氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙與帕金森病

梁志剛 羅鼎真 王曉民

(青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 煙臺(tái) 264000)

抗氧化、保護(hù)線粒體功能可能是帕金森病(PD)治療和神經(jīng)保護(hù)的重點(diǎn)。本文對(duì)近幾年氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙與PD研究進(jìn)展做一綜述。

PD于1817年由英國(guó)醫(yī)生James Parkinson首次報(bào)道，是一種以黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)選擇性、進(jìn)行性變性為主要特征的中老年期運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。其主要病理改變是黑質(zhì)致密區(qū)(SN)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性、死亡，殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)嗜酸性包涵體即Lewy 小體(LB)形成，導(dǎo)致紋狀體中DA含量減少，該病典型臨床癥狀為靜止性震顫、肌僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)平衡障礙。這些運(yùn)動(dòng)障礙從發(fā)病伊始就呈漸進(jìn)性加重過程，患者生活無法自理，最終死于肺部感染等并發(fā)癥。由于DA能神經(jīng)元退行性病變發(fā)生的真正原因和機(jī)制尚不明確，PD的預(yù)防及治療都非常困難，目前臨床上主要治療手段是左旋多巴(L-DOPA)藥物替代療法和手術(shù)治療，這些措施雖能夠在短期內(nèi)改善PD患者的癥狀，但不能阻止或延緩DA能神經(jīng)元的進(jìn)行性變性過程，所以遠(yuǎn)期療效無法令人滿意。因此以延緩或阻止黑質(zhì)DA能神經(jīng)元進(jìn)行性變性過程為靶點(diǎn)的神經(jīng)保護(hù)性策略是PD治療學(xué)的發(fā)展方向。針對(duì)PD發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)，多種抗氧化應(yīng)激、改善線粒體功能及持續(xù)性DA受體刺激的藥物逐漸被應(yīng)用于PD的治療，這些藥物有望延緩疾病進(jìn)程，更好地改善臨床癥狀。

1 氧化應(yīng)激與PD

1.1自由基和氧化應(yīng)激的概念 氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生與清除失去平衡，外源性氧化劑的過量攝入導(dǎo)致活性氧在體內(nèi)堆積引起細(xì)胞毒性。過量的自由基以進(jìn)攻多不飽和脂肪酸可引起脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致生物膜結(jié)構(gòu)和功能的改變; 損傷蛋白質(zhì)的巰基和氨基使蛋白質(zhì)變性、交聯(lián)，使酶的活性喪失; 損傷DNA 可導(dǎo)致細(xì)胞突變。種種有害后果與許多疾病如腫瘤、炎癥、衰老、神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系〔1〕。

近幾年研究證明氧化應(yīng)激產(chǎn)生的過量自由基不但直接攻擊生物大分子發(fā)揮損傷作用，而且自由基可以作為信號(hào)分子啟動(dòng)一系列病理生理過程。外界刺激在信號(hào)傳遞過程中產(chǎn)生活性氧(ROS)，而ROS 又可以刺激信號(hào)通路，參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。在細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程中，ROS 既可以作為外界誘因，又是其他誘因在體內(nèi)激發(fā)凋亡的一種中間產(chǎn)物，其機(jī)制可發(fā)生在凋亡過程的各環(huán)節(jié)，包括直接誘導(dǎo)凋亡或影響與凋亡有關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)。氧化還原調(diào)節(jié)可以發(fā)生于從受體到細(xì)胞信號(hào)通路的多水平環(huán)節(jié)，ROS 可通過細(xì)胞膜靶標(biāo)將刺激信號(hào)由細(xì)胞膜傳至細(xì)胞內(nèi)，作用于細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)激發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。氧化應(yīng)激是神經(jīng)元變性-死亡這一進(jìn)程中的早期事件。

1.2中腦黑質(zhì)對(duì)自由基損傷的易感性 由于解剖和生理等因素，正常大腦組織富含不飽和脂肪酸，因?yàn)榇x需要又必須承受與自身重量不相稱的高比例氧耗，所以大腦是對(duì)自由基損傷的易感器官。中腦黑質(zhì)因?yàn)橐韵略驅(qū)ψ杂苫鶕p害更敏感：(1)自身保護(hù)機(jī)制相對(duì)薄弱，黑質(zhì)致密部谷胱甘肽(GSH)和抗氧化酶的含量較其他腦區(qū)少；(2)DA能神經(jīng)元中的神經(jīng)黑色素對(duì)Fe3+的高親和力使黑質(zhì)中聚集了高濃度的Fe3+，并可隨時(shí)轉(zhuǎn)為活化的Fe2+，F(xiàn)e2+可與H2O2發(fā)生Fenton反應(yīng)生成攻擊性更強(qiáng)的·OH〔2〕。(3)黑質(zhì)致密部小膠質(zhì)細(xì)胞的比例較其他腦區(qū)高，異常激活的小膠質(zhì)細(xì)胞是活性氧自由基和毒性細(xì)胞因子的重要來源；(4)DA氧化代謝的過程中即可產(chǎn)生一定量的自由基，外界毒素也可通過阻斷線粒體呼吸鏈的電子傳遞而產(chǎn)生大量自由基；而且DA 能神經(jīng)元的數(shù)量減少可導(dǎo)致殘余DA能神經(jīng)元的代謝活動(dòng)代償性增強(qiáng)，H2O2生成增多，進(jìn)而導(dǎo)致毒性·OH的聚積，細(xì)胞處于嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)〔3，4〕。因此推測(cè)PD的發(fā)生正是由于自由基的產(chǎn)生與清除之間正常的平衡受到了嚴(yán)重破壞，最終導(dǎo)致DA能神經(jīng)元的死亡。

1.3PD的氧化損傷標(biāo)記 有大量研究在關(guān)于PD患者尸體解剖組織中的研究尋找到氧化應(yīng)激的指標(biāo)。腦組織富含磷脂和不飽和脂肪酸，二者均易于受到氧化應(yīng)激的損傷，PD患者黑質(zhì)多不飽和脂肪酸的濃度降低，而丙二醛(脂質(zhì)過氧化指標(biāo))增高〔5〕。氧化應(yīng)激對(duì)蛋白損傷的指標(biāo)水平，如可溶性蛋白的羰基化修飾在PD患者的尸體標(biāo)本中亦明顯增高〔6，7〕?；钚缘闹匾笜?biāo)自由與結(jié)合的硝基酪氨酸，在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氫吡啶(MPTP)小鼠模型腦內(nèi)損傷區(qū)增高，PD患者腦內(nèi)觸核蛋白于Parkin蛋白硝基化與亞硝基化亦有報(bào)道〔8〕。PD的動(dòng)物模型及病人腦組織中存在氧化損傷，表明氧化應(yīng)激參與了PD的發(fā)病。

1.4氧化應(yīng)激在PD發(fā)病機(jī)制的重要作用 氧化應(yīng)激是受到關(guān)注最多的一種PD發(fā)病機(jī)制。尸檢結(jié)果表明PD病人黑質(zhì)部位存在嚴(yán)重的氧化應(yīng)激，如游離鐵離子增多〔9〕、GSH含量下降〔10〕、線粒體復(fù)合體Ⅰ功能受損〔11〕及大量被氧化損傷的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA等等；MPTP 或6-羥基多巴(OHDA)等神經(jīng)毒素也可在體內(nèi)產(chǎn)生自由基，破壞紋狀體DA 能神經(jīng)元，使人類及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)帕金森綜合征表現(xiàn)，這些都提示氧化應(yīng)激可能與PD的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。自由基是引起氧化應(yīng)激的基礎(chǔ)，目前認(rèn)為PD腦內(nèi)神經(jīng)黑色素、鐵、DA代謝和線粒體功能異常及代謝酶的缺乏是產(chǎn)生自由基的主要來源。PD 患者黑質(zhì)DA神經(jīng)元的變性是一個(gè)持續(xù)漸進(jìn)且主動(dòng)的自我延續(xù)過程，而持續(xù)的炎性反應(yīng)促進(jìn)了這一過程。炎性細(xì)胞因子可能主要通過氧化應(yīng)激損害促進(jìn)了DA能神經(jīng)元的變性和死亡。從一些早期發(fā)病的家族性PD患者第4 號(hào)染色體中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)單獨(dú)的α-synuclein 基因錯(cuò)義突變后，α-synuclein蛋白在PD 發(fā)病機(jī)制中的作用受到廣泛關(guān)注。有實(shí)驗(yàn)表明，過度表達(dá)的野生型或突變的α-synuclein 本身對(duì)細(xì)胞并沒有任何毒性作用，但是突變的α-synuclein過度表達(dá)增加了神經(jīng)細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的易感性〔12〕。更重要的是，至今在PD病人的黑質(zhì)部位仍未發(fā)現(xiàn)存在突變的基因或者外源性毒物可以抑制線粒體功能，因此還不能肯定氧化應(yīng)激的起因及其和線粒功能障礙之間的時(shí)程關(guān)系。另外，現(xiàn)在仍未確定PD病人黑質(zhì)部位起關(guān)鍵作用的自由基類別，早期人們認(rèn)為ROS，因?yàn)镈A代謝產(chǎn)生H2O2和·OH，而且1-甲基-4苯基吡啶(MPP)+也通過抑制線粒體功能和干擾DA在胞內(nèi)的貯存而產(chǎn)生大量O2-。不過這一設(shè)想還沒有得到直接證據(jù)的支持，而且MPP+的神經(jīng)毒性作用與O2-之間也沒有很好的相關(guān)性〔13〕。大量的實(shí)驗(yàn)都支持活性氮(RNS)在DA能神經(jīng)元退變機(jī)制中扮演了重要角色。PD病人黑質(zhì)LB中含有3-硝基酪氨酸和硝基化的α-synuclein，表明過亞硝酸鹽可能參與對(duì)DA能神經(jīng)元的損傷過程〔14，15〕。PD病人黑質(zhì)內(nèi)可誘導(dǎo)型的一氧化氮合酶(iNOS)免疫活性增強(qiáng)，這可能是小膠質(zhì)細(xì)胞中iNOS表達(dá)上調(diào)的結(jié)果〔16〕，過多的一氧化氮(NO)擴(kuò)散到DA能神經(jīng)元，可以與酶的巰基部位發(fā)生亞硝化反應(yīng)，抑制線粒體復(fù)合體Ⅰ和Ⅳ〔17〕。

NO還可能通過結(jié)合鐵蛋白而增加游離鐵離子的濃度；NO還能選擇性地抑制GSH還原酶，引起GSH含量下降。MPTP的損傷機(jī)制中也有NO參與，使用NO合酶(NOS)抑制劑可以保護(hù)小鼠和猴免受MPTP的損傷。目前還不能確定哪一類自由基的作用更重要，ROS和RNS更可能是同時(shí)發(fā)揮作用的，NO和O2-反應(yīng)形成過亞硝酸鹽，繼而又分解生成-OH，這些都是氧化應(yīng)激過程中發(fā)揮損傷作用的重要因素。

過量的自由基如果超出DA能神經(jīng)元的清除能力，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重破壞。受氧化損傷的細(xì)胞成分不僅喪失了生理功能，還可能繼續(xù)發(fā)揮毒性作用：羰基化的蛋白質(zhì)不易被泛素蛋白酶體系(UPS)識(shí)別和降解而積聚，破壞細(xì)胞內(nèi)環(huán)境；DNA損傷可能會(huì)造成重要分子的錯(cuò)誤編碼?？梢娧趸瘧?yīng)激是造成DA能神經(jīng)元退變的一個(gè)重要機(jī)制。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是PD患者黑質(zhì)神經(jīng)元死亡的主要因素。DA在氧和水的存在下，受單胺氧化酶作用生成過氧化氫、醛和氨。H2O2可導(dǎo)致毒性自由基增加，于是誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。自由基對(duì)神經(jīng)元的損害主要表現(xiàn)在如下幾方面：細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，膜磷脂被破壞降解；細(xì)胞膜對(duì)鈉，鈣及大分子物質(zhì)通透性增加，神經(jīng)元發(fā)生細(xì)胞毒性水腫；線粒體破壞，功能喪失。盡管多項(xiàng)研究支持氧化應(yīng)激參與了DA能神經(jīng)元變性和死亡過程的啟動(dòng)、發(fā)生及發(fā)展，因?yàn)樵谑瑱z中所見的多是疾病末期的狀態(tài)，所以，PD病人黑質(zhì)DA能神經(jīng)元進(jìn)行性死亡的機(jī)制非常復(fù)雜，氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、異常免疫炎癥反應(yīng)、蛋白質(zhì)水解應(yīng)激和興奮性毒性等機(jī)制相互關(guān)聯(lián)，組成復(fù)雜的有害網(wǎng)絡(luò)，在多因素的觸發(fā)下啟動(dòng)，可能不依賴于病因而導(dǎo)致DA能神經(jīng)元的進(jìn)行性退變。

2 線粒體功能障礙與PD

線粒體是細(xì)胞能量產(chǎn)生的初級(jí)場(chǎng)所。毒性物質(zhì)可以通過抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ來影響線粒體呼吸鏈導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少，最終導(dǎo)致細(xì)胞因能量耗竭而死亡〔18〕。對(duì)于線粒體代謝異常的直接證據(jù)來源于病人的尸檢組織于離體的細(xì)胞培養(yǎng)。其中尸檢的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)表明在PD病人的黑質(zhì)和前腦皮質(zhì)中線粒體氧化呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ(電子傳遞鏈的重要組成部分)功能下降，應(yīng)用先進(jìn)的免疫捕獲技術(shù)能證明氧化應(yīng)激的增加和呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ電子轉(zhuǎn)移率的下降〔19〕。此外在體研究發(fā)現(xiàn)，MRS研究檢測(cè)到PD病人顳頂葉區(qū)及枕葉高能磷酸水平下降，并導(dǎo)致線粒體相關(guān)的代謝異常引起無氧代謝。線粒體功能障礙導(dǎo)致氧化應(yīng)激加重，氧化損傷脂質(zhì)、蛋白、DNA，同時(shí)降低了重要的抗氧化物質(zhì)，在PD患者尸解腦組織內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)谷胱苷肽下降〔20～22〕。環(huán)境和遺傳因素導(dǎo)致的線粒體功能障礙，能引起ROS的過度生產(chǎn)并啟動(dòng)了PD DA神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。過氧化物產(chǎn)生并導(dǎo)致?lián)p傷部位遠(yuǎn)端的任何電子傳遞鏈抑制而促進(jìn)了線粒體自由基的產(chǎn)生。能夠誘導(dǎo)PD神經(jīng)病理的神經(jīng)毒素，如MPP+，魚藤茼刺激了電子傳遞鏈復(fù)合物Ⅰ的過氧化物的生成并刺激鄰近線粒體基質(zhì)氧化還原部位自由基產(chǎn)生。

3 抗氧化藥物治療PD的研究進(jìn)展

基于氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)和氧自由基清除系統(tǒng)的缺陷在PD 發(fā)病機(jī)制中的重要作用，為了確定自由基是否為有價(jià)值的神經(jīng)保護(hù)治療靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在多種PD模型中對(duì)各種抗氧化策略進(jìn)行了探討，這些策略包括抑制自由基生成、清除自由基或增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的功能等。兒茶酚-氧-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑、單胺氧化酶(MAO)-B抑制劑和DA受體激動(dòng)劑，通過降低DA更新率，阻斷或減少DA的合成、釋放或氧化代謝來減少自由基生成，從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕自由基對(duì)黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的損害。其中MAO-B抑制劑(司雷吉蘭、雷沙吉蘭)近年來臨床基礎(chǔ)研究都表明其可能具有抗氧化的神經(jīng)保護(hù)作用，是目前臨床上對(duì)PD患者修飾治療的首選。自由基清除劑通過清除活性氧，阻斷呼吸鏈反應(yīng)來減輕自由基的損傷。維生素E(VitE)是血漿中最強(qiáng)的脂溶性抗氧化劑，但臨床研究結(jié)果并不支持PD患者使用VitE，究其原因可能有：PD患者腦中VitE水平本來正常，無須給予；所使用的VitE劑量太小，腦內(nèi)VitE的濃度不足以產(chǎn)生抗氧化效應(yīng)；VitE選擇性作用于H2O2而不是·OH，而·OH引起脂質(zhì)過氧化，而H2O2是在脂質(zhì)過氧化連鎖反應(yīng)中形成，或許研制滲透性更好的VitE新制劑會(huì)對(duì)PD的治療有效。維生素C(VitC)是血漿中最強(qiáng)的水溶性抗氧化劑，可以消除過氧自由基和防止脂質(zhì)過氧化的啟動(dòng)，保護(hù)血漿脂質(zhì)免遭氧化損害。但VitC也能提供電子，促進(jìn)三價(jià)鐵轉(zhuǎn)換成反應(yīng)形式的二價(jià)鐵，起著前氧化劑的作用。因?yàn)镻D患者腦結(jié)合鐵的能力相對(duì)缺乏，腦內(nèi)鐵的水平又有增高，在使用VitC治療PD時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

美國(guó)PD神經(jīng)保護(hù)治療藥物開發(fā)委員會(huì)(CINAPS)對(duì)目前可能有效的PD神經(jīng)保護(hù)藥物進(jìn)行了系統(tǒng)性的評(píng)估，其中60%的神經(jīng)保護(hù)劑研究集中在抗氧化及線粒體保護(hù)方面。美國(guó)有研究表明口服輔酶Q10(1 200 mg/d)加用維生素E可以阻止PD進(jìn)展。而PD神經(jīng)保護(hù)探索試驗(yàn)(NET-PD)2 400 mg/d的輔酶Q10未能證實(shí)能上述作用，新輔酶Q10的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也即進(jìn)行過程中，以進(jìn)一步確定輔酶Q10臨床治療作用〔23～25〕。線粒體保護(hù)治療是PD的新的治療途徑，但需要進(jìn)一步的研究。輔酶Q10是一種天然的保護(hù)線粒體復(fù)合物Ⅰ電子傳遞而影響線粒體去極化的抗氧化劑。PD患者分離出來的線粒體中輔酶Q10的含量較少，輔酶Q10減少的比率在PD患者中明顯高于對(duì)照組，說明氧化應(yīng)激在PD患者中的增加。在小鼠和靈長(zhǎng)類動(dòng)物，輔酶Q10保護(hù)DA神經(jīng)元免受百草枯誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、魚藤茼暴露及急慢性MPTP誘導(dǎo)的DA能細(xì)胞的死亡〔26～28〕。肌酸，磷酸肌酸，一種高能磷酸鍵，提高細(xì)胞活力并能保護(hù)線粒體膜通透孔開放。能減少M(fèi)PP+介導(dǎo)的對(duì)胚胎中腦腹側(cè)神經(jīng)元細(xì)胞毒性作用〔29〕。我國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞對(duì)PD患者的治療保護(hù)作用，中藥單體及一些有效成分如黃酮類及多糖類、皂苷類對(duì)PD細(xì)胞及動(dòng)物模型具有抗氧化及線粒體保護(hù)作用。尿酸作為水溶性外源性抗氧化劑，研究認(rèn)為可能對(duì)PD患者具有神經(jīng)保護(hù)及疾病修飾作用〔30〕。近年來對(duì)于保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能復(fù)合細(xì)胞通路的研究進(jìn)展，出現(xiàn)了更多的治療靶點(diǎn)〔31〕。過氧化物體增殖體激活受體Y共激活物過氧化物酶體增殖物活體受體協(xié)同刺激因子(PGC)-1α是一種能調(diào)節(jié)線粒體發(fā)生起源和能量代謝的轉(zhuǎn)錄子激活物，能保持能量代謝的穩(wěn)定。白藜蘆醇，3′，4′，5-三羥(基)芪，一種葡萄皮提取的多聚苯提取物能過激活PGC-1α與沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶(SIRT)1而保護(hù)線粒體能量代謝〔32〕，并能保護(hù)MPTP對(duì)小鼠的DA能神經(jīng)元損傷〔33，34〕。

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