中草藥牛蒡子化學(xué)成分及藥理研究進展

邊巴次仁，尼瑪倉決，赤列旺久，常瑛，何斌

(1. 西藏山南市乃東區(qū)農(nóng)牧綜合服務(wù)中心，山南 856100；2. 武漢市農(nóng)業(yè)科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所，武漢 430208)

牛蒡子，別名“惡實”、“大力子”，為菊科植物牛蒡的干燥成熟果實，是一種常用的中藥，性寒，味辛、苦，具有疏散風(fēng)熱、宣肺透疹、解毒利咽等作用，主要用于治療風(fēng)熱感冒，肺熱咳嗽，咽喉腫痛，麻疹，丹毒，癰腫瘡毒等癥[1]。牛蒡子主要產(chǎn)于東北三省、浙江等地，其中產(chǎn)量最大的是東北三省，而品質(zhì)最優(yōu)的是浙江[2]。牛蒡子活性成分包括木脂素類、揮發(fā)油類、脂肪油類及帖類等，木脂素類化合物為其主要活性成分，特別是木脂素類化合物中的牛蒡苷和牛蒡苷元[3]，通過對牛蒡不同部位牛蒡苷與牛蒡苷元含量的測定，發(fā)現(xiàn)在牛蒡根、莖、葉、絨毛、花序、子中，以牛蒡子中牛蒡苷及牛蒡苷元的含量最高，且遠高于其他部位[4-5]。牛蒡子中牛蒡苷的含量占4%～10%，牛蒡苷元占0.55%左右[6-8]，但牛蒡苷的藥理活性不如牛蒡苷元廣泛[9-10]，根據(jù)眾多藥理研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元比牛蒡苷具有更強的藥理活性，為牛蒡子中的直接有效成分[12-13]，具有顯著的抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗糖尿病、抗PAF受體及鈣拮抗等功能[14-16]。因此，通過對牛蒡子的化學(xué)成分及其藥理作用研究現(xiàn)狀的綜述，表明其具有較高的研究與開發(fā)價值，在畜牧業(yè)養(yǎng)殖生產(chǎn)中將具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

1 牛蒡子化學(xué)成分研究進展

近年來，隨著對牛蒡子藥理活性研究的不斷深入，關(guān)于牛蒡子化學(xué)成分的研究也越來越廣泛。牛蒡子的化學(xué)成分主要包括木脂素類、揮發(fā)油類、脂肪油類、帖類(倍半帖、三萜)、硫炔類、多炔類及微量元素等。

1.1 木脂素類 木脂素主要在眾多植物的木部和樹脂中存在，所以稱為木脂素。它是在自然條件下形成的產(chǎn)物，由苯丙素經(jīng)過氧化聚合產(chǎn)生，主要為二聚物，木脂素類化合物具有抗氧化、抗菌消炎、抗病毒、抗腫瘤及保肝護肝等功效，不僅如此，在農(nóng)業(yè)上也常作為殺蟲劑使用[17]。

木脂素類化合物是牛蒡子的主要活性成分[18]，主要包括牛蒡苷、牛蒡苷元、絡(luò)石苷元、羅漢松脂素、牛蒡酚A、B、C、D、E、F、H、牛蒡素A-H以及數(shù)十種2,3-二芐基丁內(nèi)酯木脂素等[19-20]。其中牛蒡苷的平均含量達6.7%，為含量最高的成分，牛蒡苷元平均含量為0.55%，牛蒡苷分解后可轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌咕?、抗病毒等活性成分的牛蒡苷元。許亮等[21]研究發(fā)現(xiàn)牛蒡子中牛蒡苷與牛蒡苷元的含量呈顯著的負相關(guān)，即牛蒡苷的含量越高，牛蒡苷元的含量則越低，為牛蒡子的質(zhì)量評價提供了一定的參考。牛蒡子中木脂素類成分具有明顯的抗腫瘤作用，劉抗倫[22]研究發(fā)現(xiàn)，牛蒡酚A、B與異牛蒡酚A對腫瘤細胞K562具有很高的細胞毒性；Takasaki等[23]發(fā)現(xiàn)牛蒡苷和牛蒡苷元口服后對小鼠皮膚癌有很好的抑制活性。另外，Kazuo等[24]發(fā)現(xiàn)絡(luò)石苷元還有顯著的Ca2+拮抗作用。

1.2 揮發(fā)油類 揮發(fā)油也被稱為精油，在植物中廣泛存在，具有芳香氣味和揮發(fā)性，是一種不溶于水的油狀液體。牛蒡子中的揮發(fā)油類成分種類繁多，羅永明等[25]對牛蒡子中的揮發(fā)油類成分進行乙醚萃取、分離、鑒定，采用 GC-MS 聯(lián)用分離出82個峰，共鑒定出66種化合物，其中含量最高的兩種分別為S-胡薄荷酮和 R-胡薄荷酮，含量分別占17.38%和 7.59%。

1.3 脂肪油類 牛蒡子中脂肪油的含量十分豐富，占26.1%左右[26]。采用氣相色譜法對牛蒡子中的油酸、亞油酸、棕櫚酸三種脂肪酸的含量進行測定，發(fā)現(xiàn)其中亞油酸的含量最高，占68.02%，其次是油酸[27]。脂肪油中有大量脂肪酸，脂肪酸在有氧條件下氧化分解能釋放出大量的能量，可為機體提供能量。脂肪油還能起到保健作用，如油酸可以降低血液中總膽固醇的含量，亞油酸具有降低血脂的作用，并對植物性神經(jīng)具有調(diào)節(jié)作用[28]。此外，牛蒡子中蛋白質(zhì)的含量也比較豐富，大約占24.7%[26]。

1.4 倍半萜類和三萜類 倍半萜類化合物不僅存在于植物中，在昆蟲和某些菌類中也有分布，其中的倍半萜內(nèi)酯存在于大多數(shù)菊科植物中，味苦，其含氧衍生物能散發(fā)出香氣，常在食品、化妝品領(lǐng)域作為一種重要原料使用。倍半萜類化合物具有降低血脂、抗病毒、抑制腫瘤和微生物生長等作用[29]。牛蒡子中的倍半萜類化合物主要有雅檻蘭樹油烯[30]、β-桉葉醇[31]、去氫蜂菜酮[32]等。

三萜類化合物的母核為30個碳原子，在植物界分布廣泛，種類繁多，大部分存在于植物的樹脂中，三萜類化合物能夠抗炎、抗病毒、抑制腫瘤、降低膽固醇等[33]。 牛蒡子中的三萜類化合物主要有α-香樹脂醇[34]，蒲公英甾醇[35]，β-胡蘿卜苷[31]等。

2 牛蒡子藥理作用研究進展

牛蒡子作為一種傳統(tǒng)中藥，其主要活性成分為木脂素類化合物，其中以牛蒡苷和牛蒡苷元為代表。研究表明，牛蒡子具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、腎病的治療及降血糖等眾多藥理作用[16]。

2.1 抑菌作用 牛蒡子提取物牛蒡苷元具有良好的抑菌活性。鞠玫君[36]對牛蒡子進行酸水解提取得到有效成分牛蒡苷元，并研究牛蒡苷元的抗菌活性，選擇大腸桿菌以及金黃色葡萄球菌作為研究菌種，結(jié)果顯示牛蒡苷元對二者均具有良好的抗菌效果。劉堃[37]采用紙片擴散法進行牛蒡苷元的體外抑菌實驗，以雙黃連粉針作為對照，結(jié)果顯示牛蒡苷元對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、白色念珠菌及枯草桿菌均高度敏感，抑菌圈直徑均大于15 mm，表明牛蒡苷元具有優(yōu)良的抑菌活性。

2.2 抗炎作用 牛蒡苷元能有效抑制或阻礙炎癥因子的釋放，而發(fā)揮抗炎作用。黃少花等[38]用二甲苯致小鼠耳腫脹及蛋清致小鼠足跖腫脹模型研究牛蒡子提取物的抗炎活性，結(jié)果表明在致炎后的0.5、1、2、4 h，藥物對小鼠耳腫脹及足跖腫脹均有明顯的抑制作用，具有較好的抗炎效果。Kang等[30]研究表明牛蒡苷元在靜脈注射后3～4 h能夠顯著抑制角叉菜膠所致的小鼠足跖腫脹及冰醋酸所致小鼠腹腔毛細血管通透性增高，并顯著抑制細胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生。 Chae 等[39]證實牛蒡苷元能夠抑制炎性因子的釋放及小鼠巨噬細胞對TNF-α的釋放。Zhao 等[40]研究發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元能夠抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的NO產(chǎn)生，并抑制細胞因子IL-6和TNF-α的釋放，還能通過下調(diào)一氧化氮合酶(iNOS)的表達來抑制 NO 的過度產(chǎn)生。Cho 等[41]研究發(fā)現(xiàn)，牛蒡苷元能夠有效抑制有絲分裂原激活蛋白激酶的磷酸化和活性，從而抑制轉(zhuǎn)錄因子AP-1的活性，進而阻礙TNF-α的生成來達到抗炎效果。

2.3 抗病毒作用

2.3.1 抗流感病毒作用 牛蒡苷元在體內(nèi)外均能有效抑制流感病毒的復(fù)制，達到抗病毒的目的。王勁等[42]通過對雞胚接種流感病毒鼠肺適應(yīng)株塑造病毒感染模型，發(fā)現(xiàn)牛蒡子提取物能夠顯著降低流感病毒的感染力，其中0.0125 g/mL的牛蒡子提取物可以對流感病毒起到最大的抑制作用，且抑制作用隨著濃度降低逐漸減弱，進一步對提取物中抗病毒有效成分進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元為其主要有效成分。高陽等[13]研究牛蒡苷元對甲1流感病毒的抑制作用，采用MDCK細胞培養(yǎng)法，并結(jié)合紅細胞凝集試驗，通過檢測流感病毒的血凝滴度來觀察牛蒡苷元抗流感病毒作用效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元在較低濃度時無法抑制流感病毒的增殖，濃度增高抑制作用隨之增強，高濃度(53.6 mmol/L)可完全抑制病毒的復(fù)制，具備明顯的濃度依賴性。楊子峰等[43]研究牛蒡苷元的體內(nèi)抗病毒效果，發(fā)現(xiàn)小鼠感染甲1型流感病毒后，100 μg/kg牛蒡苷元能夠使其死亡率大大降低，具有死亡保護作用；對于流感病毒導(dǎo)致的小鼠肺炎實變，口服10 μg/kg和100 μg/kg牛蒡苷元能夠得到有效抑制。由此可見，牛蒡苷元在體內(nèi)外均具有抗流感病毒活性。

2.3.2 抗HIV-1病毒作用 牛蒡苷元通過抑制HIV-1病毒的應(yīng)答而起到抗病毒作用。Vlietinck等[44]對牛蒡苷元進行體內(nèi)抗HIV-1病毒研究，發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元能夠抑制被HIV-1病毒感染的人體細胞系中病毒的應(yīng)答效應(yīng)。另外，Schr?der等[45]對牛蒡苷元的體外抗HIV-1病毒研究中發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元能夠顯著抑制HIV-1病毒中P17和P24蛋白的表達，抑制程度最高可達90%，其分子機制為牛蒡苷元對被 HIV-1病毒感染細胞的酶DNA topoisomerase 2具有很強的抑制作用，從而抑制病毒的應(yīng)答而達到抗病毒作用。

2.4 抗腫瘤作用 研究發(fā)現(xiàn)，牛蒡苷元具有較強的抗腫瘤作用。朱孔梅[46]研究了牛蒡苷元與替吉奧聯(lián)合應(yīng)用對H22荷瘤小鼠的腫瘤抑制作用效果，發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)合使用后與替吉奧單獨使用相比顯著提高了小鼠的生存質(zhì)量，且對小鼠肝癌H22腫瘤細胞的抑制率增加了27.7%，說明牛蒡苷元具有一定的抗腫瘤作用，中西醫(yī)結(jié)合不僅可以降低替吉奧的毒副作用，還能增加抑瘤效果，但聯(lián)合用藥的作用機制尚不明確。陳桂榮等[47]對牛蒡苷元的結(jié)構(gòu)進行修飾，使內(nèi)酯環(huán)開環(huán)得到氨解衍生物，并采用5種人癌細胞株對牛蒡苷元與其氨解衍生物的抗腫瘤效果進行比較，發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元的抗腫瘤活性更強，原因可能與牛蒡苷元中內(nèi)酯環(huán)的結(jié)構(gòu)有關(guān)。Awale 等[48]研究發(fā)現(xiàn)，牛蒡苷元能夠抑制體外胰腺腫瘤細胞株的生長，在0.01μg/mL的濃度下對營養(yǎng)缺陷細胞具有100%細胞毒性，并且在體內(nèi)能夠強烈抑制裸鼠PANC-1腫瘤的生長，表明牛蒡苷元在體內(nèi)、外均能起到抗腫瘤作用。馬洪德等[49]研究牛蒡苷元對人食管癌細胞(EC-1)增殖及凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元能夠抑制EC-1細胞的增殖，并具有劑量/時間依賴性，隨著牛蒡苷元劑量和時間的增加，抑制率遞增，EC-1細胞的凋亡率和凋亡指數(shù)遞增，凋亡相關(guān)基因 Bcl-2表達率遞降，Bax表達率遞增，表明牛蒡苷元能夠使EC-1細胞的增殖受到抑制，并誘導(dǎo)其凋亡，機制可能與牛蒡苷元能夠?qū)cl-2、Bax基因的表達進行調(diào)控有關(guān)。Moritani 等[50]證實牛蒡苷元對人肝癌HepG2細胞具有強烈的細胞毒性，但對于肝腸細胞基本上沒有毒性，谷胱甘肽合成的抑制劑L-buthionine-(S,R)-sulfoximine(BSO)可以使牛蒡苷元對肝腸細胞的毒性明顯加強，但很難改變對HepG2細胞的毒性，牛蒡苷元對HepG2的細胞毒性隨著光照時間的增加而增強。Hausott 等[51]發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元能夠抑制結(jié)腸直腸癌細胞的生長，引起細胞凋亡從而達到抗腫瘤的作用，提示牛蒡苷元可以起到預(yù)防和治療結(jié)腸直腸癌的作用。

2.5 對腎病治療作用 TNF-α及NO的表達釋放過度會導(dǎo)致腎臟組織細胞受損，而牛蒡苷元能夠抑制TNF-α表達及NO釋放，因此牛蒡苷元對腎病綜合征、腎炎具有一定的保護作用。Wu 等[52]用牛血清白蛋白對大鼠進行造模，制造膜性腎小球腎炎模型，采用口服方式給予牛蒡苷，3周后大鼠的尿蛋白、血肌酐、血尿素氮含量明顯下降，機體清除內(nèi)生肌酐能力明顯增強，腎臟纖維蛋白樣壞死及局灶性增生等病變明顯好轉(zhuǎn)，表明口服牛蒡苷對腎小球腎炎具有一定的治療作用。李俊等[53]對大鼠尾靜脈注射阿霉素制造腎病模型，研究牛蒡苷膠囊是否能保護模型大鼠腎臟免受損害，采用灌胃給藥，發(fā)現(xiàn)給藥后大鼠尿蛋白含量降低，血清白蛋白含量增加，血清 TG、TGF-β1和 MDA的含量顯著降低，血清SOD的活性增強，腎組織病理學(xué)改變得到一定程度的修復(fù)，表明牛蒡苷膠囊對大鼠腎病具有保護作用，可能的作用機制為藥物能夠清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和腎小球纖維化。Zhao 等[40]將氨基核苷腹腔注射到大鼠體內(nèi)塑造大鼠腎病模型，并分別腹腔注射牛蒡苷和牛蒡苷元進行治療，發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元腹腔注射能夠有效改善大鼠血清生化指標，降低尿蛋白排泄，而腹腔注射牛蒡苷則無效，經(jīng)進一步研究發(fā)現(xiàn)，牛蒡苷經(jīng)口服給藥時可抑制尿蛋白排泄，分析其原因可能為牛蒡苷在消化道中轉(zhuǎn)化為牛蒡苷元而發(fā)揮治療腎病作用。

2.6 降血糖作用 機體代謝失調(diào)會導(dǎo)致各種疾病，如糖尿病，α-葡萄糖苷酶與該病的產(chǎn)生聯(lián)系緊密，α-葡萄糖苷酶可以使碳水化合物轉(zhuǎn)化為單糖，導(dǎo)致血糖升高，而研究發(fā)現(xiàn)牛蒡子提取物能有效的降低血糖含量。徐朝暉等[54]通過塑造小鼠糖尿病模型研究牛蒡子提取物的降血糖作用，發(fā)現(xiàn)牛蒡子乙醇提取物及水提物均具有降血糖功效，且前者降血糖功效更好，推測牛蒡子中的脂溶性成分為降血糖活性成分。Wang 等[55]用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)大鼠糖尿病，并給予牛蒡子乙醇提取物，發(fā)現(xiàn)牛蒡子提取物能有效改善大鼠糖尿病癥狀。項崢等[56]證實牛蒡苷元能夠顯著抑制α-葡萄糖苷酶的活性，IC50為 0.62mg/mL，提示可以將其開發(fā)為新型降血糖藥物。多年前陳智慧[57]就使用牛蒡子來治療高血糖，并取得了良好的效果，進一步證實了牛蒡子的降血糖作用。

2.7 擴張血管作用 牛蒡子中的牛蒡苷可使兔、小鼠及蛙類動物產(chǎn)生強直性驚厥，自主呼吸困難微弱，喪失隨意運動，從而進入麻痹狀態(tài)，但保持心臟搏動，牛蒡苷還能夠擴張兔耳血管，起到暫時降血壓的作用，并能對豚鼠自然高血壓起到抑制作用[58]。

2.8 其他藥理作用 研究發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元還具有鈣拮抗作用、止咳的功效、保肝作用、神經(jīng)保護作用、調(diào)節(jié)熱休克反應(yīng)及抗PAF受體的作用。高陽等[59]研究牛蒡苷元的鈣拮抗作用，發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元能夠使CaCl2導(dǎo)致的離體豚鼠氣管平滑肌收縮得到抑制，其松弛平滑肌的作用可能與阻礙電壓依賴性鈣通道和內(nèi)部鈣釋放有關(guān)。袁媛[60]研究牛蒡子祛痰止咳的物質(zhì)基礎(chǔ)，以鎮(zhèn)咳、祛痰效果為觀察指標，發(fā)現(xiàn)牛蒡苷和牛蒡苷元都能夠有效降低咳嗽次數(shù)，具有止咳的功效，但二者都不具有祛痰功效。Kim等[61]研究牛蒡苷元對CCl4致大鼠肝細胞損傷的保護作用，發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元能夠保護被損害肝細胞中超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性，明顯抑制CCl4導(dǎo)致的大鼠肝細胞受損。Jang等[62]研究表明在0.01～10.0 μmol/L濃度下牛蒡苷元對谷氨酸所致大鼠皮層細胞初級培養(yǎng)物的毒性具有明顯的神經(jīng)保護作用。Ishihara等[63]研究表明牛蒡苷元可以使熱休克反應(yīng)蛋白(Heps)生成受阻，導(dǎo)致哺乳動物細胞及癌細胞不具有耐熱性，提示牛蒡苷元可以調(diào)節(jié)熱休克反應(yīng)，對某些以體溫升高為特征的癌癥具有治療作用。Iwakami等[64]研究發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元還具有抗PAF受體的作用，抑制血小板活化因子(PAF)與血小板的結(jié)合以及血小板聚集，提示牛蒡苷元可以開發(fā)為PAF拮抗藥。

3 展 望

近年來，隨著對中藥的研究越來越深入，中藥因為來源豐富、治療效果確切、毒性低以及不涉及藥物殘留等優(yōu)點越來越受到人們的重視。牛蒡子是一種常用中藥，具有疏散風(fēng)熱、宣肺透疹功效，臨床上用于治療外感風(fēng)熱、咳嗽氣喘、咽喉腫痛等癥。研究表明，該藥具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、治療腎病、降血糖等眾多藥理作用。在人們高度關(guān)注畜禽疫病及其產(chǎn)品安全、推崇健康綠色生態(tài)的今天，傳統(tǒng)中草藥牛蒡子將具有非常廣闊的應(yīng)用前景。