIs類藥物在療效上更具優(yōu)勢〔9〕，且有利于改善睡眠。Cipriani等〔10〕系統(tǒng)評價了1991～2007年的117個隨機對照研究，共25 928個受試者,以成人重癥抑郁癥患者為研究對象,研究發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭和舍曲林可能是目前常用的新一代抗抑郁藥中臨床療效和耐受性最好的藥物。

1.25-HT與NE再攝取抑制劑(SNRI) 包括文拉法辛和度洛西汀。此類藥物能顯著抑制5-HT與NE雙受體在神經(jīng)元突觸前膜的再攝取，微弱抑制DA再攝取，對PSD療效較好。Cravello等〔11〕研究報道文拉法辛治療PSD的療效與氟西汀(SSRIs)類似并能緩解患者焦慮癥狀。宋飛等〔12〕對文拉法辛與選擇性5-HT再攝取抑制劑治療PSD的療效和安全性相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析顯示，文拉法辛治療PSD的有效率和治愈率均優(yōu)于SSRIs，治療PSD療效肯定，起效快，癥狀改善明顯優(yōu)于SSRIs，但有升高血壓、轉(zhuǎn)躁狂等副反應(yīng)，在治療中注意觀察。李軍等〔13〕對PSD患者進(jìn)行隨機對照研究，分別給予度洛西汀20～60 mg/d、阿米替林25～150 mg/d治療,8 w后以漢密爾頓(HAMD)減分率評定療效，顯示度洛西汀抗抑郁療效與阿米替林相當(dāng)，不良反應(yīng)較小。

1.35-HT2受體拮抗和再攝取抑制劑(SARIs) 此類藥物以曲唑酮應(yīng)用較多，其作用機制為拮抗5-HT2A受體的同時興奮5-HT，能選擇性地抑制5-HT和NE再攝取，而且其抗組胺和膽堿能作用微弱，對DA幾乎沒有作用，具有抗焦慮、抑郁，改善睡眠等作用〔14〕。治療中注意心率減慢、體位性低血壓等不良反應(yīng)。

1.4NE和特異性5-HT能抗抑郁劑(NaSSA) 代表藥為米氮平，通過直接抑制5-HT神經(jīng)元末梢的α2受體來增加5-HT的釋放,同時通過提高NE含量刺激5-HT神經(jīng)元胞體上的α2受體,進(jìn)一步增加5-HT的釋放，其抗抑郁活性是對NE和5-HT兩者共同作用的結(jié)果〔15〕，對P450酶CYP2D6、1A2、3A無抑制作用，與其他藥物合用時相互作用少。陽中明〔16〕對9項米氮平與其他抗抑郁劑治療PSD對照研究的文獻(xiàn)采用Meta再分析，證實米氮平對PSD療效顯著，且起效快，均優(yōu)于對照藥物。

1.55-HT再攝取激動劑(SRS) 代表藥物為噻奈普汀，研究〔17〕表明抑郁癥患者的海馬體積明顯變小，且海馬是神經(jīng)可塑性改變中最重要的部位之一。王敏建等〔18〕實驗證明噻奈普汀能通過使海馬膽堿能神經(jīng)纖維再生，促進(jìn)慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠活動度和學(xué)習(xí)記憶能力恢復(fù)，可改善抑郁癥伴發(fā)的焦慮癥狀，但沒有鎮(zhèn)靜作用，且是目前唯一報道對性功能沒有抑制反而有增強作用的抗抑郁劑。

1.6三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs) 是臨床上最早用于治療PSD的藥物，包括阿米替林、氯丙米嗪、多塞平等，這類藥物阻斷5-HT和NE等遞質(zhì)的再攝取選擇性較差，因此不良反應(yīng)較嚴(yán)重且多見，如體位性低血壓、心律失常、便秘、排尿困難等，目前臨床上已很少使用。

1.7單胺氧化酶抑制劑(MAOIs) 不可逆性MAOIs，如苯乙肼及環(huán)丙胺，副作用大，臨床上目前已基本不用；另一類以嗎氯貝胺為代表的新一代可逆性MAOIs，選擇性作用于單氨氧化酶(MAO)-A，副作用較小，適用于精神運動遲滯的PSD患者。

1.8中藥 祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦卒中屬“中風(fēng)”范疇，抑郁癥屬“郁證”范疇，其病因病機主要有兩種代表性觀點：一是張景岳主張的“因病致郁和因郁致病”理論，PSD其本在氣虛無力推血運行，瘀血阻絡(luò)；其標(biāo)在肝郁氣滯,肝失條達(dá)，久致瘀致虛，肝腎虧虛，加之情志不暢，元神失養(yǎng)而致“郁證”〔19〕；二是朱丹溪提出的“氣郁、血郁、痰郁、熱(火)郁、濕郁和食郁”等六郁之說，“氣血沖和，百病不生，一有怫郁，諸病生蔫”〔20〕。董巖等〔21〕研究PSD患者117例，認(rèn)為臨床證型主要有氣滯血瘀型、痰瘀互阻型、腎精不足型、脾胃虛弱型、痰火擾心型等，其中以氣滯血瘀型最多，占36%，各型給予分證論治，重點在于補腎疏肝健脾，解郁醒腦開竅。另外多項研究表明不論是辨證論治、基礎(chǔ)方藥加減治療還是中西藥結(jié)合治療，均取得了較好療效，顯示了良好的應(yīng)用前景〔22～24〕。另外烏靈膠囊因具有補腎健腦，養(yǎng)心安神作用，在臨床治療PSD中廣泛應(yīng)用，既有一定的抗抑郁、焦慮作用，又能改善神經(jīng)功能，有關(guān)烏靈膠囊治療PSD療效及安全性Meta分析結(jié)果顯示烏靈膠囊治療PSD單用有效，不良反應(yīng)少，與西藥聯(lián)用有協(xié)同增效作用，且能改善腦卒中后神經(jīng)功能，緩解西藥副作用〔25,26〕

2 非藥物治療

2.1心理治療 目前基于多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PSD的發(fā)生機制是生物-心理-社會因素作用，心理治療是僅次于藥物的重要治療方式,主要包括認(rèn)知行為治療和支持性心理治療。PSD患者持有負(fù)性核心信念，在生活中傾向于消極解釋，認(rèn)知行為治療運用一系列矯正技術(shù)幫助患者糾正這些錯誤認(rèn)知方式，制定個體化治療方案，重構(gòu)認(rèn)知結(jié)構(gòu)，重新評價自己，重建對自己的信心，有效治療PSD〔27,28〕。支持性心理治療是采用對話式會談，通過建議、勸告、鼓勵等方式幫助患者達(dá)到改善自我功能和適應(yīng)性技能的治療目的。張光彩等〔29〕對9個PSD隨機對照試驗，740例患者的心理干預(yù)治療進(jìn)行Meta分析顯示心理結(jié)合西藥優(yōu)于單純西藥治療；心理治療優(yōu)于常規(guī)治療，且心理結(jié)合西藥治療不良反應(yīng)發(fā)生率低，相對安全。胡小麗等〔30〕對9項PSD心理干預(yù)治療Meta分析結(jié)果提示心理護(hù)理干預(yù)對PSD患者療效明顯優(yōu)于對照組，心理治療是否有效與治療者的水平和治療的時間相關(guān)，多需經(jīng)數(shù)周起效。文學(xué)與藝術(shù)療法是治療PSD患者抑郁和焦慮的心理療法的另一種形式〔31〕。文學(xué)治療包括詩歌和故事治療,腦卒中患者可以通過藝術(shù)作品來表達(dá)他們內(nèi)心的沖突、情緒和心理狀態(tài)。音樂可直接或間接影響大腦邊緣系統(tǒng)及腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，有效改善抑郁癥狀,提高腦卒中患者的運動耐力。但是由于這些療法與患者文化教育水平、個人修養(yǎng)、認(rèn)知方面密切相關(guān)，有一定的局限性，僅可作為PSD康復(fù)的輔助支持治療。

2.2經(jīng)顱磁刺激治療(rTMS) 已廣泛應(yīng)用于臨床各科治療中，具有非侵入性、安全、無創(chuàng)性等優(yōu)點，目前有學(xué)者證實，大腦前額葉區(qū)域與復(fù)雜的認(rèn)知、行為相關(guān)，用高頻磁刺激左背側(cè)前額葉皮質(zhì)，一方面可改善腦部血供及腦細(xì)胞代謝，增強神經(jīng)軸突再生能力，同時可以促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)，激活相應(yīng)大腦皮質(zhì)區(qū)的功能；另一方面還可誘導(dǎo)大腦皮質(zhì)NE能受體密度下降，減弱下丘腦突觸后膜5-HT受體敏感性，增加紋狀體及海馬多巴胺遞質(zhì)釋放進(jìn)而改善抑郁情緒，另外還可通過廣泛的大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下通路與邊緣系統(tǒng)間聯(lián)系，顯著增強其興奮程度及與邊緣系統(tǒng)間的關(guān)聯(lián)，從而提高機體正性情緒及認(rèn)知功能〔32〕。

2.3針灸治療 針灸治療PSD是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，立足于整體調(diào)節(jié)，辨證施治。目前以毫針為主，主要應(yīng)用電針、頭針、耳針、心理、中藥等特色療法，其中隨著特種針法的廣泛開展，豐富了針刺治療PSD的方法〔33〕。一項隨機、雙盲對照研究觀察組給予針刺百會、印堂、四神聰、太沖等穴位,對照組給予氟西汀口服,6 w后觀察組總有效率(80%)與對照組(73.9%)差異無統(tǒng)計學(xué)意義,顯示針灸治療PSD療效同氟西汀，且無明顯藥物不良反應(yīng)發(fā)生〔34〕。

2.4電休克治療 電休克治療目前是治療PSD最有效的生物療法，可以降低PSD的復(fù)發(fā)率，無抽搐電休克療法為有嚴(yán)重自殺傾向、藥物耐受性差及難治性PSD患者提供了有效的治療手段，在臨床上應(yīng)用廣泛，但由于電休克治療可導(dǎo)致或加重認(rèn)知功能障礙，不宜作為PSD的首選治療〔35〕。

2.5高壓氧治療 Cao等〔36〕研究發(fā)現(xiàn)單純高壓氧治療就可較常規(guī)口服抗抑郁藥物明顯改善PSD。Zhang等〔37〕研究發(fā)現(xiàn)，抑郁的發(fā)生與需氧量較高的海馬等部位神經(jīng)元的損傷、凋亡及再生障礙密切聯(lián)系。高壓氧使大腦內(nèi)毛細(xì)血管血氧含量增加，改善腦細(xì)胞的代謝，促進(jìn)受損線粒體恢復(fù)，缺血半暗區(qū)氧供得以改善，有利于側(cè)支循環(huán)的迅速建立，加速神經(jīng)軸突發(fā)芽，從而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)〔38〕。對改善抑郁程度具有積極作用〔39,40〕。

2.6社會和家庭支持系統(tǒng) 社會和家庭的關(guān)心和支持有利于PSD患者康復(fù)。家庭關(guān)系和睦,社會支持度高能改善患者的不良情緒，增加治療信心，提高患者應(yīng)對、耐受緊張?zhí)幘车哪芰?，有利于疾病的康?fù)，且可有效預(yù)防PSD的發(fā)生或減輕其程度〔41〕。PSD首選藥物治療，單一藥物療效欠佳時可聯(lián)合心理干預(yù)，重度PSD經(jīng)聯(lián)合治療無效者可采用電休克療法。首次發(fā)病患者，療程在臨床痊愈后繼續(xù)維持≥6個月，復(fù)發(fā)者酌情延長服藥時間,甚至終身用藥。

3 PSD的預(yù)防

3.1SSRIs類藥物與心理 Robinson等〔42〕將176例急性腦卒中發(fā)病3個月后無PSD患者為研究對象，于急性腦卒中后第1年分別接受艾司西酞普蘭或問題解決療法與安慰劑相比是否降低PSD發(fā)病率。研究表明服用安慰劑的腦卒中患者發(fā)生PSD風(fēng)險是服用艾司西酞普蘭患者的4.5倍，解決問題組較安慰劑組發(fā)病率也有降低，結(jié)論:艾司西酞普蘭或問題解決療法均可有效預(yù)防PSD的發(fā)生；Hackett等〔43〕納入了14項臨床隨機對照研究(1 515 例患者),系統(tǒng)評估心理干預(yù)和藥物在預(yù)防PSD發(fā)生率中的作用,結(jié)果表明心理療法對改善腦卒中患者的抑郁情緒及預(yù)防PSD的發(fā)生療效肯定，藥物干預(yù)對于抑郁預(yù)防無效。研究〔44〕發(fā)現(xiàn)SSRIs可能還具有抗血小板和內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)等作用，因此，有學(xué)者提出即使腦卒中患者沒有出現(xiàn)PSD，SSRIs在腦卒中后的應(yīng)用也可能會促進(jìn)患者康復(fù)，Mead等〔45〕對納入的52項試驗中的腦卒中患者進(jìn)行Meta分析,結(jié)果表明SSRIs可以有效改善腦卒中后患者的殘障,包括神經(jīng)功能障礙、焦慮與抑郁。雷存香〔46〕采用常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用氟西汀0.2 g，1次/d聯(lián)合心理輔導(dǎo)改善患者的悲觀情緒，早期預(yù)防PSD，其HAMD評分明顯降低，Barthel指數(shù)升高，出院后并發(fā)癥發(fā)生率低，表明早期預(yù)防PSD治療對于急性腦卒中患者的康復(fù)起著極為重大的作用。綜上，心理治療在PSD的預(yù)防性治療中療效肯定，腦卒中患者是否應(yīng)該常規(guī)給予SSRI藥物尚需更為嚴(yán)格的大規(guī)模臨床研究來證實，這為該類藥物在臨床中的應(yīng)用提供了新的依據(jù)。

3.2其他 文獻(xiàn)〔47〕表明烏靈膠囊早期使用能預(yù)防PSD發(fā)生。研究表明〔48〕上面提及的良好的社會及家庭支持系統(tǒng)可預(yù)防PSD發(fā)生。王勇軍等〔49〕研究示腦卒中患者早期給予經(jīng)皮穴位電刺激結(jié)合康復(fù)宣教或單一經(jīng)皮穴位電刺激治療PSD發(fā)生率分別為8.0%、16.7%,明顯低于對照組(36.7%),上述兩種方法預(yù)防PSD簡便、安全、易行，但前者效果較好。

綜上，專家觀點〔50〕：抗抑郁藥物和心理治療可以預(yù)防PSD,且安全有效。但仍需要進(jìn)行更多嚴(yán)密設(shè)計的預(yù)防性試驗，以確定針對腦卒中患者的預(yù)防干預(yù)措施的有效性和成本效益。神經(jīng)科醫(yī)師對PSD的早期診斷和治療直接影響PSD患者的功能恢復(fù)，特別是能與心理醫(yī)師通力協(xié)作，通過藥物聯(lián)合心理或其他針對性綜合治療，改善患者的消極情緒，糾正患者錯誤認(rèn)知，使其積極配合康復(fù)訓(xùn)練,提高日常生活能力，重返家庭及社會。目前針對PSD 的防治除需進(jìn)一步研發(fā)新一代安全有效的抗抑郁藥物及行之有效的其他治療方法外,抗抑郁藥能否作為腦卒中后的常規(guī)治療?抗抑郁藥是否可以促進(jìn)腦卒中患者的功能康復(fù)？以上諸多方面尚需繼續(xù)探索。

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