促胃腸動力藥物研究現(xiàn)狀

陳匯鑫，唐建華,2*

(1.西南大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，重慶 402460；2.重慶方通動物藥業(yè)有限公司，重慶 402460)

隨著人們生活方式的轉(zhuǎn)變以及養(yǎng)殖業(yè)規(guī)模的不斷擴(kuò)大，胃腸動力障礙性疾病發(fā)病率逐年遞增，國內(nèi)外促胃腸動力藥物的用量也隨之不斷加大[1]。就動物方面而言，目前國內(nèi)集約化養(yǎng)殖成為一種趨勢，規(guī)模的擴(kuò)大促使養(yǎng)殖模式的轉(zhuǎn)變，而模式轉(zhuǎn)變的同時(shí)養(yǎng)殖技術(shù)卻難以跟進(jìn)，如日糧配比等因素的忽略就常導(dǎo)致畜體發(fā)生消化功能障礙；而且，隨著如今寵物飼養(yǎng)的流行化，興趣使然已經(jīng)成為多數(shù)人養(yǎng)寵物的理由，但飼養(yǎng)經(jīng)驗(yàn)的缺乏，常導(dǎo)致動物機(jī)體營養(yǎng)攝入的不均衡，由此所引發(fā)的動物胃腸功能障礙屢見不鮮。與人用促胃腸動力藥物相比，獸用促胃腸動力藥物的研發(fā)力度遠(yuǎn)不及人用，而且在獸醫(yī)臨床中還存在著許多促胃腸動力藥物使用不規(guī)范的問題，最常見于寵物臨床中，當(dāng)動物發(fā)生積食便秘后，寵物醫(yī)師常用人用促胃腸動力藥物進(jìn)行治療；而在養(yǎng)殖業(yè)中，就常表現(xiàn)在多數(shù)養(yǎng)殖場只是從平時(shí)的飼養(yǎng)管理著手對動物胃腸功能障礙性疾病進(jìn)行預(yù)防管理治療，用藥也只是用一些改善機(jī)體能量代謝的藥物，其治療效果并不顯著。

胃腸道生理機(jī)能經(jīng)機(jī)體多方面協(xié)調(diào)共同控制，其中涉及多個(gè)組織器官。當(dāng)機(jī)體胃腸道動力不足時(shí)可引發(fā)如功能性消化不良、病理性嘔吐、胃腸輕癱等一系列疾病。胃腸道動力藥物根據(jù)不同的誘因，通過神經(jīng)或激素的調(diào)節(jié)，提高胃腸道敏感性，加快胃腸的蠕動作用，從而達(dá)到改善和減輕胃腸運(yùn)動障礙的目的。目前在獸醫(yī)領(lǐng)域，缺乏一種療效好，副作用小，能用于孕畜的治療性促胃腸動力藥物，在人醫(yī)臨床中，促胃腸動力藥物的研發(fā)從多巴胺受體拮抗劑一直到如今的5-羥色胺(5-HT)受體激動劑，很多機(jī)理方面的問題并未完全闡明，本文對臨床中常用促胃腸動力藥物的機(jī)理、副作用及使用注意事項(xiàng)做如下綜述。

1 多巴胺受體拮抗劑

多巴胺(DA)作為一種重要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，對于胃腸道的生理功能調(diào)節(jié)起著十分重要的作用，有研究表明，DA主要作用于胃，能使胃體平滑肌松弛，加強(qiáng)胃容受性舒張，減低胃內(nèi)壓 ，同時(shí)也能作用于十二指腸以及結(jié)腸等[2-3]。而多巴胺受體拮抗劑通過減少DA與受體的結(jié)合，降低其對胃腸道的作用，從而促進(jìn)胃腸道蠕動，目前常用的多巴胺受體拮抗劑類促胃腸動力藥物有甲氧氯普胺和多潘立酮。

1.1 甲氧氯普胺 甲氧氯普胺(Metoclopramide)又名胃復(fù)安，于1961年合成并應(yīng)用于臨床，是應(yīng)用最早的DA受體拮抗劑。具有中樞性和外周性抗多巴胺效應(yīng)，并可增加腸肌叢釋放乙酰膽堿(ACh)，而不影響胃酸分泌，臨床中常用于治療各種類型的嘔吐并兼具促胃腸動力功能，而且能有效緩解反流性食管炎和打嗝癥狀[4]，有研究證明在動物臨床中其對動物的止吐、以及促胃腸蠕動作用也十分理想[5]。

因?yàn)槠鋵χ袠蠨A受體的拮抗作用，易產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)及遲發(fā)性運(yùn)動障礙，有調(diào)查報(bào)告稱，在1178例甲氧氯普胺不良反應(yīng)報(bào)告中，嚴(yán)重不良反應(yīng)占7.3%中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害占31.6%，精神紊亂占15.6%[6]。在獸醫(yī)臨床當(dāng)中，也有報(bào)道能造成犬興奮不安，震顫，驚厥等神經(jīng)癥狀[7-8]。對于妊娠期動物而言，該藥物因能阻斷下丘腦垂體多巴胺通路，可使催乳素的分泌增加[9]，除有報(bào)道稱該藥物可致使孕婦泌乳外也未見有其他不良反應(yīng)。該藥物在使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制劑量，不然很容易產(chǎn)生副作用，過量時(shí)可肌注安定，對癥狀有一定的緩解作用。

1.2 多潘立酮 多潘立酮(Domperidone)商品名為嗎丁啉(Motilium)，是一種家喻戶曉的促胃腸動力藥物，該藥物屬于作用較強(qiáng)的外周DA受體拮抗劑，主要作用于第四腦室底部的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)。臨床常用作治療消化不良，腹脹，嘔吐等癥狀，其止吐性能明顯優(yōu)于甲氧氯普胺[10]，且作用迅速，因不易通過血腦屏障而極少引起甲氧氯普胺的錐體外系反應(yīng)[11]。該藥物在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意不宜與抗酸，膽堿受體阻滯等藥物聯(lián)用[12]。

該藥物對胃中酸度的要求很高，其口服生物利用度很低，僅為13%～17%[13]。該藥物能有效的促進(jìn)催乳素的釋放，長期服用可導(dǎo)致催乳素增高而引起性欲減退，溢乳停經(jīng)等癥狀，同時(shí)由于其可以延遲K+整合電流使QT間期延長，從而造成心率失常，嚴(yán)重的可導(dǎo)致心臟驟停，心肌梗死等，現(xiàn)該藥物已逐漸退出歐美市場[14]，但在國內(nèi)仍然暢銷。其對孕婦無明顯副作用，若出現(xiàn)泌乳現(xiàn)象停藥即可緩解。目前在獸醫(yī)臨床中由于使用多潘立酮而引起的副作用暫未見報(bào)道，該藥物在寵物臨床中被廣泛使用，但如今市場上卻沒有獸用多潘立酮制劑。

2 5-HT4 受體激動劑

5-HT4受體于1988年Dumuis等人發(fā)現(xiàn)并命名，該受體廣泛存在于胃腸道，心臟等機(jī)體組織內(nèi)，并且通過與腺苷酸環(huán)化酶的正向偶聯(lián)機(jī)制來促進(jìn)肌間神經(jīng)叢神經(jīng)元ACh的釋放從而調(diào)節(jié)胃腸道生理機(jī)能[15]。有研究認(rèn)為5-HT4受體的激活對結(jié)腸運(yùn)動、胃腸激素和內(nèi)臟敏的感性均有影響[16]。

2.1 西沙必利 西沙比利(Cisapride)商品名為普瑞博思(Prepulsil)，屬于苯甲酰胺衍生物。其作用機(jī)理與多巴胺受體拮抗劑不同，通過對5-HT不同受體的作用加速肌間神經(jīng)叢節(jié)后神經(jīng)末梢釋放Ach從而達(dá)到促進(jìn)全胃腸道蠕動的目的。人醫(yī)臨床中大量數(shù)據(jù)表明該藥物對治療食管反流，功能性消化不良等疾病有著十分顯著的效果。作用于動物機(jī)體時(shí)，有報(bào)道稱該藥物對動物胃腸功能衰竭有很好的治療效果[17]，并且因其灌胃后可進(jìn)入腹膜的血液循環(huán)，亦可用于對家兔急性肺損傷的腹膜氧合治療[18]。目前國內(nèi)外大量研究表明西沙必利具有心臟毒性，由于嚴(yán)重的心律失常甚至致死性尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速等逐漸增多的心腦血管事件已先后退出市場[19-20]，現(xiàn)臨床中嚴(yán)禁使用該藥物。

2.2 莫沙必利 莫沙必利(Mosapride)是日本Dainippon公司開發(fā)的第四代胃動力藥，1998年12月在日本上市，該藥物是一種高效選擇性5-HT4受體激動劑，通過對腸肌層5-HT4受體的激活，加速神經(jīng)末梢對ACh的釋放，從而促進(jìn)胃腸道生理機(jī)能[21]。人醫(yī)臨床主要用于治療慢性胃炎、功能性消化不良、胃食道返流性疾病及因手術(shù)伴隨的一系列胃腸道癥狀。有動物實(shí)驗(yàn)表明，莫沙必利對家兔創(chuàng)傷后腸道，肝臟等生理機(jī)能的恢復(fù)作用十分理想[22]。同時(shí)莫沙必利的治療作用明顯優(yōu)于其他幾種促胃腸動力藥物，且患者出現(xiàn)不良反應(yīng)以及復(fù)發(fā)的概率也顯著較低[23]。

相對于西沙比利而言，兩者雖結(jié)構(gòu)相似，均為苯甲酰胺衍生物，但有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，由于它沒有延長離體心室肌和蒲氏纖維動作電位時(shí)程的作用[24-25]，也就沒有西沙比利的心臟毒性。并且相對于多巴胺受體拮抗劑而言，莫沙必利與多巴胺D2受體無親和力，可避免多巴胺受體拮抗劑的椎體外系反應(yīng)以及致催乳素分泌增加的副作用[26]。目前國內(nèi)外臨床中極少有因該藥的正常使用而引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。莫沙必利的安全性得到廣泛認(rèn)可，在獸醫(yī)臨床中有著極大的研發(fā)及使用價(jià)值。

3 獸用促胃腸動力藥物

3.1 甲硫酸新斯的明 甲硫酸新斯的明(Neosigmine Methylsulfate)是一種能抑制膽堿酯酶活性的藥物，在機(jī)體中可通過降低膽堿酯酶活性，從而使ACh不被水解，以此來提高機(jī)體內(nèi)ACh的濃度，發(fā)揮擬膽堿作用，該藥物可間接增加脊髓背角深部的乙酰膽堿含量，從而有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的功效，并且，該藥物還能直接激動骨骼肌運(yùn)動終板上煙堿樣受體(N2受體)[27]。甲硫酸新斯的明在人醫(yī)臨床中主要用于治療重癥肌無力、術(shù)后腹脹、近視等病癥。而在獸醫(yī)臨床中主要用于對動物消化不良，胃腸脹氣，胎衣不下，子宮蓄膿等癥狀的治療。

因?yàn)樵撍幬镉忻黠@的促子宮平滑肌收縮作用，故不能作用于妊娠動物。在人醫(yī)臨床中該藥物的治療效果并不理想，且副作用較大[28]，該藥物因?qū)趋兰∽饔幂^強(qiáng)，可引起局部麻痹癥狀，嚴(yán)重的可導(dǎo)致心臟停搏，同時(shí)由于其惡心嘔吐的高發(fā)生率，不建議在臨床中使用。在動物臨床中，其副作用同樣明顯，有報(bào)道在犬瘟熱治療過程中使用甲硫酸新斯的明常導(dǎo)致犬嘔吐、抽搐[29]。對于獸藥企業(yè)而言，由于其藥效欠佳，其他同類制劑可代替使用，并且該藥物目前獸用只有注射液，該制劑因易分層，且注射部位要求苛刻等一系列因素導(dǎo)致該藥物生產(chǎn)和使用受限。

3.2 氯化氨甲酰甲膽堿 氯化氨甲酰甲膽堿(Bethanechol Chloride)又名比賽可靈，是一種副交感神經(jīng)興奮劑。作為目前獸醫(yī)臨床中最常用的治療性促胃腸道動力藥物，能興奮效應(yīng)器內(nèi)的M受體，對N受體幾乎無作用，且該藥物對胃腸道及膀胱平滑肌的選擇性很高，對心血管系統(tǒng)作用很弱。在體內(nèi)也不易被膽堿酯酶水解，作用持久。獸醫(yī)臨床中常用該藥物治療家畜便秘、產(chǎn)后頑固性癱瘓、反芻機(jī)能障礙等疾病[30]。

與甲硫酸新斯的明相同，該藥物因能引起子宮平滑肌收縮，故不能用于妊娠動物，而且目前有研究發(fā)現(xiàn)幼畜對其極敏感，容易引發(fā)強(qiáng)烈的不適反應(yīng)[31]。過量使用比賽可靈將引起嘔吐、腹瀉等癥狀，在使用過程中若出現(xiàn)中毒現(xiàn)象可用阿托品解救。

4 結(jié) 語

從臨床醫(yī)學(xué)角度而言，隨著胃腸功能紊亂類疾病發(fā)病率的逐年升高，其治療已成為一大難題，雖然近年來不斷有新型促胃腸動力藥物問世，但對胃腸動力障礙機(jī)制探索的不足，一直是研發(fā)新藥面臨的最大問題。而且，其安全性研究的不足對人醫(yī)臨床用藥而言同樣是一個(gè)極大的隱患，例如許多促胃腸動力藥物使用說明上都是對孕婦的安全性尚不明確，但孕婦胃腸功能紊亂類疾病卻時(shí)有發(fā)生，而多數(shù)醫(yī)師的建議就是如有不適，暫停用藥，這就導(dǎo)致孕婦在使用過程中都是在未知風(fēng)險(xiǎn)的情況下進(jìn)行，而且國內(nèi)外目前也都未見有促胃腸動力藥物對妊娠動物或孕婦影響方面的完整試驗(yàn)性研究，足見該類藥物在研發(fā)以及使用過程中都還存在著許多問題。

相較于人用藥，由于對動物胃腸動力疾病的重視程度不足以及國家相關(guān)管理的不規(guī)范，直接或間接的導(dǎo)致獸用促胃腸動力藥物的研發(fā)力度遠(yuǎn)小于人用水平。目前獸醫(yī)臨床中缺乏一種療效好，性價(jià)比高的獸用治療性促胃腸動力藥物。而相較于其他幾類促胃腸動力西藥而言，莫沙必利作為人醫(yī)臨床中常用的第四代促胃腸動力藥物，具有副作用小，效果好，藥物在體內(nèi)消除快等一系列特點(diǎn)，并且能與多種藥物配合使用增強(qiáng)療效，將莫沙必利研發(fā)成獸用促胃腸動力制劑有著極大的實(shí)用價(jià)值。同時(shí)相比于中藥制劑，雖然中藥有著特有的優(yōu)勢及前景，但就目前而言，證型的規(guī)范化、方藥具體作用機(jī)制，藥理作用靶點(diǎn)等[32]方面的問題都還有待進(jìn)一步研究。