中藥干預(yù)支氣管哮喘氣道重塑作用機(jī)制研究進(jìn)展*

劉 健 孫增濤 封繼宏 王 強(qiáng)

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

支氣管哮喘（哮喘）是由多炎性細(xì)胞參與的氣道慢性非特異性疾病，因其癥狀反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致的氣道結(jié)構(gòu)改變稱為氣道重塑［1］。這一過程是由氣道慢性炎癥導(dǎo)致氣道反復(fù)損傷和異常修復(fù)的結(jié)果。研究表明，哮喘氣道重塑是導(dǎo)致哮喘難以根治的主要原因［2］。因此抑制氣道重塑這一病理過程，對于改善哮喘患者肺功能、提高生活質(zhì)量具有極為重要的意義。

哮喘氣道重塑的病理特征主要包括氣道平滑肌細(xì)胞增殖遷移、上皮細(xì)胞增殖、杯狀細(xì)胞增生、網(wǎng)狀基底膜增厚以及血管生成重塑等，盡管存在個(gè)體差異，但上述病理改變均會(huì)導(dǎo)致氣道平滑肌重塑［3］。作為哮喘的一線用藥，糖皮質(zhì)激素是目前臨床中最有效的抗炎癥反應(yīng)藥物，但其對于抑制氣道重塑作用個(gè)體化差異大且長期應(yīng)用不良反應(yīng)較大［4］。研究證實(shí)，中醫(yī)藥治療能夠通過抑制哮喘相關(guān)的細(xì)胞因子和免疫反應(yīng)來抑制哮喘氣道重塑。筆者對近年來中醫(yī)藥對于哮喘氣道重塑機(jī)制的相關(guān)研究綜述如下。

1 氣道平滑肌細(xì)胞ASMC增殖遷移

ASMC增殖會(huì)造成氣道管壁增厚，收縮力增加，進(jìn)而導(dǎo)致氣道狹窄及高反應(yīng)性。此外還能夠通過合成細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)一步加重氣管壁的纖維化，引發(fā)氣道重塑。ASMC遷移的過程指的是平滑肌前體細(xì)胞從非平滑肌區(qū)域遷移至氣道平滑肌束中然后分化成平滑肌細(xì)胞［5］。轉(zhuǎn)換生長因子（TGF）-β1 具有促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的分化、生長與增殖等［6］多種生物學(xué)效應(yīng)。楊能力等對哮喘大鼠模型給予姜黃素干預(yù)后，觀察發(fā)現(xiàn)姜黃組與哮喘組相比，支氣管壁厚度（Wat）和平滑肌厚度（Wam）明顯減少，提示姜黃素能通過作用于TGF-β1/Smad信號(hào)通路，抑制哮喘大鼠ASMC增殖，從而減少氣道重塑［7］。譚維等使用以五虎湯為基本方研制的咳喘寧口服液干預(yù)哮喘大鼠，研究發(fā)現(xiàn)與潑尼松及沙丁胺醇干預(yù)的西藥組相比，咳喘寧口服液能降低ASMCs的增殖水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8］。李厚忠等利用哮喘小鼠模型制備川貝含藥血清，體外培養(yǎng)支氣管平滑肌細(xì)胞（BSMC），結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥川貝含藥血清能夠抑制BSMC增殖，提示其能改善哮喘氣道重塑［9］。G Yang等以黃芩苷干預(yù)哮喘大鼠模型，發(fā)現(xiàn)黃芩苷能夠抑制由血小板源性生長因子 （PDGF）誘導(dǎo)的大鼠ASMC磷酸化的p38、ERK1/2和c-Jun氨基末端激酶JNK表達(dá)，進(jìn)而抑制大鼠ASMC的增殖和遷移，從而阻斷ASMC的細(xì)胞周期進(jìn)程，從而抑制氣道重塑［10］。鄭明昱等建立小鼠支氣管哮喘模型，使用紅景天苷干預(yù)，研究發(fā)現(xiàn)與對照組比較，肺組織中 TGF-β1 mRNA、蛋白和 NF-κB p65蛋白表達(dá)水平均顯著降低，提示紅景天苷可抑制哮喘小鼠氣道重塑的發(fā)生，其部分機(jī)制可能是通過抑制NF-κB/TGF-β1信號(hào)通路而實(shí)現(xiàn)的［11］。作為氣道平滑肌的特征性標(biāo)志物，α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）被認(rèn)為是支氣管哮喘早期氣道重塑的重要標(biāo)志之一［12］。韓超等使用黃芩苷干預(yù)哮喘模型大鼠研究發(fā)現(xiàn)，肺中α-SMA及氣道中TGF-β1的表達(dá)量明顯降低，證明其能通過降低TGF-β1蛋白的表達(dá)，影響α-SMA合成，從而減輕或抑制氣道重塑［13］。

2 氣道上皮細(xì)胞變化

哮喘患者的氣道中存在上皮細(xì)胞脫落、損傷，以及杯狀細(xì)胞增生的病理過程。上皮細(xì)胞損傷后可通過釋放各種細(xì)胞因子、生長因子，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的合成。而杯狀細(xì)胞增生則會(huì)導(dǎo)致黏液分泌增多，形成支氣管黏液栓，進(jìn)而導(dǎo)致氣道狹窄，加劇氣流受限［14］。因此針對氣道上皮細(xì)胞損傷后的異常修復(fù)過程進(jìn)行干預(yù)是影響哮喘氣道重塑的關(guān)鍵點(diǎn)之一。崔勇等以人參皂苷Rh2干預(yù)支氣管哮喘小鼠，同對照組相比，肺組織病理變化提示人參皂苷Rh2干預(yù)后氣道黏膜下的炎性細(xì)胞浸潤、杯狀細(xì)胞化生明顯減輕，推測其對氣道上皮細(xì)胞增殖的抑制作用部分是通過阻斷VEGF/MMP-9信號(hào)途徑實(shí)現(xiàn)的，這可能是其抑制哮喘氣道重塑的重要機(jī)制之一［15］。徐增梅等對大鼠哮喘模型給予麻芍平喘湯灌胃治療，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)同地塞米松組相比，麻芍平喘湯組的血清TGF-β1、血小板源性生長因子BB型（PDGF-BB）水平降低明顯，與氣管管壁厚度和平滑肌厚度呈正相關(guān)，提示麻芍平喘湯通過下調(diào)TGF-β1和PDGF-BB的蛋白表達(dá)，減輕支氣管管壁和平滑肌增厚，達(dá)到改善氣道管腔狹窄和延緩氣道重塑的目的［16］。Ge等研究發(fā)現(xiàn)，香葉木素能抑制TGF-β引起上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），進(jìn)而抑制哮喘氣道重塑，這一過程是通過減少活性氧自由基（ROS）生成來實(shí)現(xiàn)的［17］。

3 氣道血管生成及重塑

血管重塑是氣道重塑的重要組成部分，哮喘發(fā)作時(shí)氣道黏膜下層和固有層血管密度明顯增加，毛細(xì)血管出現(xiàn)扭曲、擴(kuò)張、滲漏，這些改變都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)、蛋白質(zhì)和纖維素的滲出，最終引起黏膜水腫、氣道壁增厚［18］。Lee等研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）過表達(dá)的哮喘小鼠氣道壁血管明顯增多，并出現(xiàn)嚴(yán)重的氣道水腫［19］。進(jìn)一步的研究表明，VEGF能夠通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化，來促進(jìn)血管再生［20］。

李厚忠等研究發(fā)現(xiàn)中藥川貝含藥血清可抑制BSMC增殖，同時(shí)可顯著降低VEGF和VEGF mRNA的表達(dá)，提示川貝含藥血清抑制哮喘氣道重塑的機(jī)制可能與其抑制VEGF的表達(dá)有關(guān)［9］。楊今實(shí)等使用麻黃定喘湯干預(yù)哮喘小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與哮喘模型組比較，麻黃定喘湯組的肺組織內(nèi)MAPKs/NF-κB/VEGF蛋白表達(dá)水平顯著降低，氣道周圍膠原纖維沉積減少，氣道壁及氣道平滑肌增厚程度亦明顯減輕，因此麻黃定喘湯能夠抑制MAPKs/NF-κB/VEGF信號(hào)通路，從而進(jìn)一步抑制哮喘氣道重塑［21］。高風(fēng)麗觀察平喘顆粒對慢性哮喘大鼠模型肺組織病理學(xué)及對肺組織中VEGF的影響，研究發(fā)現(xiàn)平喘顆粒可以降低哮喘大鼠肺組織中VEGF蛋白的表達(dá)，從而氣道改善血管重塑的作用［22］。杜強(qiáng)等研究發(fā)現(xiàn)哮喘小鼠經(jīng)黃芪甲苷干預(yù)后，支氣管肺泡灌洗液中的VEGF含量明顯降低，肺組織中α-SMA和VEGF蛋白水平也明顯降低，這說明黃芪甲苷能夠通過減少VEGF表達(dá)來抑制慢性哮喘小鼠的氣道重塑過程［23］。

4 網(wǎng)狀基底膜增厚

網(wǎng)狀基底膜（RBM）增厚是哮喘的重要病理特征。研究證實(shí)沉積在RBM外的細(xì)胞基質(zhì)成分主要為膠原蛋白、纖連蛋白和細(xì)胞粘合素等?；罱M織檢查發(fā)現(xiàn)哮喘患者氣道的成纖維細(xì)胞數(shù)目同健康人相比顯著增加，這會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致RBM的纖維化［24］。大氣道的基底膜厚度變化可反映大氣道重塑、小氣道平滑肌層和氣管內(nèi)壁的改變，因此監(jiān)測網(wǎng)狀基底膜厚度的變化可用于評估哮喘的氣道病理改變［25］。何光珍等對哮喘小鼠以白藜蘆醇干預(yù)，檢測小鼠肺組織中的膠原沉積程度，結(jié)果顯示白藜蘆醇組小鼠肺組織的上皮下膠原沉積程度顯著低于哮喘組，且小鼠模型氣道重塑指標(biāo)均有減輕，提示白藜蘆醇對慢性哮喘小鼠氣道重塑具有抑制作用［26］。余燕玲等觀察健脾補(bǔ)肺化痰方對幼齡哮喘大鼠氣道壁膠原蛋白合成的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健脾補(bǔ)肺化痰方干預(yù)后的網(wǎng)狀基底膜厚度較哮喘模型組相比顯著變薄，提示健脾補(bǔ)肺化痰方可以通過減少氣道壁Ⅲ型膠原沉積和氣道壁增厚而抑制氣道重塑［27］。聶修鵬觀察三七總皂苷對支氣管哮喘小鼠氣道重建的影響，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷干預(yù)后小鼠的支氣管基底膜厚度同哮喘組相比有顯著性差異，表明三七總皂苷可以有效改善哮喘小鼠的氣道重塑［28］。陳玉娟觀察中藥地龍對哮喘大鼠氣道重建的形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)地龍可抑制基底膜增厚，且此抑制作用呈劑量依賴性，提示在哮喘大鼠氣道重建形成早期應(yīng)用中藥地龍，可明顯預(yù)防或延緩氣道重建的發(fā)生，其作用可能與干預(yù)TGF-β1、MMP9/TIMP-1 等蛋白表達(dá)有關(guān)［29］。

5 結(jié) 語

支氣管哮喘屬于中醫(yī)學(xué)“哮病”范疇。哮喘反復(fù)發(fā)作，極易損傷氣津，導(dǎo)致痰液黏稠難出，滯塞肺絡(luò)，瘀積不散，使無形之氣不能宣降，津血運(yùn)行阻礙，從而導(dǎo)致病情遷延，纏綿難愈。這一點(diǎn)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于哮喘氣道平滑肌細(xì)胞增殖遷移、上皮細(xì)胞增殖、網(wǎng)狀基底膜增厚及血管生成重塑等病理改變導(dǎo)致氣道重塑狹窄，嚴(yán)重影響氣道通氣功能的認(rèn)識(shí)是有相通之處［30］。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，關(guān)于中藥對哮喘氣道重塑干預(yù)機(jī)制的探討也越來越多，上述研究證實(shí)中藥無論是單藥還是復(fù)方對哮喘氣道重塑相關(guān)的細(xì)胞因子和信號(hào)通路都有較好地調(diào)控作用。但目前研究尚存在諸多不足之處，需要進(jìn)一步改進(jìn)、完善。首先，目前研究中單味中藥及某一中藥成分的實(shí)驗(yàn)研究多于中藥復(fù)方研究，由于復(fù)方成分復(fù)雜，中藥提取加工的過程缺乏統(tǒng)一化標(biāo)準(zhǔn)，而且采用的中藥本身存在差異更會(huì)對實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。如若不同研究之間所采用的中藥差存在差異，則會(huì)對實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。其次，中藥給藥途徑非常單一，目前體內(nèi)研究大都采用灌胃給藥模式，而西藥哮喘治療藥物有口服、靜脈、霧化吸入及體外貼劑等諸多方法，有待于進(jìn)一步研究中藥劑型及給藥途徑，從而更好地發(fā)揮中藥治療的多靶點(diǎn)優(yōu)勢。第三，中醫(yī)中藥的作用優(yōu)勢在于辨證分型論治，目前實(shí)驗(yàn)采用的動(dòng)物模型單一，不能發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢，由此有必要研制適合開展中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究的動(dòng)物模型從而更好地適應(yīng)研究需求?？偠灾兴帉τ谙瓪獾乐厮艽_有較好地調(diào)控作用，進(jìn)一步探索其優(yōu)勢領(lǐng)域及作用機(jī)制將是未來的發(fā)展趨勢之一。