二甲雙胍治療非糖尿病疾病的國外研究進(jìn)展Δ

劉云，孫增先

（連云港市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 連云港 222006）

二甲雙胍是被廣泛用于治療糖尿病尤其是2型糖尿?。═2DM）的胰島素保護(hù)劑，可通過提高胰島素的敏感性來降低患者血糖水平。近年來流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍具有保護(hù)心血管、調(diào)節(jié)血脂、抗腫瘤、治療非酒精性脂肪肝等作用[1-5]。為更好地了解該藥在非糖尿病疾病治療中的應(yīng)用情況，筆者以“Metformin”“Cardiovascular disease”“Polycystic ovarian syndrome”“Breast cancer”“Ovarian cancer”“Endometrial carcinoma”“Antitumor”等為關(guān)鍵詞，對PubMed、Elsevier、SpringerLink等國外數(shù)據(jù)庫收錄的1990年1月－2018年8月發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行組合檢索。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)207篇，其中有效文獻(xiàn)68篇?，F(xiàn)就二甲雙胍治療非糖尿病疾病的國外研究進(jìn)展進(jìn)行歸納與總結(jié)，以期為該藥在非糖尿病疾病領(lǐng)域的應(yīng)用提供參考。

1 二甲雙胍對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用

心血管疾病是一類以心臟和血管異常為主要特征的循環(huán)系統(tǒng)疾病，是全球患者死亡的主要原因之一，其死亡人數(shù)占死亡患者總數(shù)的30%[2，6]。糖尿病患者心血管疾病的發(fā)病率會有所增加，且一旦發(fā)生會對其造成極為不利的影響（如血脂紊亂、血壓升高、體質(zhì)量超標(biāo)等）[7]。有研究指出，糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險比正常人高5倍，且心肌梗死后心力衰竭和死亡的風(fēng)險是正常人的4倍[3]。二甲雙胍是一種雙胍類藥物，根據(jù)美國糖尿病協(xié)會、歐洲糖尿病研究協(xié)會專家的共識，現(xiàn)已成為T2DM的一線用藥[4，8]。二甲雙胍不僅能有效控制患者的血糖水平，而且有助于增強(qiáng)其全身代謝功能，并降低其體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血漿三酰甘油（TG）水平和糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，是目前唯一被美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會（AACE）指南推薦的可使心血管系統(tǒng)獲益的降糖藥[9]。其作用機(jī)制可能包括改善機(jī)體胰島素抵抗水平、降低血漿胰島素水平、減少引起心血管疾病的危險因素（包括體質(zhì)量超標(biāo)、高血壓、非酒精性脂肪肝、血脂紊亂）等[10]。

1.1 動脈粥樣硬化（AS）

AS是一種復(fù)雜的慢性進(jìn)行性疾病，是患者死亡的主要原因之一[11]。臨床研究證實(shí)，二甲雙胍具有血管保護(hù)作用，可降低心血管事件的發(fā)生率和病死率[12]。AS是T2DM患者最常見的并發(fā)癥，血管內(nèi)皮受損可進(jìn)一步加劇AS惡化程度，而由此引發(fā)的心血管事件也是導(dǎo)致T2DM患者死亡的首要原因[13]。血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移在AS發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮著重要的作用。有研究報道，二甲雙胍可活化5′-腺苷單磷酸激活的蛋白激酶（AMPK），后者可通過抑制p53和干擾素γ誘導(dǎo)蛋白16（IFI16）來阻止動脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，從而干擾血管的重構(gòu)、減緩AS的進(jìn)程[14]。

糖尿病與TG、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等血脂指標(biāo)水平的升高密切相關(guān)，而二甲雙胍可有效降低上述血脂指標(biāo)水平，并增加低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）和游離脂肪酸水平，有助于糾正機(jī)體脂代謝紊亂，減少動脈壁的脂質(zhì)沉積，抑制斑塊形成，保護(hù)血管完整性，從而延緩AS的進(jìn)展[1]。

動脈內(nèi)皮脂質(zhì)沉積可形成粥樣斑塊，導(dǎo)致血管栓塞，是AS進(jìn)展中的重要環(huán)節(jié)。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2（SREBP2）可通過調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)膽固醇平衡，在AS早期發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用，而二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK來抑制成熟SREBP2活性從而干擾膽固醇的吸收[3，15]；同時，二甲雙胍還可通過磷酸化膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA）來間接降低TG水平[16]。趨化因子配體2（CCL2）是AS血管炎癥發(fā)生早期的分子標(biāo)志物之一，二甲雙胍可抑制糖尿病模型大鼠主動脈中CCL2水平的上升，改善其AS癥狀[17]。

目前，二甲雙胍抑制AS的機(jī)制尚不完全清楚，其可能的機(jī)制包括——①改善胰島素抵抗：二甲雙胍可直接或間接地作用于肝臟而減少葡萄糖的生成，作用于腸道而提高葡萄糖的利用率，增加胰高血糖素樣肽1（GLP-1）水平，并改善腸道內(nèi)微生態(tài)平衡；可通過抑制肝臟線粒體的呼吸鏈，激活A(yù)MPK，影響脂肪代謝，增強(qiáng)胰島素敏感性，并降低環(huán)腺苷酸（cAMP）水平，從而減少葡萄糖氧化酶的表達(dá)[18]。②調(diào)節(jié)脂代謝：二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK通路來抑制肝糖原異生，減少肝糖的輸出，從而發(fā)揮對脂代謝的調(diào)節(jié)作用[18]。③減輕炎癥反應(yīng)：二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK劑量依賴性地抑制核因子κB（NF-κB）的表達(dá)[18]，從而減少其下游炎癥因子[白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6、IL-8等]的生成和釋放，進(jìn)而抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生[19]。④保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞：二甲雙胍不僅可通過抑制NF-κB途徑來抑制炎癥反應(yīng)，還可以通過抑制微RNA（microRNA）的表達(dá)來激活內(nèi)皮一氧化氮合成酶（eNOS），從而減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的受損程度[20]。⑤其他：二甲雙胍還可通過抑制單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化與極化、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附等途徑來抑制AS的形成[18]。

有研究者將70例葡萄糖耐量降低（IGT）的T2DM患者隨機(jī)分為生活干預(yù)組和二甲雙胍（250 mg，tid）+生活干預(yù)組。治療1年后，二甲雙胍+生活干預(yù)組患者餐后血糖水平和頸動脈內(nèi)膜厚度的增量均顯著低于生活干預(yù)組（P＜0.05），從一定程度上證實(shí)了二甲雙胍對T2DM患者心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用[21]。

由此可見，二甲雙胍能有效地延緩AS的進(jìn)展，對T2DM患者心血管系統(tǒng)具有一定的保護(hù)作用。但由于受倫理道德原則、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）和相關(guān)法律法規(guī)的約束，目前該方面臨床研究還相對較少，其結(jié)論仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 高血壓

高血壓是最常見的慢性病，是心腦血管最主要的危險因素，合并高血壓的T2DM患者的病死率將會明顯高于單純T2DM患者[22]。英國一項(xiàng)糖尿病前瞻性研究（UKPDS）結(jié)果顯示，T2DM合并高血壓患者收縮壓每下降10 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），其與糖尿病相關(guān)的各種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險將下降12%，死亡風(fēng)險將下降15%，心肌梗死發(fā)生風(fēng)險將下降11%，微血管病變風(fēng)險將下降13%[23]。有證據(jù)顯示，在以非肥胖、非糖尿病的高血壓患者為對象的臨床研究中，加用二甲雙胍能顯著降低患者的收縮壓和舒張壓，與未加用二甲雙胍者的血壓比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[24]。這種降壓作用可能與其抑制不對稱二甲基精氨酸（ADMA）活性、提高一氧化氮（NO）水平、恢復(fù)體內(nèi)ADMA-NO平衡有關(guān)[25]。

二甲雙胍對肺動脈高壓也具有一定的調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK通路來抑制芳香化酶和雌激素合成，從而抑制肺動脈高壓[26]。其次，肺動脈血管內(nèi)皮中活化的AMPK激酶對缺氧性肺動脈高壓具有保護(hù)作用，而二甲雙胍可通過增強(qiáng)AMPK激酶信號來達(dá)到治療肺動脈高壓的目的[27]。此外，二甲雙胍能增加肺動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，增加內(nèi)皮eNOS的活性，減少活性氧（ROS）的生成，通過恢復(fù)血管舒張及生成功能來調(diào)節(jié)肺循環(huán)，從而緩解肺動脈高壓[28]。雖然在動物模型和細(xì)胞水平對二甲雙胍治療肺動脈高壓已有大量文獻(xiàn)報道，但尚未在臨床研究中得出類似結(jié)論，筆者認(rèn)為與以下因素有關(guān)：①人和動物存在種屬差異性，兩者的有效劑量不同；②受倫理、法律法規(guī)、安全性等影響因素的制約，相關(guān)臨床試驗(yàn)尚未開展。

1.3 體質(zhì)量和血脂異常

肥胖和體質(zhì)量的增加是T2DM的獨(dú)立危險因素之一，而二甲雙胍具有控制體質(zhì)量的作用[29]。有研究指出，二甲雙胍對于T2DM患者和非糖尿病人群均表現(xiàn)出穩(wěn)定、持久且相對溫和的減重作用，其作用機(jī)制可能與降低血液中胰島素水平、控制食欲、抑制熱量吸收、增加瘦素敏感性等相關(guān)[30]。研究證實(shí)，多囊卵巢綜合征（PCOS）患者單獨(dú)服用二甲雙胍至少6個月后，可使肥胖[BMI為（37.1±4.6）kg/m2]患者的體質(zhì)量下降（1.2±1.4）kg[31]；同時，以二甲雙胍為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥還可減少格列酮類、磺脲類和胰島素治療所致的體質(zhì)量增加[32]。

約50%的T2DM患者伴有血脂代謝紊亂，這是造成其心血管病變和血栓形成的獨(dú)立危險因素之一[18]。多項(xiàng)研究證明，二甲雙胍能改善機(jī)體脂肪合成與代謝，有效降低血漿TG、TC、LDL-C水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平[33-35]。但目前關(guān)于該藥減輕體質(zhì)量、調(diào)節(jié)血脂水平的具體機(jī)制研究以及臨床研究均有待進(jìn)一步完善。

2 二甲雙胍對PCOS的治療作用

PCOS是以長期無排卵和高雄激素水平為特征的婦科內(nèi)分泌疾病，也是生育期婦女月經(jīng)紊亂最常見的原因，其主要的臨床表現(xiàn)包括月經(jīng)異常、排卵障礙及不孕，同時伴有多毛、痤瘡等癥狀，此外約40%～60%的患者還會出現(xiàn)不同程度的肥胖[36]。PCOS的發(fā)生與下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂及糖脂代謝異常有關(guān)[37]。雖然PCOS不是二甲雙胍的適應(yīng)證，但國內(nèi)外應(yīng)用該藥治療PCOS已有十多年的歷史。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，二甲雙胍可降低血漿胰島素水平和雄激素水平，增加雌二醇分泌，改善PCOS患者的多毛癥，促進(jìn)其月經(jīng)規(guī)律，并誘導(dǎo)排卵[36]；同時，二甲雙胍除可改善其胰島素抵抗和高血糖癥等代謝異常外，還可改善PCOS患者的受孕及生產(chǎn)存活率[38]。其機(jī)制可能與二甲雙胍減少胰島素分泌、降低體質(zhì)量、減輕胰島素抵抗、提高雌激素水平、降低雄激素水平等因素有關(guān)[36]。AACE聯(lián)合美國內(nèi)分泌協(xié)會（ACE）制定的PCOS臨床診治指南推薦二甲雙胍作為PCOS青少年患者單藥或多藥（聯(lián)合避孕藥/抗雄激素藥）聯(lián)合治療的一線用藥，其初始劑量為500 mg/d，隨后每周增加500 mg，直至2 000 mg/d（分2次餐時或餐后服用），維持治療數(shù)月，直至排卵、月經(jīng)恢復(fù)[39]；偏瘦的PCOS青少年患者的最低日劑量為850 mg/d，超重和肥胖患者則應(yīng)維持在1 500～2 500 mg/d[40]。相關(guān)研究指出，二甲雙胍對PCOS的作用機(jī)制可能為：（1）通過減少肝糖原異生，增加糖無氧分解，同時增加肌肉等外周組織對葡萄糖的攝取和利用，進(jìn)而改善糖代謝；（2）提高外周組織對胰島素的敏感性，恢復(fù)PCOS患者的生育能力；（3）改善子宮內(nèi)環(huán)境，使月經(jīng)恢復(fù)正常，提高排卵率[41]。

3 二甲雙胍在腫瘤方面的作用

糖尿病可能是多種腫瘤[如乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌（EC）等]發(fā)生的危險因素之一[42]。大量研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK通路來抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，且隨著使用時間的延長和使用劑量的增加，其作用效應(yīng)也隨之增強(qiáng)[42-44]?；仡櫺哉{(diào)查研究結(jié)果顯示，與其他降糖藥相比，二甲雙胍能夠顯著降低T2MD患者腫瘤的患病率和病死率[43-45]，故其有望成為抗腫瘤藥物研究的新熱點(diǎn)。

3.1 乳腺癌

乳腺癌是常見的女性惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅女性生命健康。流行病學(xué)和臨床證據(jù)均顯示，糖尿病和胰島素抵抗與包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)[46]。二甲雙胍作為T2DM治療的一線降糖藥，不僅可以降血糖、增強(qiáng)胰島素敏感性，還可促使乳腺癌細(xì)胞凋亡，降低患者病死率，因此受到了學(xué)者的廣泛關(guān)注[47]。有研究證實(shí)了二甲雙胍對乳腺癌的有益作用，指出該藥可直接影響腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡，抑制雌激素受體α的表達(dá)及轉(zhuǎn)錄活性[47-48]。Jiralerspong S等[49]研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的乳腺癌患者加用二甲雙胍后，其完全緩解率顯著高于未加用二甲雙胍者[比值比（OR）＝2.95，95%置信區(qū)間（CI）（1.07，8.17），P＜0.05]。二甲雙胍與黃酮類藥物聯(lián)用后，可減少雙微體X癌基因（MDMX）編碼蛋白的表達(dá)，通過激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路來激活p53，并對其下游靶點(diǎn)Bcl-2的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，最終發(fā)揮對人乳腺癌細(xì)胞的抑制作用[5]。有研究表明，在使用曲妥珠單抗前應(yīng)用二甲雙胍，可提高前者的臨床療效，并增強(qiáng)小窩蛋白1介導(dǎo)的內(nèi)吞作用[50]。此外，二甲雙胍還可通過抑制Ki-67蛋白的表達(dá)來發(fā)揮對乳腺癌的治療作用。Niraula S等[51]采用二甲雙胍輔助治療乳腺癌，結(jié)果顯示，單純?nèi)橄侔┗颊咝g(shù)前接受二甲雙胍治療后，其Ki-67蛋白表達(dá)水平由治療前的36.5%降至治療后33.5%（P＝0.016），脫氧核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記染色水平由0.56增至1.00（P＝0.004），提示信使RNA表達(dá)顯著下調(diào)。上述研究表明，二甲雙胍可使乳腺癌患者獲益，其機(jī)制與激活PI3K/Akt信號通路及下游p53蛋白、抑制Ki-67蛋白的表達(dá)有關(guān)，可為乳腺癌治療策略的完善提供參考。

3.2 卵巢癌

卵巢癌是極具侵襲性的腫瘤之一，患者預(yù)后較差，是婦科腫瘤致死的第三大原因[52]。約80%的卵巢癌患者為血清上皮型（EOC），以血管異常增生為主要特征；大多EOC患者被確診時已處于晚期，錯過了最佳治療時期，存活率較低[52]。最新研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK來調(diào)節(jié)組蛋白H3第27位賴氨酸甲基化（H3K27Me3）水平，從而抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡[53]。二甲雙胍能增強(qiáng)紫杉醇和順鉑的化療效果，增加卵巢癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性，并逆轉(zhuǎn)細(xì)胞對順鉑的耐藥性[54]。Rattan R等[55]進(jìn)行的體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，二甲雙胍可抑制多種卵巢癌細(xì)胞株的增殖，使其細(xì)胞周期停滯在G1期；在減少細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)的同時，增加p21蛋白表達(dá)，并激活A(yù)MPK通路。Fu YL[56]等的研究顯示，二甲雙胍可通過使卵巢癌細(xì)胞周期停滯在G2/M期來發(fā)揮對其增殖的抑制作用。有臨床研究顯示，與未使用二甲雙胍的卵巢癌患者比較，使用二甲雙胍的患者的5年無進(jìn)展生存率顯著升高（44%vs.73%，P＝0.000 2）[57]。Romero IL等[58]對341例卵巢癌患者進(jìn)行的臨床研究顯示，使用二甲雙胍的糖尿病合并卵巢癌患者、未使用二甲雙胍的單純卵巢癌患者以及未使用二甲雙胍的糖尿病合并卵巢癌患者的5年無進(jìn)展生存率分別為51%、23%、8%（P＝0.03）。上述研究表明，二甲雙胍可抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、延緩部分糖尿病合并卵巢癌患者腫瘤的進(jìn)展，但由于現(xiàn)有臨床研究較少、基礎(chǔ)研究尚不完善，故還需進(jìn)一步論證。

3.3 EC

EC是較常見的女性生殖道惡性腫瘤之一，是導(dǎo)致女性死亡的主要原因，諸多代謝性疾?。ㄈ鏣2DM、向心性肥胖、PCOS等）均是導(dǎo)致EC發(fā)病的危險因素[59]。目前，多種輔助治療藥物（包括芳香化酶抑制劑[60]、阿司匹林[61]、他汀類藥物[62]、激素[63]和二甲雙胍[64]等）已被推薦用于EC的防治。流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍可能對EC患者的預(yù)后有明顯的改善作用[65]。一項(xiàng)薈萃研究結(jié)果顯示，二甲雙胍對非典型子宮內(nèi)膜增生、細(xì)胞增殖生物標(biāo)志物表達(dá)具有逆轉(zhuǎn)作用，且有助于提高EC患者的整體生存率。其作用機(jī)制可能包含以下幾方面：①通過降低體循環(huán)中胰島素及胰島素樣生長因子1水平，抑制胰島素的下游信號通路，緩解孕激素抵抗；②通過活化AMPK/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/Akt通路，抑制EC細(xì)胞的生長、增殖；③與化療藥物紫杉醇等發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)化療藥物的敏感性。Laskov I等[66]的小樣本臨床研究結(jié)果顯示，11例非糖尿病EC患者術(shù)前服用二甲雙胍（500 mg，tid）3～4周后，其腫瘤組織中Ki-67蛋白、磷酸核糖體蛋白S6的表達(dá)較服用二甲雙胍前顯著降低（P分別為0.02、0.03），而對照組患者（10例肝腎功能正常且未使用二甲雙胍的非糖尿病EC患者）腫瘤組織中Ki-67蛋白、磷酸核糖體蛋白S6的表達(dá)則相對穩(wěn)定。Mitsuhashi A等[67]對31例術(shù)前服用二甲雙胍的EC患者的研究也得出了類似結(jié)論。由此可見，二甲雙胍可通過緩解胰島素抵抗、激活A(yù)MPK/mTOR/Akt通路來抑制EC細(xì)胞的增殖。

4 結(jié)語

二甲雙胍對心血管系統(tǒng)具有一定的保護(hù)作用，可抑制患者AS的形成，調(diào)節(jié)血壓、體質(zhì)量和血脂水平；同時，該藥可緩解PCOS患者的癥狀，對乳腺癌、卵巢癌及EC等多種腫瘤具有輔助治療作用。二甲雙胍用于上述非糖尿病疾病治療的可能機(jī)制包括：激活A(yù)MPK通路，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，減少單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附；改善糖代謝，提高外周組織對胰島素的敏感性，改善子宮內(nèi)環(huán)境；激活A(yù)MPK/mTOR/Akt通路，阻滯細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖等。二甲雙胍無肝腎毒性，偶見消化道不良反應(yīng)，罕見乳酸中毒[68]，且成本較低，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但現(xiàn)有基礎(chǔ)及臨床研究有限，故該藥在上述非糖尿病疾病中的治療作用及機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。